1、反思腫瘤 作者 高岱清腫瘤是一種特殊的疾病，它并非外敵入侵，而是由正常的組織細胞逐漸地演變而形成的。雖然腫瘤細胞在很多方面，諸如外主要形、生長特性、新陳代謝，都和它們在正常情況下的表現(xiàn)大相徑庭，但它們卻是來自同一父輩的兄弟。雖然經(jīng)過全世界的科學(xué)家通力合作，但至今沒有找到腫瘤發(fā)生的真正原因。筆者在大學(xué)讀書期間就對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生了濃厚的興趣。尤其是病理老師告訴我們有許多病人發(fā)生腫瘤自然消退，還有許多實驗證實腫瘤細胞可以轉(zhuǎn)化成正常細胞表型，這使我感到非常興奮，腫瘤逆轉(zhuǎn)使我們看到了一種解決腫瘤的新途徑。上個世紀80年代我看到了一本對我啟發(fā)很大的書，美國人Armin C. Braun著的癌生物學(xué)（

2、The Biology of Cancer），從此我開始注意各種腫瘤發(fā)生的可能性和令腫瘤消退的可行性以及如何治療腫瘤。由于條件有限，只能在他人試驗的基礎(chǔ)上進行思考，做一些簡單的試驗和臨床治療中的現(xiàn)象來證實我的觀點，希望能有所收獲。 第一篇 腫瘤的病因所謂的疾病病因就是指疾病發(fā)生的原因，有些疾病的病因是明確的，如細菌引起了大葉性肺炎，細菌就是這種肺炎的病因，當然主要是肺炎雙球菌和葡萄球菌。一般來講，一種疾病只有一個病因，這種觀點也被普遍認可，只有腫瘤的病因是多種多樣的，這在醫(yī)學(xué)上是一個特殊現(xiàn)象，原因是一種病因解釋不了腫瘤的所有起因。正是因為有多種病因，那么就出現(xiàn)了腫瘤形成的眾多假說。歸納起來主要

3、有兩種因素，就是環(huán)境因素和機體自身的因素。第一章 腫瘤發(fā)生的外在因素腫瘤的發(fā)生原因有外部因素和內(nèi)在原因兩個方面組成。內(nèi)在的因素是指生命體自身的原因，包括遺傳因素、免疫和染色體等生來就存在的體質(zhì)狀況。外部因素是指生命體所處的環(huán)境、接觸的各種理化因素和生物因素。本章主要探討外界原因?qū)δ[瘤生成的影響。第一節(jié) 理化致癌因子為了探討疾病的原因，人們通常采用一種專門研究人類及人類所患疾病的科學(xué)，即流行病學(xué)調(diào)查。通過大范圍人群中的發(fā)病情況調(diào)查和研究，分析出疾病的發(fā)病原因，從而尋找治療這種疾病的方法。癌癥流行病學(xué)家也是做著同樣的工作，研究不同人群中的癌癥發(fā)病率，并分析不同的生活方式和環(huán)境究竟對某種癌癥的發(fā)病率

4、的影響。最早從事腫瘤流行病學(xué)調(diào)查的人，可能是英國醫(yī)生珀西瓦爾·波特。早在18世紀，他就發(fā)現(xiàn)早年曾干過掃煙囪工作的男人患上陰囊癌比例非常高，因此提出了陰囊癌的發(fā)病與患者從事的工作有密切關(guān)系。不久以后倫敦的一個外科醫(yī)生報道，吸鼻煙有可能導(dǎo)致癌癥。19世紀環(huán)境因素引起癌癥的觀點得到進一步證實。在鈾礦上工作的礦工們患肺癌比例非常高，而該病在當時社會人口中極為少見。到了20世紀初，那些與新發(fā)現(xiàn)的X射線打交道的人被發(fā)現(xiàn)易患皮膚癌和白血病。那些在手表指針上涂抹發(fā)冷光的鐳的婦女，因為常常舔刷毛，經(jīng)診斷患有舌癌的的比例非常之高，遠遠超過正常情況。自20世紀50年代早期始，吸煙人群的肺癌發(fā)病率日漸上升，

5、通常要比不抽煙的人群高上20至30倍。二戰(zhàn)期間，美國在日本廣島和長崎投放了原子彈，在此之后的幾十年中，這兩個地區(qū)的白血病發(fā)病率升高了數(shù)十倍。不同國家之間癌癥的發(fā)病率也有巨大差異。非洲某些地方肝癌的發(fā)病率18倍于英國。日本人患胃癌的概率11倍于美國人。美國人結(jié)腸癌的發(fā)病率是非洲某些地方的10到20倍。這些顯著差異并非遺傳易患性所致，因為當人們從世界某地遷居至另一地，他們的孩子很快呈現(xiàn)出新居所在地的典型癌種的高發(fā)率。 以上情況清楚說明人體的外部環(huán)境因素在癌癥的發(fā)病中扮演著重要角色。為了研究外部環(huán)境引起癌癥的機理，人們通常采用將復(fù)雜現(xiàn)象濃縮成單一的根本機制這一被普遍認可的方法，于是致癌物質(zhì)誘變理論就

6、產(chǎn)生了。這一理論的主要觀點是，癌癥不是人體組織隨機、自發(fā)的惡化，而是被外來致癌物質(zhì)激活的。這一觀點從根本上改變了許多癌癥研究人員的思路。然而直到19世紀末，全世界的科學(xué)家都沒有在實驗動物身上得到證實。直到20世紀初，從實驗動物身上誘發(fā)癌癥的實驗才獲得成功。日本人山際克三郎從歐洲掃煙囪工人的早期研究中發(fā)現(xiàn)倫敦掃煙囪工人陰囊癌的發(fā)病率很高，但是其他人隨后的研究表明，歐洲大陸的掃煙囪工人陰囊癌的發(fā)病率要低得多。比較兩者的差異發(fā)現(xiàn)，英國的掃煙囪工人極少洗澡，而歐洲大陸上的掃煙囪工人則經(jīng)常洗澡。據(jù)此推測倫敦煙道里粘在英國掃煙囪工人皮膚上的雜酚焦油，如果不很快洗掉，會導(dǎo)致癌癥。于是，山際在兔子的耳朵上反復(fù)

7、涂抹煤焦油，幾個月后，兔耳上生了皮膚癌。而其他研究者之所以未能誘發(fā)癌癥，因為他們要么過早放棄，要么沒有反復(fù)應(yīng)用這種物質(zhì)。 山際的試驗直接表明煤焦油是引起癌癥的病因。以后的發(fā)現(xiàn)煤焦油實際上是由幾百種乃至幾千種不同化學(xué)物質(zhì)組成的混合物，其中只有很少的成分有很強的致癌作用，現(xiàn)在知道主要引起癌癥的物質(zhì)是3-甲基膽蒽和二甲苯丙蒽。吸煙引起肺癌的主要罪魁禍首則是煙霧中的一種化學(xué)成分-3、4苯并芘。當時只知道這些化學(xué)物質(zhì)可以引起癌癥，并不了解其致癌的機理。那么，這些化學(xué)物質(zhì)究竟如何引起癌癥的呢？科學(xué)家們從X線致癌的研究中得到啟示。自從威廉·倫琴1895年發(fā)現(xiàn)倫琴射線即X射線之后，這種特殊的射線廣泛

8、應(yīng)用于骨骼造影和多種疾病的治療。由于當時沒有意識到這種射線的巨大危害，所以對操作者的防護很少，操作X線機器的技師和相關(guān)人員受到嚴重的輻射。經(jīng)X線照射后，他們的眼睛失去色素，幾乎變成純白色，而且這個白眼性狀能夠遺傳給下一代，提示X射線能夠引起遺傳持續(xù)性的改變。同時發(fā)現(xiàn)經(jīng)X射線照射的人群中各種惡性腫瘤的發(fā)病率明顯升高，顯示出X射線也是引起腫瘤的原因之一。但是X射線引起的遺傳改變與腫瘤的發(fā)病率升高是否有潛在的關(guān)系，則沒有明確的結(jié)論，這種狀態(tài)一直持續(xù)到二次世界大戰(zhàn)。在20世紀30年代，赫爾曼·穆勒發(fā)現(xiàn)，用經(jīng)X線照射的果蠅交配，它們產(chǎn)出的后代有時會擁有與正常果蠅大不相同的特點。這些全新的特點常

9、常會傳遞給下一代果蠅，然后代代相傳。 對于這種現(xiàn)象，穆勒的分析結(jié)論是，一度被認為是能夠詳實準確地由上代傳遞給下一代的遺傳物質(zhì)，實際上非常易變的，遺傳學(xué)家稱之為突變。于是得出相同的結(jié)論：X線能夠使基因突變，并可以遺傳至下一代。在第二次世界大戰(zhàn)中大量毒氣的使用，使人們發(fā)現(xiàn)某些有毒的化學(xué)物質(zhì)能使果蠅發(fā)生突變，其中一些是那種神經(jīng)毒性作用很強的氮芥，這種化學(xué)物質(zhì)也是很強的化學(xué)致癌物。一些曾暴露于這種化學(xué)物質(zhì)的果蠅眼睛的顏色、肢體或毛發(fā)的發(fā)育等發(fā)生了改變，并且也將這種變化遺傳至它的第二代以及后代。提示這些化學(xué)物質(zhì)引起了果蠅的基因突變，并且以遺傳的形式固定下來。于是大家終于找到了X射線和化學(xué)致癌物引起腫瘤的

10、共同點都能引起基因的突變。根據(jù)上面的信息科學(xué)家們提出了一個總結(jié)性理論：X線和某些化學(xué)物質(zhì)可以致癌是因為它們都能導(dǎo)致基因突變。換言之，致癌物質(zhì)或其它致癌因素可以導(dǎo)致細胞基因突變，繼而引起癌癥。 50年代沃森和克里克發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)之后，使這種理論得到進一步的證實。人們發(fā)現(xiàn)了幾乎所有的生物的遺傳物質(zhì)都是雙鏈DNA分子，通過DNA分子準確地復(fù)制遺傳至下一代。而且，包括果蠅和人類在內(nèi)的所有復(fù)雜的生物體，其DNA的結(jié)構(gòu)和細胞構(gòu)成都是極為相似的。基因內(nèi)所含的遺傳信息都是通過DNA堿基對排列方式的編碼而實現(xiàn)的，基因突變就是DNA結(jié)構(gòu)的改變或DNA堿基序列發(fā)生了變化。如果致癌物質(zhì)導(dǎo)致基因突變誘發(fā)癌癥的理論

11、成立，那么癌細胞中必定含有被篡改了堿基對序列的DNA分子，引起癌細胞失控生長。同時由于DNA結(jié)構(gòu)相同，科學(xué)家們可以通過研究其他動物的致癌原因來探討人類癌癥的病因和發(fā)病機理。從20世紀30年代起人們使用很多被懷疑有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)進行動物實驗，證實了很多化學(xué)物質(zhì)有致癌作用，他們成功的從動物體內(nèi)誘發(fā)出腫瘤。同時人們發(fā)現(xiàn)不同的化學(xué)物對實驗動物產(chǎn)生的致癌作用有很大差異。一些化學(xué)成分需要幾百毫克地連續(xù)應(yīng)用好多個月，才能誘發(fā)癌癥。而另外的一些化學(xué)物質(zhì)只需幾微克的劑量，注射一兩次，就會成功地誘發(fā)小鼠或大鼠的癌細胞。這種致癌作用的差別可以高達100萬倍以上。其中黃曲霉毒素致癌作用最強。20世紀70年代中期，

12、美國的遺傳學(xué)家布魯斯·埃姆斯（Bruce Ames）開始采用細菌替代實驗動物來研究化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)基因突變的能力。由于細菌功能基因與實驗動物的基因非常相似，而且繁殖很快，并能產(chǎn)生X線和致癌化學(xué)物導(dǎo)致人類基因突變非常相似的結(jié)果，因此被認為是研究基因突變很好的材料。 埃姆斯用這種方法檢測了一大批已知的致癌物，結(jié)果表明這些化學(xué)物質(zhì)的致癌能力與它們引起基因突變的能力密切相關(guān)。大多數(shù)能導(dǎo)致細菌DNA突變的化學(xué)物質(zhì)，也能誘發(fā)實驗動物產(chǎn)生腫瘤。同樣大多數(shù)不能引起基因突變的化學(xué)物質(zhì)，其誘發(fā)腫瘤的能力也弱。與此相呼應(yīng)的是，流行病學(xué)的調(diào)查證據(jù)顯示：肺癌的發(fā)病率與該地區(qū)的汽車數(shù)量密切相關(guān)，提示汽車尾氣是引起肺

13、癌的原因之一。而汽車尾氣中含有大量的可以導(dǎo)致基因突變的物質(zhì)，這也為基因突變理論提供了一個強有力的證據(jù)。以上的證據(jù)證明了化學(xué)致癌物質(zhì)和包括X線、紫外線在內(nèi)的各種射線通過誘發(fā)細胞的基因突變，導(dǎo)致正常細胞逐漸地轉(zhuǎn)變成腫瘤細胞。但是上述證據(jù)只能證明基因突變可以引起腫瘤，但不能證明所有的腫瘤都是由基因突變引起的，如果能夠證明后者，那么基因突變就是癌癥的唯一病因。但是要證明后者似乎是不可能的，因為已經(jīng)有許多證據(jù)證明沒有基因突變也可以誘發(fā)腫瘤，石棉和酒精就是著名的例子。流行病學(xué)調(diào)查顯示，這兩種物質(zhì)與某些腫瘤的發(fā)病率密切相關(guān)，但它們誘發(fā)基因突變的非常弱。當然，也有一些化學(xué)物雖然對于細菌基因突變非常有效，但對哺

14、乳動物只有很小的致癌作用。單純的物理刺激也能誘發(fā)腫瘤，將不同類型的塑料薄膜植入大鼠體內(nèi)可以誘發(fā)纖維肉瘤，金屬片也能產(chǎn)生類似的效果，這些物體被證實不具備引起細胞基因突變的能力和化學(xué)致癌能力，它們對機體的局部僅產(chǎn)生刺激作用。這種刺激作用導(dǎo)致局部的細胞反應(yīng)性的增生，長期的局部刺激和細胞持續(xù)性增生，導(dǎo)致細胞的癌變。已經(jīng)有大量的證據(jù)表明：表明凡是能引起細胞增生的各種因素均可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)病率相應(yīng)的提高，就是說細胞增生的越旺盛發(fā)生腫瘤的概率也就越高。從腫瘤發(fā)病的部位來看，越是細胞繁殖旺盛的器官越容易發(fā)生腫瘤；反之細胞增生不活躍的器官，發(fā)生腫瘤的概率也越小。也就是說，基因突變僅僅是導(dǎo)致腫瘤的一個致病因素，并非腫瘤產(chǎn)生的唯一原因。還有更重要的一點，根據(jù)基因平衡的原則，基因突變往往導(dǎo)致細胞死亡，這是絕大多