1、質子泵抑制劑的合理使用 臨床藥學 龍娜2 0 1 4歷史背景及研究進程作用機制質子泵抑制劑的藥理學基礎應激性潰瘍防治建議1432臨床使用常見問題56不良反應歷史背景 20世紀，人們對消化性潰瘍的治療從以外科手術減少潰瘍復發，到1927年H2受體拮抗劑的發現，雖然在治療手段上發生了一次重大變革，但停藥后的復發率高達60%-70%，直到80年代初以奧美拉唑為代表的質子泵抑制劑的問世，才將潰瘍病的治愈率提高了近20%，并在酸消化性疾病中發揮了舉足輕重的作用。質子泵抑制劑的發展什么是質子泵抑制劑什么是質子泵抑制劑 質子泵(Protonpump) 又稱胃酸泵，特異性地將H+ 泵入胃腔，形成胃內高酸狀態。

2、其實質為H+/K+-ATP酶,它是胃分泌H+的最終共同途徑。 質子泵抑制劑（Proton pump inhibitors,PPIs）,為弱堿性的苯并咪唑類衍生物，經吸收入血后能迅速穿過胃壁細胞膜,聚積在強酸性分泌小管中,與H+/K+-ATP酶的巰基共價結合,使質子泵失活,從而抑制中樞或外周介導的胃酸分泌。PPI作用的靶位 器官水平：胃 細胞水平：壁細胞 亞細胞水平：分泌小管 分子水平：質子泵（H+K+-ATP酶）PPIs的主要適應癥 消化性潰瘍 卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征 胃食管反流征 上消化道出血 根除幽門螺桿菌（hp）Zollinger-Ellison綜合癥一種由胰

3、腺或十二指腸的產胃泌素腫瘤引起的，以明顯的高胃泌素血癥,高酸分泌和消化性潰瘍為特征的綜合征。幾大質子泵抑制劑抑酸效果有何不同呢對于常用的PPIs的臨床評價，以2009年美國俄勒岡州衛生與科學大學詢證醫學中心報告的、對5種（奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑及雷貝拉唑）7個規格PPIs進行的頭對頭系統比較與再評價最為科學、詳實。結果顯示，上述5種PPIs的抑酸效果與不良反應并無顯著區別。因此，個體化選擇PPIs的主要考慮因素是藥品的價格和患者的反應。 目前認為各種PPIs之間的區別主要表現在藥物代謝與藥物相互作用兩個方面。CYP450酶系屬于單加氧酶，又稱為多功能氧化酶、羥化酶，因其還原態

4、的吸收峰在450nm處，故此得名。CYP2C19是CYP450酶第二亞家族中的重要成員，是人體重要的藥物代謝酶，在肝臟中有很多表達。 奧美拉唑（80%）、埃索美拉唑（50%）、蘭索拉唑（50%）主要經細胞色素P450 CYP2C19代謝，其次為CYP3A4、CYP1A2代謝；泮托拉唑雖主要經CYP2C19代謝，但對其親和力較小；雷貝拉唑主要有“非酶”途徑代謝，其次為經CYP3A4、CYP2C19代謝。奧美拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑應激性潰瘍的防治 應激性潰瘍（SU）泛指休克、嚴重創傷、大手術、感染、多器官功能衰竭等危重患者并發的急性胃粘膜病變，其病灶多發于胃底，也可見于十二指腸、空

5、腸等部位，是一種嚴重的應激性反應。應激性潰瘍出血（SUB）有著較高的發生率和出血病死率并影響原發病的預后，因此，應高度重視SUB的預防和治療。應激性潰瘍發生的病因 多種疾病均可導致應激性潰瘍的發生，其中最常見的應激源有： 1、重型顱腦外傷 2、嚴重燒傷 3、嚴重創傷及各種困難、復雜的大手術術后 4、全身嚴重感染 5、多臟器功能障礙綜合征和/或多臟器功能衰竭 6、休克、心、肺、腦復蘇術后 7、心腦血管意外 8、嚴重心理應激，如精神創傷、過度緊張等應激性潰瘍的預防 應激性潰瘍重在預防，對高危病人應作為預防的重點，并作胃腸監護。 下列情況列為SU的高危人群。（1）高齡（年齡65歲）（2）嚴重創傷（顱

6、腦外傷、燒傷、胸、腹部復雜，困難大手術等）；（3）合并休克或持續低血壓；（4）嚴重全身感染；（5）并發MODS、機械通氣3d；（6）重度黃疸；（7）合并凝血機制障礙；（8）臟器移植術后；（9）長期應用免疫抑制劑與胃腸道外營養；（10）1年內有潰瘍病史；藥物的預防（1）抑酸藥：質子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑），H2受體阻斷劑（如法莫替丁、西咪替丁）。（2）抗酸藥：氫氧化鋁、5%碳酸氫鈉等。（3）粘膜保護劑：硫糖鋁、前列腺素E等。在美國，急診醫生首選制藥劑預防SU，其中H2RA占63.9%，PPI占19%。常見的不合理用藥現象1、無指征用藥情況較為突出。一般手術術后（無術后禁食），不是預防應激

7、性潰瘍的高危因素，無指征使用PPIs。如骨科的骨折手術、泌尿外科的前列腺手術、普外科的甲狀腺手術等。2、重大手術手術前預防術后應激性潰瘍時，不建議使用注射用質子泵抑制劑。（對擬做重大手術的病人，估計術后有并發應激性潰瘍者，可在圍手術前一周內口服抑酸藥或抗酸藥，以提高胃內Ph值）；對嚴重創傷、高危人群，可選用注射用質子泵抑制劑。3、非大面積腦梗塞患者，未禁食情況下，不是預防應激性潰瘍的高危因素，不建議預防性使用注射用質子泵抑制劑。4、一般肝病患者（無重度黃疸，無合并凝血機制障礙，無肝腎功能衰竭等）不是預防應激性潰瘍的高危因素，不建議預防性使用注射用質子泵抑制劑。 5、 用藥療程過長，應激性潰瘍的

8、發生大多集中在發生原發疾病的3-5 d，不宜過長使用PPIs，臨床停藥多以患者可耐受腸道營養，臨床癥狀開始好轉為指征。6、惡心、嘔吐不是PPIs的臨床用藥指征，在患者無其他用藥指征的情況下，PPIs 被用于惡心、嘔吐的治療是不合理的。臨床使用常見問題 最佳給藥時機 如何解決“夜間突破”現象優化給藥時機 PPIs均為短半衰期藥物，消除快，食物刺激使貯備的“靜止泵”進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最強 服藥過早-質子泵激活時已大部消除 服藥過晚-質子泵激活時尚未充分吸收 最佳時間：餐前15-30min（只有奧美拉唑例外，應在餐前1h服用，因食物可減少奧美拉唑吸收達33%50%）。“夜間突破”現象 臨床及研究發現，服用PPI后，夜間會有超過1h的時間胃內pH4的時間僅占51%，而睡前加服H2RA可提高到9