1、wcjd述評 EDITORIAL治療慢性乙型肝炎新藥-替諾福韋酯張久聰,聶青和張久聰,聶青和,中國人民解放軍第四軍醫大學唐都醫院傳染病科,全軍感染病診療中心陜西省西安市710038聶青和,博士,教授,主要從事傳染病學臨床與實驗研究.作者貢獻分布:張久聰撰寫及校正,聶青和選題并審閱.通訊作者:聶青和,710038,陜西省西安市灞橋區新寺路1號,中國人民解放軍第四軍醫大學唐都醫院傳染病科,全軍感染病診療中心.nieqinghe電話:029-*傳真:029-*收稿日期:2008-06-02修回日期:2008-07-24接受日期:2008-07-29在線出版日期:2008-08-28New antiv

2、iral choice for chronic hepatitis B: tenofovir disoproxil fumarateJiu-Cong Zhang, Qing-He NieJiu-Cong Zhang, Qing-He Nie, Department of Infectious Diseases, Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University of Chinese PLA, Xian 710038, Shaanxi Prov-ince, China.Correspondence to:Qing-He Nie, De

3、partment of Infec-tious Diseases, Tangdu Hospital, the Fourth Military Medi-cal University of Chinese PLA, 1 Xinsi Road, Baqiao Dis-trict, Xian 710038, Shaanxi Province,China. nieqingheReceived: 2008-06-02 Revised: 2008-07-24 Accepted: 2008-07-29 Pubilshed online: 2008-08-28AbstractTenofovir disopro

4、xil fumarate (TDF is an oral prodrug of tenofovir, a novel, acyclic nucleotide analogue with in vitro activity against HIV-1 and HIV-2. TDF is licensed by American Food and Drug Administration (FDA in 2001 for the treat-ment of HIV infection. TDF is currently one of the most widely used nucleotide r

5、everse transcriptase inhibitors (NRTIs for the treatment of HIV infec-tion. Its efficacy, favorable toxicity profile, and convenient dosing have made this drug one of the most popular first-line treatment. Numerous stud-ies have demonstrated the use of TDF in the treat-ment of HIV infection. It also

6、 has been shown to be effective in HIV/HBV coinfected patients and in patients with wild-type and lamivudine-resistant strains. Accumulating evidence suggests that TDF is more potent in suppressing HBV replication. In this review, we summarize the study progress of TDF in treating HBV infection.Key

7、Words: Hepatitis B virus; Tenofovir disoproxil fumarate; Chronic hepatitis B; TherapyZhang JC, Nie QH. New antiviral choice for chronic hepatitis B: tenofovir disoproxil fumarate. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(24: 2679-2688摘要替諾福韋酯(TDF是一種新型的無環核苷(酸類似物, 于2001年被美國FDA批準治療人免疫缺陷病毒(HIV的感染. 目前TDF已經是廣泛

8、使用的治療HIV的核苷(酸類逆轉錄酶抑制劑之一. 替諾福韋酯在臨床實踐中的效果, 良好的適用性和合適的劑量均使其成為一線治療的最流行藥物之一. 已有臨床研究顯示, TDF 對合并感染HIV及乙型肝炎病毒(HBV的患者具有較好的療效. 本文主要對TDF的研發背景、作用機制、藥理學特點、不良反應、在CHB相關疾病方面的臨床應用以及在治療CHB的費用效能分析等方面的研究作一簡要述評.關鍵詞:乙型肝炎病毒;替諾福韋酯;慢性乙型肝炎;治療張久聰,聶青和.治療慢性乙型肝炎新藥-替諾福韋酯.世界華人消化雜志2008;16(24:2679-26880引言乙型肝炎(hepatitis B是一種發病率高、感染力強

9、、嚴重危害人類健康的世界性流行性傳染病1-4. 目前, 全世界約有20億人感染過乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV, 其中3.5億人成為慢性HBV攜帶者, 全球每年約100萬人死于H B V感染相關的肝臟疾病5-8. 我國是乙型肝炎的高發區, 根據1992-1995年全國病毒性肝炎血清流行病學調查顯示, 我國HBV感染率為57.6%, HBV攜帶率為9.75%, 推算全國有6.9億人曾感染過HBV. 根據2002年全國HBV感染者血清流行病學調查, HBsAg的流行率為9.09%, 約有1.2億人攜帶HBV. 其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,

10、CHB患者3000多萬. 慢性乙肝患者 背景資料替諾福韋酯(TDF是替諾福韋的前藥, 是一個新型的無環核苷(酸類似物, 在體外有抗HIV-1和HIV-2的活性.替諾福韋酯于2001年被美國FDA批準治療HIV的感染, 目前替諾福韋酯已經是廣泛使用的治療HIV的核苷(酸類逆轉錄酶抑制劑之一.同行評議者譚德明, 教授, 中南大學湘雅醫院感染病科中有15%-25%的危險死于HBV 相關性肝臟疾病, 包括慢性重型肝病、肝硬化及肝細胞癌9-10, 肝硬化失代償的年發生率約3%, 5年累計發生率約16%11, 其中6%-15%可發展為肝細胞癌(hepatic cell carcinoma, HCC12-1

11、3. 慢性乙肝、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%-2%、14%-20%和70%-86%. 我國每年有30萬人以上死于乙肝相關性并發癥. 此外, 嬰兒時期感染HBV 者, 90%以上成為慢性HBV 攜帶者, 并且隨著年齡的增長演變為慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌. HBV 的持續復制是造成慢性乙肝患者肝臟炎癥持續發展, 并導致肝硬化和肝癌發生的重要因素14-16.自Dienstag et al 17發現拉米夫定(LMV可抑制HBV DNA 以來, 以LMV 為代表的核苷(酸類似物抗HBV 的臨床應用是CHB 治療史上的里程碑, 其問世推動了CHB 治療的進程18. 迄今為止, 已

12、有4種核苷(酸類似物即拉米夫定(LMV、阿德福韋酯(ADV、恩替卡韋(ETV和替比夫定(LdT獲得美國食品與藥品管理局(FDA及中國批準用于慢性乙型病毒性肝炎的治療19-20. 這類藥物因其具有迅速抑制HBV 復制, 降低病毒載量, 促進HBeAg 血清轉換, 改善肝組織炎癥壞死病變, 延緩肝纖維化進程的作用, 以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特點, 已廣泛應用于臨床抗HBV 治療21-25. 但是在臨床繼續應用幾年后遇到越來越多的治療問題, 尤其是核苷(酸類似物治療CHB 的耐藥性問題26-28, 以及合并了人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, H

13、IV感染后的耐藥性, 已成為臨床醫生的棘手問題. 因此, 研發低耐藥發生率, 并對臨床常見耐藥株有較好作用的新型核苷(酸類似物顯得十分迫切.臨床治療CHB 的耐藥性問題呼喚新的具有較好作用的新型核苷(酸類似物的進一步研發和推廣. 在2007-11第58屆美國肝病研究協會年會和2008-04第43屆歐洲肝病年會上, 關于替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF治療CHB 的多家報道引起了廣泛的關注, 成為會議的亮點之一. 鑒于此, 本文主要對TDF 的研發背景、作用機制、藥理學特點、不良反應、在慢性乙型肝炎相關疾病方面的臨床應用以及在治療慢性乙型肝炎的費用

14、效能分析等方面的研究作一述評. 1TDF概述新型核苷(酸類似物-TDF 于2001-10被美國食品2680 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界華人消化雜志2008年8月28日第16卷第24期與藥品管理局(FDA批準治療HIV 感染29-31. 他在體外能夠顯著抑制HBV 復制的活性, 因此很有希望成為HIV/HBV 合并感染HAART 療法一員. TDF 是替諾福韋(tenofovir的前藥, 是一個新型的無環核苷(酸類似物, 在體外有抗HIV-1和HIV-2的活性. TDF 已經被批準HIV-1的治療, 也有多個實驗證實了TDF 在HIV 感染中的良好作用29,32

15、-33. TDF 在HIV/HBV 合并感染中對抗HBV 的作用已經在一些短期的治療中做過報道34-42, 但TDF 對HIV/HBV 合并感染中HBV 的作用研究還是很少.TDF 還表現出體外抗野生型(wild type和LMV 耐藥型HBV 的活性43. TDF 對于大多數核苷(酸類似物耐藥的病毒和罕見的(3%經96 wk 治療后的K65R 耐藥突變都有很好的抗病毒活性32,44-47. 在回顧性的研究中, TDF 表現出一個強效的持續的抑制HIV/HBV 合并感染中HBV 病毒載量的作用, 包括L M V 耐藥的毒株48和前C 區突變49. 1個24 wk 和2個48 wk 的回顧性研究

16、證實了這些效果37,42. Lacombe et al 50通過HIV/HBV 合并感染中的HBV 消退動力學研究也證實了這一點. 許多因素, 如肝損傷的程度(組織學狀態和肝臟生化功能和LMV 的聯合用藥以及HBV 特征(基線病毒載量、基因型、HBe 狀態和pol 變異等, 均會影響抗病毒治療HBV 單一感染的效果, 但是他們對HBV/HIV 合并感染患者的影響還有待研究. HIV 感染患者中出現HBV 耐藥的長期臨床轉歸還不明確. 但是, 正如在HBV 感染患者中所觀察到的, CHB 惡化和肝衰竭已經發生在有LMV 耐藥HBV 出現的HIV/HBV 的合并感染中51-54, 并且與HBV 單

17、一感染相比較, 合并HIV 感染的患者有并發肝硬化和潛在肝臟疾病相關病死率增加的危險55-56.目前TDF 已經是廣泛使用的治療HIV 的核苷(酸類逆轉錄酶抑制劑之一57. 其突出的效果, 良好的適用性和合適的劑量都使他成為一線最流行的治療藥物, 并且目前已經被很多指南推薦為一線抗病毒治療的較好核苷(酸類逆轉錄酶抑制劑使用58-59.2TDF的作用機制及其藥理學特點TDF 是核苷(酸逆轉錄酶抑制劑(nucleotide ana-log reverse transcriptase inhibitors, NRTI替諾福韋的酯類前藥, 其化學結構如圖1. 替諾福韋具有抗HIV 逆轉錄酶活性, 但口

18、服吸收差, TDF 與替諾福韋相比, 其在腸道的吸收及攝取顯著提高. TDF 口服吸收后很快水解為替諾福韋, 替諾研發前沿有關替諾福韋酯治療單一慢性乙型肝炎的療效及安全性等諸多臨床研究正在緊鑼密鼓地進行之中.張久聰,等.治療慢性乙型肝炎新藥-替諾福韋酯2681福韋可被細胞激酶磷酸化為具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磷酸, 后者可與5-三磷酸脫氧腺苷酸競爭, 參與病毒DNA 的合成, 其進入病毒DNA 鏈后, 由于其缺乏3-OH 基團, 因而可導致DNA 延長受阻, 進而阻斷病毒的復制60.TDF 單藥po 300 mg/d 的生物利用度約為25%, 標準高脂肪餐飲食可使之增至39%. TDF

19、單藥po 300 mg/d, 血清峰值濃度(peak concentra-tion, C max 為: 29690 g/L, 達峰時間(peak time, T peak 為1.00.4 h, 曲線下面積(area under the curve, AUC為2287685 (ngh/mL. 血清消除半衰期(T1/2為17 h, 細胞內消除半衰期為10-50 h. TDF 主要通過腎臟代謝, 給予TDF 72 h 后, 大約70%-80%以原形隨尿液排出. 因此TDF 與影響腎臟功能或由腎臟競爭清除的藥物合用, 其血清濃度會增高61.T D F 與A DV 的分子結構十分相似(A DV 化學結構

20、見圖2, 很可能以相似的機制作用于LMV 耐藥的HBV 株變異的多聚酶位點. 體外試驗顯示的抑制HBV 活性也相似, 但由于該藥幾乎無腎毒性, 臨床應用的劑量為300 mg/d 高于ADV 的10 mg/d, 故較ADV 有更強的抑制HBV 的作用. 有病例報道, 接受TDF 治療出現病毒學應答的患者換用ADV 后, 易出現HBV 反彈, 但換回TDF, HBV 則再次被抑制. 雖有體外試驗表明, TDF 對ADV 相關耐藥位點rtN236T 和rtA181V 陽性的HBV 的藥物敏感性分別下降5倍和1倍, 但在臨床應用中未發現這兩個耐藥位點的出現. van Bmmel et al 34認為,

21、 兩個藥物結構相似而療效不同可能是由于不同的劑量造成的. 有趣的是, Marcellin et al 62用ADV 30 mg/d 而不是10 mg/d 治療HBV 感染患者, 觀察到一個與TDF 300 mg/d 治療結果相似的病毒載量的降低.用藥間隔的調整由患者的肌酐清除率(creatinine clearance rate, CCR決定, CCR80 mL/min相比無顯著差異; 對于不伴其他疾病的中至重度腎臟功能不全者, TDF 的腎臟清除明顯下降. 終末期腎病患者接受標準高流量血液透析, 可有效清除TDF. 腎臟功能不全患者使用TDF 應調整用藥間隔.3TDF治療CHB的臨床應用TD

22、F 被美國FDA 批準用于HIV 感染的治療, 并在HIV 和HBV 重疊感染的患者中顯示出對HBV 野生株和LMV 耐藥株有很強的抑制作用. 在美國,po TDF 與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用于治療HIV-1的感染50,64. 歐洲用TDF 與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用治療抗病毒治療失敗的HIV 感染的成年患者, 現在則同時用于曾接受或未接受過抗逆轉錄病毒治療的患者. 在感染HIV-1 b 的MT-2細胞中, TDF 抑制HIV 復制的作用與齊多夫定(zidovudine、安普那韋(amprenavir、奈韋拉平(nevirapine和地拉夫定(delavirdine有強大的協同作用; 與地丹

23、諾辛(didanosine、奈非那韋(nelfinavir和阿德福韋(adefovir有輕至中度協同作用; 與阿巴卡韋(abacavir、LMV 、司他夫定(stavudine、扎西他濱(zalcitabine、茚地那韋(idinavir、利托那韋(ritonavir和沙奎那韋(saquinavir有相加作用32. TDF 與其他抗逆轉錄病毒藥物無明顯的阻抗作用.目前TDF 尚未被美國FDA 批準用于CHB 的治療. 最近與TDF 治療CHB 相關的試驗和論文比較多34-36,38,42,48,65, 涉及到TDF 在CHB 的期臨床試驗、LMV 和ADV 耐藥患者的療效、耐藥變異的檢測方法、

24、多重耐藥的治療、聯合抗病毒治療及相關體外藥物敏感試驗、肝移植等諸方面, 目前已被批準用于治療合并HIV 感染的CHB, 但尚未獲準用于單一CHB 的治療, 不過有關TDF 用于治療單一CHB 的期臨床研究目前正在進行中66.德國學者van Bmmel et al 67報道, 在德國和荷蘭共15個研究中心參加的聯合實驗中, 所有HBV 單一感染的患者采用了TDF 單獨治療并做了相應的回顧性分析. 127名患者用TDF 治療的平均周期為20 mo(6-54, 其中6名患者之前未經抗HBV 治療, 121名有過抗HBV 藥物治療史(16個LMV, 9個ADV, 93個LMV 聯合ADV, 2個圖1替

25、諾福韋酯的化學結構.NO CH 3HO 2C PNH 2NNN CO 2HOO O O CH 3CH 3CH 3CH 3OOO O O Tenofovir DF相關報道最新的研究也表明, 替諾福韋酯單獨應用治療慢性乙型肝炎單一感染也有著較好的療效和較強病毒抑制作用.ETV , 1個LMV 聯合ETV. 治療12 mo, 仍觀察的103名患者中, HBV DNA 的降低達到了-4.11.31.4-7log, 88個患者(85%血清中HBV DNA 消失, 未見病毒學突破(HBV DNA 從最低點1 log病例. 12名患者(16%發生了HBeAg 血清學轉換, 1名患者(1%發現HBsAg 消失

26、. 70%患者(72/103ALT 復常, 而治療開始時僅有33%患者(42/127ALT 正常. 具有ADV 耐藥基因型的患者在第12月時HBV DNA 降低很不顯著(P 0.004, 而其中HBV DNA7 log copy/mL 的患者的HBV DNA 則在觀察中消失. 研究表明, 在這一群難治型的患者中, TDF 單獨治療是有效的并且能夠很好的耐受, 沒有發現顯著的副作用, 進一步的隨訪資料將會逐漸公布.加拿大學者Heathcote et al 報道了TDF 與ADV 對照的HBeAg 陽性CHB 的隨機、雙盲、多中心的期臨床試驗. 266名初治的HBeAg 陽性和HBeAg 陰性代償

27、性CHB 患者按21比例隨機、雙盲分組, 分別給予TDF 和ADV , 治療48 wk 后兩組均給予TDF 治療至5年. 于治療前、治療48 wk 和治療5年結束時, 分別做肝活檢. 治療48 wk 時, TDF 組和ADV 組完全應答率分別為67%和12%(P 0.05, HBV DNA400 copy/mL 率為74%和12%(P 0.05, HBsAg 消失率為3%和0%(P = 0.018. TDF 治療組安全性和耐受性良好, 耐藥變異檢測未見耐藥變異. Heathcote et al 68認為, TDF 持續治療48 wk 后可引起顯著的病毒抑制, HBeAg 的血清學轉換和HBsA

28、g 的消失; 而48 wk ADV 治療后轉為TDF 治療更能提供顯著的病毒抑制, 并且72 wk 的TDF 治療均有很好的耐受.法國學者Marcellin et al 報道了HBeAg 陰性CHB 單一感染者隨機進行1個雙盲TDF 組(n = 250和ADV 組(n = 125的期臨床試驗. 治療48 wk 時, TDF 組和ADV 組完全應答率分別為71%和49%(P 0.05, HBV DNA300 copy/mL 率為92%和59%(P 0.05. TDF 治療組安全性和耐受性良好,耐藥變異檢測未見耐藥變異. Marcellin et al 69將48 wk 后HBeAg 陰性, 且符

29、合要求的患者轉入第二期TDF 治療(為期4年. 病毒學測定和肝組織活檢結果提示, TDF 持續治療48 wk 后可引起病毒的抑制, 而48 wk ADV 治療后轉為TDF 治療更能夠提供顯著的病毒抑制和組織學改善, 且TDF 在治療過程中均有很好的耐受.核苷(酸類似物和逆轉錄酶抑制劑LMV 聯合治療CHB 已經展示出有效且無副作用的抑制HBV 復制的作用70-78, 而TDF 在治療LMV 耐藥患者的效果已經被多個試驗所證實36-38,48,65-68. 體外研究表明79, TDF 對LMV 耐藥的HBV 有強大療效. 在LMV 耐藥患者中70, TDF 耐受性良好, 能顯著改善患者病毒學、血

30、清學和組織學, 與ADV 高劑量(30 mg/d療效相似, 但ADV 在高劑量時有腎毒性, 而TDF 則無腎毒性. 1個53例HBV DNA 高水平復制和LMV 耐藥患者參加的試驗比較TDF 和ADV 的作用34. 所有接受T D F 治療的患者在剛開始治療幾周就顯示強大的HBV 抑制作用. 在第48周, HBV DNA 水平20106 copy/mL, 并持續至少1年, 其中4例HBeAg 陽性. 應用線性探針法發現HBV 聚合酶基因C 區均有變異. 5例患者中4例基線時測定有L528M 和M552V 變異, 1例有M552I/V/L/M551I 變異. 后來治療延續LMV 同時加用TDF

31、治療, 經24-30 wk 治療, 患者血清HBV 載量降至均數為(54603100 copy/mL(105copy/mL, 采用TDF治療超過6 mo以上的來自13個中心的C H B患者. 其中H B e A g 陽性有70例, 105例曾接受過LMV治療, 75例由于LMV耐藥換用ADV. 最終有101例患者接受了TDF(300 mg/d治療, 平均治療時間14.812(6-63 mo. 結果表明, 治療24 wk和48 wk時, HBV DNA分別降低了平均3.8和4.1 log10 copy/ mL, HBV DNA1 log10 copy/mL的病毒學反彈和TDF耐藥的出現. 結論認

32、為, 在曾用過核苷(酸類似物, 難治性單一HBV感染的患者, TDF單一治療有很高的療效, 且無耐藥的出現.van Bmmel et al還對應用LMV耐藥后, 換用ADV再次出現耐藥的10例CHB患者進行了超過12 mo的TDF單一治療, 并在治療前和治療過程中進行了HBV聚合酶基因克隆測序. 其中, TDF治療前有4例存在rtA181T/V合并rtN236T 位點耐藥變異, 3例存在單一rtN236T位點耐藥變異, 各有1例存在單一rtA181位點、rtM204Q 合并rtA181T位點、rtM204合并rtL180M合并rtN236T位點的耐藥變異. 結果顯示, 治療至12 mo時, H

33、BV DNA下降4.4(2.8-5.5log10 copy/mL, 10例中仍有8例可檢測到平均為3.3(1.5-4.9 log10 copy/mL的HBV DNA. 在觀察的平均172.4(12-24 mo中, 5例患者HBV DNA400 copy/mL. TDF治療12 mo時, 對其中2例患者加用LMV治療, 2 mo后HBV DNA低于檢測水平(35 copy/mL. 整個治療過程中無患者出現病毒學突破. 結論認為, TDF單一治療對ADV相關及合并的不同耐藥變異位點的HBV DNA均有顯著的抗病毒作用. 但是觀察時間尚顯較短, 要全面評價TDF對ADV耐藥患者的治療效果還需要更多的

34、病例、更長的隨訪時間.德國學者Manns et al80把70名LMV治療12 wk以上和571名未經LMV治療的HBeAg陽性或HBeAg陰性的CHB單一感染的患者以21的比例分為TDF組和ADV組治療48 wk觀察, 發現在TDF組LMV治療過的患者和未經LMV治療的患者有著相似的治療效果: HBV DNA400 copy/ mL(88% vs86%, 組織學的改善(80% vs72%, 血清ALT復常(78% vs74%, 同時TDF組和ADV 組均有著相似的安全性和耐受性.新西蘭學者Gane et al81在一個隨機雙盲的研究中評價TDF對HBeAg陽性和HBeAg陰性的CHB患者病毒

35、基因型(A-H的影響. 426名患者, 基因型分別為A(69, 16%, B(47, 11%, C(72, 17%和D(211, 50%, 隨機接受TDF 300 mg/d, 治療48 wk. 48 wk后, 各組在ALT復常(74% A, 83% B, 73% C, 82% D和達到HBV DNA400 copy/ mL(95% A, 91% B, 91% C, 90% D沒有顯著差別. 在多種基因型中觀察到HBeAg、HBsAg消失的現象, 而不只限于A型. 結論認為, TDF 300 mg的治療提供了一個在HBV基因型A-D中有力的病毒學、血清學、生化反應及組織學上的改善的抗HBV新型藥

36、物.法國學者Lada et al82為了評估TDF在應用過L M V治療合并H I V感染的患者中的初期無反應率. 在147名HIV合并HBV感染的患者在單用TDF治療37(14-56 mo后, 發現14名患者治療初期無反應, 通過血漿TDF濃度測量發現其中7名患者沒有堅持治療, 剩余7名在治療前都有LMV的治療史, 4名患者感染了G型(其中2人合并A型, 2名A型, 1名E型. 正如預測之中, 這組接受過治療的患者有很高的耐藥突變的發生: rtV173I(28%, rtL180M(57%, rtA181T(14%, rtV191I(28%, S202I(14%, rtM204V(57%和rt

37、L229M(28%. 所有患者均有后續的治療反應和血清HBV DNA的降低(3 log copy/mL, 未張久聰,等.治療慢性乙型肝炎新藥-替諾福韋酯2683應用要點由于替諾福韋酯的抗HBV作用優于阿德福韋酯, 耐藥發生率低, 且對大多數HBV耐藥株有效. 因此, 替諾福韋酯在HBV感染的治療中具有廣闊的應用前景.發現rtA194T變異, 并且6 mo治療后未發現其他新的變異產生. 研究認為這一小部分患者對TDF 延遲反應, 可能是由于HIV相關的免疫抑制, 或者是LMV的多重耐藥突變造成的, 進一步的病毒準種和表型分析將闡明這一現象的機制.德國學者Berg et al83在一個正在進行中的

38、隨機雙盲多國合作的實驗中, 把CHB單一感染的患者隨機以11的比例分為TDF組和TDF+恩曲他濱組(emtricitabine, FTC接受治療, 比較其治療學差異. 治療24 wk后TDF組中有68%患者HBV DNA400 copy/mL, 58%患者HBV DNA169 copy/mL, ALT復常率也達到了66%, 耐藥性和安全性的數據也將在48 wk治療結束后予以公布. TDF治療提供了和已知HIV感染者的治療一樣有效的耐受性.西班牙學者Buti et al84在比較用TDF治療肝硬化時的效果時, 將肝硬化患者(Knodell纖維化分數= 4和非肝硬化肝臟疾病的患者隨機以21的比例進

39、行雙盲的TDF組和ADV組的為期48 wk的治療. 研究發現, TDF組在大部分肝硬化患者的治療中發揮了很好的療效: 79%組織學上的改善, 85%達到HBV DNA400 copy/mL, ALT復常率也達到了69%, 而在HBV DNA的抑制上則顯著地優于ADV(48%, P0.001. 他們認為, 與ADV相比較, TDF在治療肝硬化時顯示出了很好的安全性, 良好的耐受性以及更顯著的HBV DNA抑制作用.4不良反應TDF可能引起乳酸中毒、與脂肪變性相關的肝腫大等不良反應. 曾報道使用TDF可以致命尤其是婦女, 肥胖史和延長使用是其危險因素, 肝功能不全患者用藥時更應注意. TDF最常見

40、的不良反應主要是胃腸道反應, 發生率為11%, 其他不良反應包括腹瀉、乏力、頭痛、嘔吐、腹脹、腹痛、食欲減退等. 另外, TDF主要經腎臟排泄, 在HIV感染患者的治療中已經有腎毒性的個案報道85, 建議, 腎功能不全(CCR60 mL/min患者不宜使用86-87. 但法國學者Lacombe et al88比較TDF和其他核苷(酸逆轉錄酶抑制劑治療HIV/HBV合并感染者對腎功能的影響時, 認為TDF組和其他核苷(酸逆轉錄酶抑制劑組對患者腎功能的影響沒有顯著差別.5混合治療比較及費用效能分析英國學者Dakin et al89采用一個混合治療比較(mixed treatment compari

41、son, MTC薈萃分析, 評估未經抗病毒治療的HBeAg陽性的CHB患者在分別采用ADV, ETV, LMV, LdT和核苷(酸類藥物混合的治療效果(表1. 結果發現, TDF組最終血清HBV DNA300 copy/mL的百分比達到最高, 并且除了LdT和LMV聯合治療組顯著增加了HBeAg血清學轉換外, 其他各組核苷(酸類藥物與安慰劑對照在HBeAg血清學轉換上均無統計學差別. 結果顯示TDF的治療效果明顯好于所有其他組. 薈萃分析認為, 在該分析中TDF有98%的幾率成為最有效的核苷類治療藥物, 但是關于療效差異, 長期藥效, 耐藥性, 安全性和費用效能還需要更多的分析和臨床實踐證明.

42、美國學者Deniz et al90報道了在意大利和法國的一個TDF治療HBeAg陰性的CHB患者的費用效能(cost-effectiveness模擬實驗的分析. 研究發現, 在第一列治療中, TDF顯示出很好的有效性, 與LMV和ADV對照顯示治療花費較少, 并且被預測, 與ETV相比, 在較少的花費情況下能夠提供相似的治療效果. 結論提示, 與LMV、ADV 和ETV相比較, 在第一列治療中, TDF是最佳的選擇之一. 同樣, Deniz et al91在西班牙也進行了費用效能模擬分析, 也得到了相似的結果, 即在第一列治療中, TDF顯示出較LMV、ADV和ETV較好的費用效能(表2-3.

43、6結論我國是H B V感染的高流行區, 抗病毒治療是CHB患者治療的關鍵, 其目的是長期抑制HBV 復制, 阻斷病情發展, 從而提高患者的生存質量92-95. TDF為新型核苷(酸類似物, 臨床研究顯示其對HBV、合并HIV感染及LMV耐藥患者具有良好的抗病毒作用96-99. 而最新的研究表1TDF治療CHB混合治療薈萃分析 a P0.05vs其他試驗組;c P0.05vsLMV組;e P0.05vs安慰劑組,G n60,J3個有安慰劑做對照的LMV試驗不適合做PCR.同行評價本文基本反映了替諾福韋酯在抗乙肝病毒感染中應用的最新進展, 內容全面, 學術價值較好.也表明, TDF單獨應用治療CH

44、B單一感染也有著較好的療效和病毒抑制作用. 由于TDF的抗HBV作用優于ADV, 耐藥發生率低, 且對大多數HBV耐藥株有效. 因此, TDF在HBV感染的治療中具有廣闊的應用前景100-104, 有關TDF治療單一C H B的療效及安全性等諸多臨床研究正在進行之中, 而針對TDF在肝功能不全、腎功能不全、肝移植等患者中的療效及安全性尚需進一步大規模臨床研究證實, 對孕婦和兒童CHB的療效和安全性也需要進一步研究. 總之, TDF即將成為一種治療CHB有效的臨床用藥.7參考文獻1 Lok AS. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002; 346:1682-

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