1、對硝基-溴代苯乙酮的車間生產工藝規程品 名： 對硝基-溴代苯乙酮規 格： 劑 型： 制 定 人：Dream制定日期： 年 月 日審 核 人：審核日期： 年 月 日審 核 人：審核日期： 年 月 日批 準 人：批準日期： 年 月 日文件編號： 生效日期： 年 月 日目 錄1.產品概述31.1 化學名稱31.2 產品化學結構31.3 質量標準及檢驗方法31.4 臨床用途:有機合成中間體，是制造合霉素和氯霉素等醫藥的原料41.5包裝規格要求及貯藏42. 設計原理42.1工藝路線選擇42.2設備選型和材質選用42.3設計范圍43.反應過程43.1反應機理44生產方法及工藝規程54.1 生產54.1.1

2、 設計采用原料54.1.2 生產工藝路線54.2化學反應式55.生產工藝工程55.1 原料配比55.2 主要工藝條件及詳細操作過程55.3工藝過程簡圖65.4 異?，F象的處理和有關注意事項65.5重點工藝控制點66 中間體和成品的質量標準和檢查方法76.1 生產中間體控制項目76.2 成品出廠質量標準77.主要設備選擇77.1 設備選型及選材77.1.1反應器的選擇87.1.2 塔設備的選擇87.1.3 換熱器的選擇88.生產分析108.1 說明10現行的藥品生產管理規范為衛生部頒布的藥品生產和質量管理規范（GMP） 8.2 車間分析任務108.2.1 原材料抽樣分析108.2.2

3、生產中間體、半成品的分析控制128.2.3 其它分析項目149. 環境保護159.1車間環境概況159.2 車間三廢處理情況1510.生產安全與勞動保護1610.1 有毒害物的防范措施1610.2 火災、爆炸防范措施1610.3 化學灼傷害措施1610.4 人身防護措施各裝置1611.設備一覽表及主要設備運行功能1712.操作工時與生產周期1813. 勞動組織與崗位定員1814.物料平衡表1815.附錄181.產品概述1.1 化學名稱對硝基-溴代苯乙酮英文名稱：2-Bromo-4'-nitroacetophenone 1.2 產品化學結構化學結構

4、式： 1.3 質量標準及檢驗方法質量標準：熔點：77以上水份：0.2% 含酸：0.2% 色澤：以實樣為準分優級、合格1.4 臨床用途:有機合成中間體，是制造合霉素和氯霉素等醫藥的原料1.5包裝規格要求及貯藏包裝：每包凈重50kg，成品裝在聚乙烯塑料袋（規格66×100）中扎口，然后分裝入編織袋中扎口，掛好批號標簽出廠。標簽應寫明：產品名稱、出場批號、凈重、包裝日期、包裝人員2. 設計原理2.1工藝路線選擇本設計采用硝基苯與溴作用生成對硝基-溴代苯乙酮的生產工藝路線。2.2設備選型和材質選用反應釜均選用HG5-251-79型K式搪玻璃反應釜。高位槽及計量槽采用立式橢圓形封頭容器，材質符

5、合JB1426-74。貯槽采用臥式橢圓形封頭容器，材質符合JB1428-74。分餾塔選用填料塔，填料為BX金屬絲波紋填料，材料為不銹鋼。氧化塔選用浮閥板式塔，材料為不銹鋼。換熱器一般均采用管殼式換熱器中的列管式固定管板換熱器，當Tm60時管殼采用膨脹結。2.3設計范圍車間范圍內工藝設計（含配酸、硝化、粗蒸、分餾、精蒸、氧化、去酸、冷凍結晶、干燥），不包含土建、設備儀表自控、給排水、概算等非工藝專業內容。3.反應過程3.1反應機理由于此反應是在烯醇化的形式下進行的，所以需要酮式結構不斷的向烯醇型結構轉變，溴化反應速率取決于烯醇化反應速率。溴代反應產生的溴化氫是烯醇化的催化劑。但由于開始反應其量尚

6、少，只有經過一段時間產生了足夠的溴化氫后，反應才能以穩定的速率進行。4生產方法及工藝規程4.1 生產4.1.1 設計采用原料H2SO4（含量93%）HNO3 （含量97%）氯苯 （含量95%）4.1.2 生產工藝路線將對硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反復套用）加到溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約占全量的2%3%）。當有大量溴化氫產生且紅棕色的溴素消失時，表示反應開始。保持反應溫度2628，逐漸將其余的溴加入。溴的用量略大于理論量。反應生產的溴化氫用真空抽出，用水吸收制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處溢出便可。溴滴加完畢后，繼續反應1h，然后升溫3537，通壓縮空

7、氣以盡量排走反應液中的溴化氫，否則影響下一步成鹽反應。罐底的殘液可用氯苯洗滌，洗液可用。4.2化學反應式5.生產工藝工程5.1 原料配比對硝基苯乙酮；溴水：空氣：硬脂酸鈷：乙酸錳=1：適量：0.000533：0.000533（質量比）。5.2 主要工藝條件及詳細操作過程將對硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反復套用）加到溴代罐中，在攪拌下先加入少量的溴（約占全量的2%3%）。當有大量溴化氫產生且紅棕色的溴素消失時，表示反應開始。保持反應溫度2628，逐漸將其余的溴加入。溴的用量略大于理論量。反應生產的溴化氫用真空抽出，用水吸收制成氫溴酸回收。真空度不宜過大，只要使溴化氫不從它處溢出便可。

8、溴滴加完畢后，繼續反應1h，然后升溫3537，通壓縮空氣以盡量排走反應液中的溴化氫，否則影響下一步成鹽反應。罐底的殘液可用氯苯洗滌，洗液可用。5.3工藝過程簡圖5.4 異常現象的處理和有關注意事項硬脂酸鈷質輕，為防止投料飛揚損失，預先將其與等量的對硝基混合，然后計入反應塔。嚴格控制反應溫度。當遇停電，應即時緊急停車，關閉進氣凡爾，立即通知值班長，電工間等有關人員。凡遇停水應立即采取區別對待措施，如斷軟水，可供硬水，如硬水因故供應不上，應立即關閉通氣緊急停車。如因故壓縮空氣停送，各節塔進水緊急冷卻至80以下，以免反應液轉深5.5重點工藝控制點6 中間體和成品的質量標準和檢查方法6.1 生產中間體

9、控制項目6.2 成品出廠質量標準7.主要設備選擇7.1 設備選型及選材在設備選型之中貯槽除硝酸和硫酸外其余均用碳鋼。貯罐除硝酸（有較強的腐蝕性）用鋁制，其它均用碳鋼，塔設備使用不銹鋼。7.1.1反應器的選擇本反應中的反應物均有較強的腐蝕性且反應中大部分需要加熱或冷卻，因而反應器選用帶夾套的搪玻璃反應罐。因為攪拌往往可以加速物料之間的混和，提高傳熱、傳質速率，促進反應的進行，減少副產物的生成，因而在反應釜中加入了攪拌器，攪拌器均用框式。本反應中的反應物均有較強的腐蝕性且反應中大部分需要加熱或冷卻，因而反應器選用帶夾套的搪玻璃反應罐。因為攪拌往往可以加速物料之間的混和，提高傳熱、傳質速率

10、，促進反應的進行，減少副產物的生成，因而在反應釜中加入了攪拌器，攪拌器均用框式。7.1.2 塔設備的選擇BX波紋填料塔可以解決流體分布均勻，有效傳質面積大和阻力小等問題，目前已在分餾、精餾、吸收、解吸等單元操作中得到廣泛的應用，取得了較好的效果，因而一次分餾及二次分餾操作均用波紋填料塔。由于浮閥塔的操作彈性大、效率高、處理能力大、液氣比范圍大、不易堵塞、易于操作、因而氧化反應選用泡罩塔。7.1.3 換熱器的選擇管殼式換熱器具有處理量大，適應性強，操作彈性大，易于制造，結構可靠，材料范圍廣，生產成本低等特點，特別是它能在高溫高壓條件下應用，因而在本次設計中冷凝器選用浮頭式列管換熱器、冷卻器、均選

11、用固定板式管殼換熱器，再沸器選用立式虹吸式換熱器，蒸發器和預熱器均采用U形管換熱器，干燥的空氣預熱器采用板式換熱器。8.生產分析8.1 說明生產分析是保證成品質量的關鍵，尤其是在藥品的生產過程中，因為藥品的質量是趨勢關系到病人的生命?，F行的藥品生產管理規范為衛生部頒布的藥品生產和質量管理規范（GMP） 8.2 車間分析任務8.2.1 原材料抽樣分析（一） 乙苯：無色透明液體 ，水解質中應顯中性，比重0.866-0.870分子式：C8H10分子量：106.18含量測定：準確量取樣液100ml于150ml特制蒸餾瓶內，電爐電壓直接加熱，控制3-4ml/min的流速，收集要求沸點的餾出物，應符合規定

12、或用氣相層析儀測定。（二）硝酸：黃紅色有煙霧的液體，有強烈的刺激性臭。分子式：HNO3分子量：63.02含量測定：精確稱取樣品約1g于100ml有塞反口碘瓶中（內有水約20ml）然后加水約10ml酚酞指示劑三滴，以1N氫氧化鈉滴定至微紅色。計算：V´N´0.06302´100= % W式中：N氫氧化鈉標準溶液當量數V耗用的氫氧化鈉溶液的體積0.06302硝酸的毫克當量 W樣品的重量（三）硫酸：無色或灰色的油狀液體無臭，在強腐蝕性。分子式：H2SO4分子量：98.08含量測定：精確稱取樣品約1g于100ml有塞反口碘量瓶中（內有水約20ml）然后加水約10ml，酚酞

13、指示劑三滴，以1N氫氧化鈉滴定至微紅色。計算：V´N´0.04904´100= % W式中： N氫氧化鈉標準溶液當量數V耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.04904硝酸之毫克當量W樣品重量(g)（四）液堿：無色淡灰或微紫色的粘稠性液體。分子式：NaOH分子量：40含量測定：（總堿度）精確稱取樣液約2g，加蒸餾水50ml，以酚酞作指示劑，用0.5N鹽酸液滴定紅色消失。 計算：V´N´0.04´100= % W式中： N氫氧化鈉標準溶液當量數V耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.04硝酸之毫克當量W樣品重量（g）（五）碳酸鈉白色顆粒形粉末，易吸濕，

14、可溶于6份水中，不溶于醇。分子式：Na2CO3分子量：106.0含量測定：取樣品，用105干燥至恒重。確稱定經干燥后的樣品，約1.5g，加蒸餾水20ml溶后，加甲基橙指示劑1-2滴，用0.5N硫酸液滴定，即得（每1ml的0.5N硫酸液相當于26.50mg Na2CO3）。(六) 焦亞硫酸鈉：白色結晶狀粉末，能溶于水而呈酸性帶有二氧化硫的臭味，在空氣中漸漸氧化京戲為硫酸鹽，本品正式化學名稱為“偏重亞硫酸鈉”。分子式：Na2S2O3分子量：190.13含量測定：精確稱取樣品約0.3g放于錐形瓶中，加蒸餾水20-2ml和20ml3%中性過氧化氫溶液，加入2-3滴由基紅指示劑，以0.1N氫氧化鈉標準溶

15、液滴至亮黃色。 計算：V´N´0.0604´100= % W式中： N氫氧化鈉標準溶液當量數V耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.0604硝酸之毫克當量W樣品重量（g）8.2.2 生產中間體、半成品的分析控制（一）混酸：組成： 硝酸含量32±1%硫酸含量56±1%含量測定：（1）總酸度測定：取100ml容量瓶一只，預先放入蒸餾水30ml，稱定重量，準確吸取檢液10ml，移入瓶內，搖勻，冷卻至空溫稱重，加蒸餾水稀至刻度，搖勻，準確吸取稀釋液10ml于125ml三角燒瓶中，加酚酞指示劑二滴，用1N NaOH標準液滴定呈微紅色為終點。（2）硫酸含量測定：于

16、100ml容量七中準確吸取稀釋液10ml置于150ml磁蒸發皿中，于沸水浴上蒸發其1小時在蒸發半小時加尿素0.5g和不5-10ml，攪拌，加速硝酸而分解，繼續蒸發半小時 后取出，加水20ml，酚酞指示劑滴2滴用1N氫氧化鈉標準溶液滴定到溶液呈紅色為終點（同時操作二份，取平均值）。 計算：V2´N´0.0494´100=H2SO4% W´0.1(V1-V2)´N´0.06302´100=HNO3% W´0.1式中： V1測定總酸量耗用氫氧化鈉溶液體積（ml）V2測定硫酸含量耗用氫氧化鈉溶液體積（ml）N氫氧化鈉標準溶

17、液當一數W樣品重量（g）（二）硝基乙苯桔黃色油狀液，有硝基物和特殊氣味。分子式：C8H9O2N分子量：151.10折光率測定：常用折光計為阿貝氏（AbbI）折光儀，測定方法參考“藥檢儀器”1957年版。室溫時操作溫度換算公式：R=R1K（T1T）式中： R19時的折光率R1室溫下時測定的折光率K0.0048（實驗數據）T19T1測定時的溫度（三）氧化液組成：對硝基苯乙酮對硝基苯甲酸硝基乙苯（1）含酮：確稱取試樣約0.5g置于150ml三角瓶中，加50ml年鹽酸羥胺溶液（應預先以4%麝香草酚藍指示液調節）搖勻，在水浴上加熱5分鐘（水浴溫度90-95）冷卻后以0.5N氫氧化鉀甲醇標準液滴定到橙色為

18、終點，同時作空白試驗。計算：V´N´0.1651´100=對酮含量% W式中： N氫氧化鈉標準溶液當量數V耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.1651硝基苯乙酮之毫克當量W樣品重量（g）（2）含酸：準確稱取樣品約0.5g，加95%中性乙醇20ml，搖勻，水浴加熱溶解后放冷，加酚酞指示劑二滴，以0.1N氫氧化鈉溶液滴定至粉紅色。計算：V´N´0.1671´100 對酸含量% W式中： N氫氧化鈉標準溶液當量數V耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.0255對硝基苯甲酸之毫克當量W樣品重量（g）（四）洗滌液：（1）過氧化物測定：準確吸取樣液10ml于2

19、50ml碘瓶中，加1：5鹽酸10ml，10%碘化押溶液20ml，搖勻，放置暗處15分鐘，加蒸餾水100ml，淀粉指示劑5ml，用0.1N硫代硫酸鈉溶液滴定至藍色消失，1分鐘不出現即為終點，同時做空白。計算：(V1-V2)´N´0.09158´100%(W/V) 10式中： V1-耗用硫代硫酸鈉溶液體積（ml）V2-空白耗用硫代硫酸鈉液體體積（ml）N-硫代硫酸鈉標準溶液當量數0.09158-對酮過氧化物之毫克當量（2）游離酸測定：準確吸取溶液10ml，加蒸餾水50ml振搖，加酚酞指示劑3-5滴，用0.1N氫氧化鈉溶液滴定至微紅色。8.2.3 其它分析項目（一）廢酸

20、測定方法同混酸（二）對硝基苯乙酮本品為桔內色結晶。分子式：C8H7NO3分子量：165.1（1） 熔點測定以石蠟油作傳溫液，加熱到6.0 ,然后放入預先研細裝入毛細管的樣品貼附在溫度計示球中部上（1/10刻度90溫度）熔點測定升溫速度為每分鐘1.5為宜，直到熔融。（2） 游離對酸含量測定準確稱取本品1g，于100ml碘量瓶中加中性乙醇（95%）20ml，微熱，使溶解后放冷，加二滴酚酞指示劑，以0.05N氫氧化鈉液滴定，到粉紅色為止。計算：V´N´0.1671´100=對酸含量% WN-氫氧化鈉標準溶液當量數V-耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.1671-對硝基苯甲酸之

21、毫克當量W-樣品重量（g） （三）對硝基苯甲酸：本品為淡黃色之結晶或粉末。分子式：C7H9O4N分子量：167.1含量測定：準確稱取本品0.3g于100ml碘一瓶中，加中性乙醇（95%）20ml溶解后放冷，酚酞指示劑二滴，以0.1N氫氧化鈉溶液滴定到淡紅色。計算：V´N´0.1671´100=對酸含量% W式中： N-氫氧化鈉標準溶液當量數V-耗用氫氧化鈉液體積（ml）0.0255-對硝基苯甲酸之毫克當量W-樣品重量（g）9. 環境保護9.1車間環境概況車間環境控制區分類為一般生產區，車間環境標準應符合GMP9.2 車間三廢處理情況車間主要三廢處理情況表對硝基苯乙酮生產車間對硝化洗滌水、氧化回收水和酸析母液水這三部分廢水的處理包括酸析，吸附凝聚，離心機甩濾三段工序。先