1、    改善微循環(huán)障礙藥物及其作用機(jī)制研究進(jìn)展【摘要】 目的 綜述近年來改善微循環(huán)障礙藥物及其作用機(jī)制。 方法  查閱國內(nèi)外近年有關(guān) 文獻(xiàn) 資料進(jìn)行 分析 、歸納和 總結(jié) 。結(jié)果 改善微循環(huán)藥物包括血管保護(hù)藥、抗凝血藥、溶栓去纖藥、抗血小板、降低血粘度藥物及中藥制劑。結(jié)論 微循環(huán)至關(guān)重要，近年對(duì)改善微循環(huán)藥物的 研究 也越發(fā)突出。【關(guān)鍵詞】 改善；微循環(huán)；障礙微循環(huán)（microcirculation）這個(gè)名詞是1954年在美國召開的第一屆國際微循環(huán)會(huì)議上正式提出的。指微（細(xì)）動(dòng)脈和微（細(xì)）靜脈之間微血管的血液循環(huán)。微循環(huán)發(fā)生障礙，可能

2、導(dǎo)致人體器官功能低下，引起一系列疾病。由此可見,改善微循環(huán)至關(guān)重要。常用的改善微循環(huán)障礙藥物有以下幾類。1 血管保護(hù)藥1.1 2,5-二羥基苯磺酸鈣 2,5-二羥基苯磺 酸鈣-水合物，結(jié)構(gòu)式如下：Ca2+ HOSO2OHH2O 分子式：C12H10CaO10S2·H2O，分子量為436.4。該藥作為一種微循環(huán)改善劑，1997年載入歐洲藥典，1998年載入英國藥典。藥理作用：2,5-二羥基苯磺酸鈣通過降低微血管壁通透性，增加其抵抗力，增加血漿酶原活性物 質(zhì)，活化淋巴循環(huán)系統(tǒng)，促進(jìn)淋巴循環(huán)1，降低血液和血漿粘稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，進(jìn)而預(yù)防血栓形成，提高紅細(xì)胞柔韌

3、性；還可抑制血管活性物質(zhì)（組織胺、5-羥色胺、緩激肽、透明質(zhì)酸酶、前列腺素）引起的微血管高滲透作用，促進(jìn)基底膜膠原的合成，能減少毛細(xì)血管基底膜厚度，抑制醛糖轉(zhuǎn)換酶，減少細(xì)胞內(nèi)山梨醇的含量，降低山梨醇對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，從而起到保護(hù)微血管的作用2。臨床評(píng)價(jià)：該藥療效確切，效果顯著，安全性高，副作用小。國內(nèi)由西安利君制藥廠生產(chǎn)，商品名為“多貝斯”、“羥苯磺酸鈣膠囊”；進(jìn)口商品名為“導(dǎo)升明”。1.2 恩必普 該藥為由芹菜和芹菜籽提取的有效物質(zhì)-芹菜甲素的消旋體，屬綠色植物性藥品，主要成分為丁苯酞。該藥可阻斷缺血性腦卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，具有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，明顯改善缺血腦區(qū)的微循環(huán)和腦血流量

4、，改善腦能量代謝、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。該藥臨床上已用于輕、中度缺血型腦卒中的 治療 。1.3 遞法明 遞法明的主要成分有天然視紫質(zhì)（rhodopsin）和類黃酮（flavonoid）。它能夠改善微循環(huán)，具有抗炎、抗?jié)B出、抗出血性的作用，其主要的藥理作用分為幾個(gè)方面：通過穩(wěn)定毛細(xì)血管膠原纖維網(wǎng)增強(qiáng)毛細(xì)血管抗性, 維護(hù)血管正常的通透性, 改善微循環(huán), 調(diào)節(jié)微血管血液流量；具有非常強(qiáng)的抗氧化作用, 抑制自由基對(duì)毛細(xì)血管的損害；加速視紫紅質(zhì)的再生速率，改善(夜)視力，減輕目眩，提高暗適應(yīng)3。1.4 蝦青素（Astaxanthin） 蝦青素是一種萜烯類不飽和化合物，是600多種類胡蘿卜素中的一種。蝦青素有

5、極強(qiáng)的抗腫瘤、抗氧化性能，增強(qiáng)免疫力，清除體內(nèi)自由基，還可調(diào)整血流，改善微循環(huán)，減小冠狀動(dòng)脈和大動(dòng)脈的血管壁的厚度，抑制動(dòng)脈硬化4。類似的越桔提取物產(chǎn)品還有深圳海王藥業(yè)的眼之寶和四川劍南春生物制品有限公司生產(chǎn)的視明寶等。2 抗凝血藥臨床常用的有肝素、低分子肝素鈣(速碧林)、口服抗凝藥(華法林)。利用這些抗凝藥物防治微循環(huán)障防治凝血因子的消耗，及時(shí)中止凝血過程的發(fā)動(dòng)，阻止阻塞微循環(huán)血流的微血栓繼續(xù)形成。2.1 肝素抗凝作用分子機(jī)制 肝素的抗凝活性在于它能特異地與血漿中的抗凝血酶結(jié)合并使之激活，肝素與抗凝血酶復(fù)合物抑制凝血系統(tǒng)中除因子外的所有絲氨酸蛋白酶，包括凝血酶。肝素通過其肽鏈上的五聚糖與抗凝

6、血酶結(jié)合，使后者構(gòu)象發(fā)生改變，從而加快對(duì)Xa因子的抑制。  目前 ，上市的低相對(duì)分子質(zhì)量肝素主要有依諾肝素、那屈肝素鈣及達(dá)肝素鈉等，低相對(duì)分子質(zhì)量肝素良好的抗血栓作用、高生物利用度、較少出血傾向等藥理特性，使其在缺血性卒中及其并發(fā)癥的防治方面得到廣泛 應(yīng)用 5。低分子肝素鈣(速碧林)和低分子肝素鈉與肝素比較，安全性增加，臨床上有逐步替代肝素的趨勢(shì)6。2.2 華法林抗凝機(jī)制 華法林可抑制維生素K依賴的凝血因子、以及抗凝血因子蛋白C和蛋白S的前體蛋白的修飾，從而阻斷了凝血的過程。大規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：華法林能使血栓性卒中發(fā)生率減少68（95可信區(qū)間為5079），明顯優(yōu)于阿司匹林。

7、阿司匹林的作用機(jī)制是使血小板花生四烯酸代謝途徑中環(huán)氧化酶活性基團(tuán)第529位絲氨酸乙酰化后失去活性，從而抑制血栓A2的生成7。近年來，華法林對(duì)房顫患者血栓前狀態(tài)及血栓形成的 影響 日益受到重視，并取得了一定的研究成果8。2.3 希美加群 新一代的凝血酶直接抑制劑（DTIs）中的第一個(gè)口服藥物，它是美拉加群（melagatran）的前體藥物，口服后，體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成美拉加群起抗凝作用，其抗凝機(jī)制是通過與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合抑制凝血酶9，10。另外，還有凝血酶調(diào)制素11，可抑制凝血酶,起到抗凝作用，改善微循環(huán)。3 溶栓去纖藥 嚴(yán)重的微循環(huán)障礙時(shí)，微血管中有微血栓形成，使微血管血流阻塞。因此，只有溶解這

8、些微血栓才能使血流再通。目前，針對(duì)血栓性疾病的防治已有抗血小板藥、抗凝血藥和溶血栓藥。動(dòng)脈血栓形成中血小板具有重要作用,應(yīng)用抗血小板藥如阿司匹林、波力維等可減少動(dòng)脈血栓的發(fā)生；而靜脈血栓形成主要為血液瘀滯和高凝，應(yīng)使用抗凝血藥如華法林、肝素12。4 抗血小板藥血小板粘附性和聚集性增強(qiáng)不僅使血液粘度增高，而且也可使血液凝固性增高，是冠心病、糖尿病以及缺血性腦病患者血液流變性障礙的重要成因。抗血小板藥具有抑制血小板的粘附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成、延長已活化的血小板生存期。常用的抗血小板聚集藥物如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫（潘生丁）、拉米非班等。4.1 阿司匹林(aspirin)的作用機(jī)制 阿司匹

9、林(乙酰水楊酸,ASA)是目前世界上應(yīng)用最多的抗血小板聚集藥，它可抑制血小板聚集的第二階段。阿司匹林作用的主要環(huán)節(jié)是通過與血小板的環(huán)氧化酶活性位點(diǎn)絲氨酸產(chǎn)生共價(jià)鍵性乙酰化而使該酶受到抑制，從而阻斷花生四烯酸通過環(huán)氧化酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內(nèi)過氧化物(PGG1,PGH2),進(jìn)而減少血栓素A2的形成13。4.2 雙嘧達(dá)莫(dipyridamol) 的作用機(jī)制 雙嘧達(dá)莫可抑制血小板的磷酸二酯酶,cAMP 降解減少，使cAMP水平升高；它還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對(duì)腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達(dá)莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。雙嘧達(dá)

10、莫進(jìn)行腦卒中預(yù)防，可降低腦卒中發(fā)作和病死率，與阿司匹林合用,可增強(qiáng)其療效14 。4.3 依替巴肽(eptifibatide) 的作用機(jī)制 依替巴肽通過與血小板膜上GP b/a受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)，使血小板GP b/a受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制了血小板聚集。由于依替巴肽阻滯了血小板聚集的最后共同途徑，具有抗血小板作用強(qiáng)、起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。臨床研究表明，該藥對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死、冠脈介入治療前等患者有改善預(yù)后的有利作用15。4.4 拉米非班(lamifiban) 拉米非班是一個(gè)新的血小板聚集抑制劑。它通過抑制凝血因子I 和血小板相結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集作用，

11、具有作用顯著、起效快、不良反應(yīng)小等作用。一些大型臨床研究證實(shí),拉米非班在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用16。4.5 氯吡格雷(clopidogrel) 化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于噻氯匹定(ticlopidine)，僅在側(cè)鏈上多一個(gè)羧甲基，通過阻斷二磷酸腺苷(ADP) 受體而抑制血小板活性。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體(P-YAC)結(jié)合(減少ADP結(jié)合位點(diǎn)但不影響受體的親和力)，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而促進(jìn)cAMP依賴的、PGE1刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制纖維蛋白原受體(GP b

12、/a)活化進(jìn)而抑制血小板聚集17。4.6 達(dá)美格雷(dazmegrel) 的作用機(jī)制 該藥是TXA2合成酶抑制藥，能選擇性地抑制血小板TXA2合成酶,減少TXA2的生成，并且，由于底物PGG2和PGH2相對(duì)增多，也促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2，在 理論 上這是一類比較理想的抗血小板藥。臨床研究表明，該藥僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的癥狀，而對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無效，這可能與TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累積有關(guān)，因?yàn)镻GH2也能與TXA2/PGH2受體結(jié)合激活血小板18。近年來隨著血小板生理、生化功能的逐步闡明，許多新型的血小板聚集抑制劑將會(huì)不斷出現(xiàn)，抗血小板藥的研究開

13、發(fā)具有廣闊的前景。5 血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥有改善微循環(huán)作用。主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、眼底病及缺血性腦血管病，也可用于高血壓病的輔助治療。5.1 鈣拮抗劑（尼莫地平） 它屬于5 型電壓依賴性鈣通道阻滯劑，其高脂溶性使其有很高的血腦屏障透過率。在治療血管性癡呆中可能的作用機(jī)制19：（1）特異性地結(jié)合于腦血管平滑肌細(xì)胞受體，減少鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)腦血管張力，擴(kuò)張腦微血管，改善腦灌流。（2）特異性地結(jié)合于腦神經(jīng)元細(xì)胞受體，抑制鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，使衰退的腦神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子濃度恢復(fù)正常，改善腦細(xì)胞功能。5.2 胰激肽原酶 又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，商品名為“

14、怡開”，屬于絲氨酸蛋白酶類，在生物體內(nèi)以酶原形式存在。該藥能使激肽原降解成激肽，激肽作用于血管的平滑肌，使小血管和毛細(xì)血管擴(kuò)張，增加毛細(xì)血管血流量。它還能激活纖溶酶，降低血粘度，預(yù)防血栓形成20。5.3 氨利酮(分子式C10H9N3O) 別名：阿門利酮、氨力農(nóng)、氨雙吡酮、氨吡酮、氨基雙吡酮、氨聯(lián)吡啶酮、強(qiáng)心酮、Inocor、Wincoram、Win-40680，是一種選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，能用于治療心力衰竭，對(duì)患心血管疾病的人同樣有效21。具有增強(qiáng)心肌收縮力和直接擴(kuò)張血管的作用，從而促進(jìn)微循環(huán)。作用機(jī)制：本類藥物通過抑制磷酸二酯酶,阻礙心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP降解,高濃度的cAMP激活多種蛋白

15、酶,使心肌膜上的鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流，從而松弛血管平滑肌，舒張血管，降低血管阻力，是一種兼有舒張血管活性的強(qiáng)心藥。6 抗膽堿能藥目前, 抗膽堿能藥物主要有東莨菪堿、鹽酸苯環(huán)壬酯、鄰甲苯海拉明、苯胺哌二酮、芐托品等。6.1 東莨菪堿 能解除平滑肌痙攣, 擴(kuò)張毛細(xì)血管, 降低血液的粘稠度, 改善微循環(huán)22。6.2 鹽酸苯環(huán)壬酯片 鹽酸苯環(huán)壬酯片(商品名:飛賽樂)是軍事醫(yī)學(xué) 科學(xué) 院毒物藥物研究所研制的抗膽堿一類新藥,是預(yù)防暈車（船、飛機(jī)）等暈動(dòng)病的第一個(gè)國家一類新藥，有中樞抑制、抑制平滑肌的收縮及抑制腺體分泌作用。7 中藥制劑7.1 地奧心血康  中國 科學(xué)院成都生物研究所

16、研制開發(fā)出來的一種預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)疾病的天然藥物,其活性成分為黃山藥(Dioscorea panthaica)根莖的提取物, 其藥源后來又?jǐn)U大到穿龍薯蕷(D. nipponica)的根莖。地奧心血康具有活血化瘀、行氣止痛、擴(kuò)張冠脈血管和改善心肌缺血等功效，地奧心血康的活性物質(zhì)基礎(chǔ)為甾體皂苷, 這也是原料藥材黃山藥和穿龍薯蕷的主要化學(xué)成分,將其水解后所得苷元也是作為合成甾體激素藥物的重要原料。地奧心血康還具有抑制血小板功能、清除氧自由基等藥理作用23。7.2 復(fù)方丹參滴丸 由丹參、三七、冰片經(jīng)過科學(xué)方法提取其有效成分(丹參素、三七皂苷) 而制成的具有高分散度和易吸收的新型制劑。具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)

17、脈、提高機(jī)體抗缺氧能力、擴(kuò)張外周血管而降壓的作用。復(fù)方丹參滴丸可改善心肌微循環(huán),緩解心肌缺血，此外，還能激活纖維酶原，促進(jìn)纖維蛋白轉(zhuǎn)化為裂解產(chǎn)物，產(chǎn)生纖溶作用，從而促進(jìn)血栓溶解24。原廣平25通過糖尿病患者 應(yīng)用 復(fù)方丹參滴丸 治療 前后甲襞微循環(huán)變化,觀察復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病患者微循環(huán)障礙的療效，得出結(jié)論: 復(fù)方丹參滴丸是治療老年糖尿病微循環(huán)障礙的有效輔助藥物。7.3 川芎嗪 川芎嗪有以下主要作用26：（1）抗凝、抑制血小板聚集；（2）增加纖溶活性,降低血粘度；（3）抑制腦缺血時(shí)體內(nèi)血小板激活,糾正血循環(huán)中TXB2、巨細(xì)胞旁外側(cè)核和腦脊液中Dyn的平衡失調(diào)；（4）解除血管平滑肌痙攣；（5）擴(kuò)

18、張血管、增加腦血流量、改善微循環(huán),降低耗氧量。 7.4 黃芪注射液 黃芪注射液可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，并使血壓下降、外周阻力及室壁張力降低，心肌耗氧量減少，改善心肌缺血，同時(shí)增加心肌收縮力，改善心功能。此外，還有抑制心臟重塑作用。黃芪還可以清除氧自由基，減少脂質(zhì)過氧化物(MDA)的含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性, 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能, 穩(wěn)定細(xì)胞膜及超微結(jié)構(gòu), 改善紅細(xì)胞變形能力,抑制血小板粘附, 抗血小板聚集, 降低纖維蛋白質(zhì)及全血比粘度27。7.5 參附注射液(Shenfu injection,SF) 主要由紅參、附片的有效成分組成。 研究 表明28，SF對(duì)可引起微動(dòng)脈

19、管徑擴(kuò)大，毛細(xì)血管交叉網(wǎng)點(diǎn)數(shù)增加，血流速度加快；對(duì)腎上腺素或內(nèi)毒素造模所致的外周微循環(huán)障礙也有類似作用，且作用更強(qiáng)。7.6 四逆湯 四逆湯是一種傳統(tǒng)的中藥，可阻止動(dòng)脈血壓降低、控制紅細(xì)胞的流速，明顯地抑制白細(xì)胞溢出小靜脈，而不 影響 心率和動(dòng)脈的直徑，能很好地改善內(nèi)毒素引起的腸系膜微循環(huán)障礙29。還有 文獻(xiàn) 30報(bào)道了Gamazumi（一種莢蓮屬植物）的粗提物（GCE）可抑制氧化和高血糖。它可能還能抑制糖尿病的并發(fā)癥，另外，GCE可抑制血漿葡萄糖和膽固醇總量的增加。其他如丹參、脈絡(luò)寧和葛根素注射液等都有良好的療效。臨床常用的血栓通注射液為三七提取物制成的滅菌水溶液，具有活血祛瘀、擴(kuò)張血管、改善

20、血液循環(huán)作用。另外，云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)生產(chǎn)的益脈康（燈盞細(xì)辛）片也具有類似療效。近年來隨著對(duì)微循環(huán)障礙的深入研究，許多新型的用于改善微循環(huán)障礙的藥物將會(huì)不斷出現(xiàn)，改善微循環(huán)障礙藥物的研究開發(fā)具有廣闊的前景。【 參考 文獻(xiàn)】1 楊金奎,袁申元,馮魯中,等.羥苯磺酸鈣對(duì)血液流變及血栓形成作用的實(shí)驗(yàn)研究. 中國 微循環(huán),2003,7(1):20-23.2 李麗疆,宋漢君,李雅江,等.2,5 二羥基苯磺酸鈣治療高脂血癥和高粘血癥的臨床探討.黑龍江醫(yī)藥 科學(xué) ,2000,23(5):22.3 黃燕然,王立,沈慧蓮.花青苷(遞法明)治療原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性的臨床研究.臨床眼科雜志,2005,13(2):

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