1、小兒噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥研究進展 關鍵詞：組織細胞增生癥非郎格罕細胞 噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）屬于組織細胞增生癥的第類，占巨噬細胞相關疾病的絕大部分。本文綜述近年HLH的臨床實驗研究和診斷治療策略，并概述其生物學、免疫學和病理生理學特征。 hLH包括二個難以彼此區分的亞型。（1）原發性HLH：即家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（FHL，FHLH或FEL）。（2）繼發性HLH：即感染相關性噬血細胞綜合癥（IAHS或VAHS）和惡性相關性噬血細胞綜合癥（MAHS）1。 1發病率和流行病學 兒童原發性HLH（FHL）的年發病率約為0.12/10萬。世界各地均有報道。FHL屬常

2、染色體隱性遺傳，大多數發病年齡很小，中位發病年齡為2.9個月。一份報道涉及至少2個成員發病的9個家，有4個家族發病均6個月。父母近親婚配占24，陽性家族史占49。 繼發性HLH的確切發病率尚不得而知。從1979至1995年，文獻中已報道219例從新生兒至18歲的LAHS，一半上以來自日本、中國和臺灣。半數年齡3歲。13存在與免疫缺陷或免疫抑制治療有關的原發疾病。IAHS的觸發因子以EB病毒最多見，EB病毒相關HLH存在明顯的免疫學失衡和預后不良；其他病毒包括人皰疹病毒6型、巨細胞病毒、腺病毒、細小病毒、水痘一帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、Q熱病毒和麻疹病毒及細胞、真菌、原蟲等。 2癥狀和體征 f

3、HL自然過程的典型表現為間斷或持續發熱、肝脾顯著腫大和血細胞減少，不少病人伴有進行性腦和腦膜癥狀。熱型呈波動性和遷延性，也可自行消退，少數可發生在病程的后期。肝脾腫大往往顯著并呈進行性發展。皮疹疹型無特異性，呈一過性，常與高熱并行。僅有半數可見淋巴結腫大。CNS受累多發生在病程的晚期，癥狀包括易激惹、前囟膨出、頸項強直、張力減低或增高和驚厥等。顱神經麻痹（第6、7對）、共濟失調、偏癱四肢麻痹、失明和意識喪失以及非特異性顱內壓增高亦有發生。 肺部癥狀可繼發于淋巴細胞和巨噬細胞的聚集，有時難于和感染鑒別。其他還有蒼白、食欲減低、黃疸、浮腫和生長遲緩等非特異性癥狀。血小析減少時可出現紫癜和出血。中位

4、存活期約2個月。 iAHS臨床表現基本同FHL。常有淋巴結腫大，特別見于EB病毒感染。有報道73HLH患者在確診時存在CNS受累。 3實驗室檢查 fHL外周血以血小板減少和貧血最多見，血小板計數的變化可能預示疾病的活動程度。白細胞減少較輕微。高三酸甘油脂血癥常見于早期伴有發熱的全身性疾病。脂蛋白電泳常可發現極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明顯增高，密度脂蛋白減低。肝功異常可表現血清轉氨酶增高或膽紅質增高。鐵蛋白升高、低鈉血癥和總蛋白白蛋白比率減低亦較常見。疾病的活動期常見低纖維蛋白原血癥，凝血酶原時間延長，活化部分凝血活酶時間可能延長。 腦脊液檢查可見淋巴細胞增多（55010-6/L），伴蛋白增高

5、。單核細胞可見，但噬血細胞少見。有時即使有腦炎表現，腦脊液也可正常。 影象學檢查，肺部X線常可見中度間質浸潤。MR和CT可發現腦部病變，代表炎癥或腫髓鞘。也可發現出血、萎縮和腦水腫。 iAHS實驗室檢查與FHL類似，但應做病毒學或其他感染因子的檢測。血清鐵蛋白有時可超過100000ng/ml。 4病理、病理生理和免疫學 hLH的主要組織學所見是在網狀內皮系統里呈混合的淋巴組織細胞堆積。組織細胞呈現活化，確診時有陽性噬血細胞者約占75。被吞噬細胞主要為紅細胞，偶見血小析和白細胞。最易受累的器官為脾、肝、淋巴結、骨髓和CNS。組織學和細胞學所見均無特異性，診斷必須依賴臨床和實驗室結果的綜合考慮。骨

6、髓內未發現噬血細胞不能排除HLH。少數病例骨髓中可見大的顆粒狀淋巴細胞，胞體延長形如馬尾或蝌蚪狀，可能代表HLH的特殊類型。 多數小兒FHL的早期階段，骨髓呈中度增生，缺乏任何典型特點，噬血細胞并不常見，與臨床表現的嚴重性不相平行。晚期可見細胞減少，易誤診為再生障礙性貧血或骨髓低增生性疾病。 脾臟呈紅髓擴張伴大量單核細胞浸潤，可見非常活躍的噬血細胞。淋巴結內特別在T細胞區內可見組織細胞堆積，淋巴竇受累和擴張，在T區常見噬血細胞，濾泡減少和縮小，有時缺如。多數病人淋巴結中淋巴細胞減少。 在肝門膽管區可發現大量淋巴細胞和少數組織細胞浸潤，這種組織學所見類似于成人的慢性活動性肝炎，嬰兒見此改變，有力

7、地支持FHL診斷。 多數病例可見CNS外觀水腫，進展型病例可見組織的軟化和破壞。鏡下所見腦膜有淋巴細胞和巨噬細胞浸潤或廣泛性組織浸潤和多病灶壞死，軟腦膜最常見噬血細胞增多。 hLH的免疫系統紊亂表現了T細胞功能缺陷，T細胞和單核細胞活性增強，高細胞因子血癥和選擇性細胞毒活性缺乏。NK細胞和T細胞細胞毒活性減低或缺乏，以FHL患兒減低明顯且持續時間長，而緗發性HLH病人僅在起病時減低，晚期則恢復正常，原因可能與基因缺陷有關10。 高細胞因子血癥是構成HLH病理生理的重要內容之一。常見有下列細胞因子增高：IL1受體拮抗因子11、可溶性IL2受體（sIL2r）、IL612、干擾素（INF）、腫瘤壞死

8、因子（TNF）和新蝶呤（neopterin）。FHL的臨床和實驗室發現與炎癥性細胞因子所誘發的生物學變化極其相似。見于FHL的高三酸甘油脂血癥和脂蛋白酯酶受抑實際上是脂多糖類擴發以后凈化TNF的關鍵。骨髓的衰竭狀態也很可能是由于細胞因子作用的結果。由于病人循環中INF和sIL2r也有增高，淋巴細胞也可能在病理生理中起重要作用。可以認為T淋巴細胞的調節功能減弱可能是HLH的主要原因。Kaneko等13對9例HLH做了外周血核型檢查，其中6例有異常克隆細胞的病人均因病情進展而死亡，提示本病包括惡性因素。 5診斷和鑒別診斷 由于缺乏特異性實驗室診斷方法，診斷HLH有時非常困難，因而誤診和漏診者多。有

9、人估計約一半FHL病人未能確診。為方便診斷，特建立以上指導原則。 （1）臨床標準 發熱 脾腫大 （2）實驗室標準 血細胞減少（外周血2系或3系減少） 血紅蛋白90g/L 血小板100109/L 中性粒細胞1.0109/L 高三酸甘油酯血癥和或低纖維蛋白原血癥（禁食后三酸甘油脂） 2.0mmo/L或相應年齡正常值的3SD），纖維蛋白原1.5gL或3SD） （3）組織學標準 骨髓、脾臟或淋巴結中可見噬血細胞但無惡性表現 hLH的診斷需要滿足上述5條標準，發熱、血細胞減少（2系以上）、脾腫大、高三酸甘油脂血癥和或低纖維蛋白原血癥以及出現噬血細胞。血清鐵蛋白和乳酸脫氫酶增高也提示HLH診斷14。FHL

10、的診斷尚需依賴陽性家族史或近新婚配。應當指出，有些病例的表現與上述標準并非完全一致，一些不典型的表現可能反映出本病的多基因缺陷。新生兒起病或以腦膜受累為主者發熱可不明顯，血細胞減少、高三酸甘油脂血癥以及低纖維蛋白原血癥也往往與內臟受累的程度有關。起病時脾大常不顯著。此外，起病時并非總能找到噬血細胞。連續做骨髓檢查可能有助于診斷。也可考慮從其他器官獲得標本，應用細針對脾臟抽吸活檢常能找到噬血細胞；肝臟的組織學所見如類似于慢性持續性肝炎亦支持HLH的診斷。腦脊液中如見單個核細胞增多亦支持HLH。所有病人均應在起病時和骨髓移植前進行NK細胞活性檢查。 hLH應與多處疾病進行鑒別。但最為棘手的是原發性

11、和繼發性的鑒別。雖然病毒感染常見于VAHS，但也可見于FHL的起病階段。因此，病毒感染的存在并不能只考慮VAHS。此外FHL屬隱性遺傳，家族史陰性也不能排除本病。 發病年齡小于12歲提示FHL的可能性大。如年齡8歲，則提示可能有其它原發病，28歲起病者，須依賴上述診斷標準審慎考慮。對繼發性HLH檢查其血清細胞因子類型、EBV染色體組和史隆性確定可能有助于診斷15，如診斷仍難以確定，可考慮按FHL治療。 此外，繼發性HLH還見于某些惡性疾病，稱為MAHS，年長兒發病時更應與此病鑒別。小兒ALL和縱膈精原細胞瘤合并噬血細胞綜合癥并非少見。還有淋巴瘤相關性噬血細胞綜合癥（LAHS）特別是EB病毒相關

12、性LAHS有時會誤診為VAHS，臨床應予注意。 6治療和預后 （1）FHL的治療，應用長春花堿加皮質激素療效較好。鬼臼乙叉甙（VP16）或鬼臼噻酚甙（VM2）加皮質激素可取得長期緩解。一種包括VP16地塞米松（Dex）鞘注甲氨蝶呤（MTX）和顱腦照射的治療方案可取得緩解和長時存活。免疫治療最近被引起注意，應用環孢菌素A（CSA）對FHL有效。抗胸腺細胞球蛋白（ATG）也可使病情緩解。 1994年組織細胞協會推薦出通用方案（HLH94）用于治療FHL。采用CSA、Dex和VP16相結合。具體包括：在8周VP16（150mg/m2）和Dex(10mg/m2d,3周后減量)治療后，如有合適的供者，可

13、進行異基因BMT；對無條件進行BMT的FHL以及非家族性HLH難治或復發病例，均繼續應用VP16、Dex和CSA（6mg/kgd口服），療程1年，由于Dex可穿透血腦屏障，故對有CNS受累的病人，應首選包括Dex在內的全身治療并鞘注MTX。有時在缺乏任何特異性標志的情況下，如臨床充分懷疑FHL，也可開始治療以避免病情進展和不可逆的功能損害。 在病情穩定狀態下進行異基因BMT是FHL的選擇性治療方法1619。接受HLA匹配同胞骨髓的BMT最為有效。常用預處理方案包括VP16、馬利蘭和環磷酰胺。接受無關供者的骨髓移植應去除供者的T細胞。已觀察到部分植入也可取得長期緩解。病人體內存在少量的供者細胞即

14、可防止HLH復發。BMT排斥后仍可使病人維持18個月以上的臨床緩解。 （2）非家族性HLH的治療：也可采用HLH94方案。目的在于抑制淋巴細胞和巨噬細胞的活化。如在開始治療8周后完全治愈，可終止治療。如存在病毒感染應采用抗病毒治療。對在免疫抑制治療下出現的HLH，應終止原治療。以前對VAHS曾主張避免化療，但最近發現，病人存在病毒感染并不能除FHL。很多EB病毒感染相關性病例僅在使用化療后才使病情得到控制，故對未證實為家族性疾病的HLH，不管有無病毒感染均應進行化療。應用皮質激素和鬼臼類毒素，可使存活期明顯延長20。Janka等報道，82例HLH，經免疫化療后4年的無病存活率為57.2，其中2

15、歲的小年齡組預后略差。對NK細胞活性減低或缺乏的病人應進行BMT治療。 參考文獻 1hunterJI,Aricom,ElinderG,etalHematolOncol,ClinNorthAm,1998;12(2):417 2AricM,JanksG,fischerA,etal.Leukemia,1996;10(2):197 3jankaG,Imashukus,ElinderG,etal.Hematol/OncolClinNorthAm,1998;12(2):435 4imashukuS,HibiS,tabataS,etal,MedPediartrOncol,1998;31(3):358 5ho

16、angMP,DawsondB,RogersZR,etal.HumPathol,1998;29(10):1074 6henterJI,Nennesmoi,JPediatr,1997;130(3):358 7haddadE,SulismL,JabadoN,etal.Blood,1997;89(3):794 8ostA,NilssonaS,HenterJI,Histopathology,1998;32(4):310 9imashukuS,Hibis,MorinagaS,etal.BrJHaematol,1997;96(4):708 10sullivanKE,DelaatcA,DouglasSD,et

17、al.PediatrRds,1998;4494):465 11imashkukS,Hibis,FujiwaraF,etal.BrJHaematol,1996;93(4):803 12henterJI,Anderssonb,ElinderG,etal.MedPediatrOncol,1996;27(1):21 13kanekoY,asekin,SakuraiM,etal.BrJHaematol,1995;90(1):48 14imashukuS,HibiS,todoS,etal.JPediatr,1997;130(3):352 15imashukus,IntJhematol,1997;66(2):135 16BakerKS,DelaatcA,St