1、口服固體制劑培訓口服固體制劑培訓藥劑學概述藥劑學概述v 藥劑學藥劑學(pharmaceutics)是研究藥物制劑的基本理論、處方設計、制備工藝、質量控制和合理使用等內容的綜合性應用技術科學。 v 將藥物用于臨床使用時，不能直接使用原料藥，必須制備成具有一定形狀和性質的劑型劑型，以充分發揮藥效、減少毒副作用、便于使用與保存等。如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、軟膏劑、栓劑、氣霧劑等,各種劑型中的具體藥品稱為藥物制劑藥物制劑 , 如烏靈膠囊、乙酰螺旋霉素片、胰島素注射劑。v 藥劑學的宗旨是制備安全、有效、穩定、使用方便的藥物制劑 。藥物制劑組成v 藥物制劑是由活性成分的原

2、料和輔料所組成，因此輔料是制劑生產中必不可少的重要組成部分，也可以說“沒有輔料就沒有制劑”。在藥劑學中使用輔料的目的在于：v 1有利于制劑形態的形成 如液體制劑中加入溶劑；片劑中加入稀釋劑、粘合劑；軟膏劑、栓劑中加入基質等使制劑具有形態特征。v 2使制備過程順利進行 液體制劑中加入助溶劑、助懸劑、乳化劑等；固體制劑中加入助流劑、潤滑劑可改善物料的粉體性質，使固體制劑的生產順利進行。v 3提高藥物的穩定性 如化學穩定劑（抗氧化劑）、物理穩定劑（助懸劑、乳化劑等）、生物穩定劑（防腐劑）等。v 4調節有效成分的作用或改善生理要求 如使制劑具有速釋性、緩釋性、腸溶性、靶向性、熱敏性、生物粘附性、體內可

3、降解的各種輔料；還有生理需求的緩沖劑、等滲劑、矯味劑、止痛劑、色素等。 固體制劑類型及固體制劑類型及特點 v 常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。固體制劑的共同特點是： 與液體制劑相比，物理、化學穩定性好，生產制造成本較低，服用與攜帶方便； 制備過程的前處理經歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準確劑量，而且劑型之間有著密切的聯系； 藥物在體內首先溶解后才能透過生理膜、被吸收入血液循環中。 固體劑型的主要制備工藝 v 在固體劑型的制備過程中，首先將藥物進行粉碎與過篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均

4、勻的物料進行造粒、干燥后分裝，即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。對于固體制劑來說物料的混合度、流動性、充填性顯得非常重要，如粉碎、過篩、混合是保證藥物的含量均勻度的主要單元操作，幾乎所有的固體制劑都要經歷。固體物料的良好流動性、充填性可以保證產品的準確劑量，制粒或助流劑的加入是改善流動性、充填性的主要措施之一。 固體劑型的體內吸收路徑固體劑型的體內吸收路徑 v 不同劑型在體內的吸收路徑 固體制劑在體內首先分散成細顆粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一v 口服制劑吸收的快慢順序一般是：溶液劑混懸劑散劑顆粒劑膠囊劑片

5、劑丸劑。 vvv 注：需要此過程；不需要此過程vv劑 型崩解或分散溶解過程吸收片 劑膠囊劑顆粒劑散 劑混懸劑溶液劑顆粒劑v 顆粒劑(granules)是將藥物與適宜的輔料混合而制成的顆粒狀制劑。v 顆粒劑既可直接吞服，又可沖入水中飲服。根據顆粒劑在水中的溶解情況可分類為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑及泡騰性顆粒劑。v 顆粒劑與散劑相比具有以下特點：飛散性、附著性、團聚性、吸濕性等均較少；服用方便，根據需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；必要時對顆粒進行包衣，根據包衣材料的性質可使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但包衣時需注意顆粒大小的均勻性以及表面光潔度，以保證包衣的均勻性；注意多種顆粒的混合物，

6、如各種顆粒的大小或粒密度差異較大時易產生離析現象，從而導致劑量不準確。 顆粒劑的制備 v 1制軟材 將藥物與適當的稀釋劑（如淀粉、蔗糖或乳糖等）、崩解劑（如淀粉、纖維素衍生物等）充分混勻，加入適量的水或其他粘合劑制軟材，像這種大量固體粉末和少量液體的混合過程叫捏合。制軟材是傳統濕法制粒的關鍵技術，粘合劑的加入量可根據經驗“手握成團，輕壓即散”為準。由于淀粉和纖維素衍生物兼具粘合和崩解兩種作用，所以常用做顆粒劑的粘合劑。v 2制濕顆粒 顆粒的制備常采用擠出制粒法。將軟材用機械擠壓通過篩網，即可制得濕顆粒。除了這種傳統的過篩制粒方法以外，近年來開發許多新的制粒方法和設備應用于生產實踐，其中最典型的

7、就是流化（沸騰）制粒，流化制粒可在一臺機器內完成混合、制粒、干燥，因此稱為“一步制粒法”。顆粒劑的制備v 3顆粒的干燥 除了流化（或噴霧制粒法）制得的顆粒已被干燥以外，其他方法制得的顆粒必須再用適宜的方法加以干燥，以除去水分、防止結塊或受壓變形。常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。 v 4整粒與分級 在干燥過程中，某些顆粒可能發生粘連，甚至結塊。因此，要對干燥后的顆粒給予適當的整理，以使結塊、粘連的顆粒散開，獲得具有一定粒度的均勻顆粒，這就是整粒的過程。一般采用過篩的辦法整粒和分級。v 5質量檢查與分劑量 將制得的顆粒進行含量檢查與粒度測定等，按劑量裝入適宜袋中。顆粒劑的貯存基本與散劑相同

8、，但應注意均勻性，防止多組分顆粒的分層，防止吸潮。 顆粒劑的質量檢查 顆粒劑的質量檢查，除主要含量外，中國藥典2010年版還規定了粒度、干燥失重、溶化性以及重量差異等檢查項目。v1外觀 顆粒應干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、潮解等現象。v2粒度 除另有規定外，一般取單劑量包裝顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內輕輕篩動3分鐘，不能通過1號篩和能通過4號篩的粉末總和不得過8%。v3干燥失重 取供試品照藥典放法測定，除另有規定外，不得超過2.0%。 顆粒劑的質量檢查v 溶化性 取供試顆粒10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應全部溶化或可允許有輕微混渾濁，但不得有焦

9、屑等異物。混懸型顆粒劑應能混懸均勻，泡騰性顆粒劑遇水時應立即產生二氧化碳氣體，并呈泡騰狀。v 5裝量差異 單劑量包裝的顆粒劑，其裝量差異限度應符合下表的規定 v 衛生學檢查 符合要求 標示裝量/g 裝量差異限度% 1.0或1.0以下 l.0以上至1.5 1.5以上至6 6以上 士10.0 士8.0 士7.0 士5.0顆粒劑舉例顆粒劑舉例 感冒顆粒劑 v 【處方】 (萬袋量)v 金銀花 33.4kg 大青葉 80kg 桔梗 43kg 連翹 33.4kg 蘇葉 16.7kgv 甘草 12.5kg 板藍根 80kg 蘆根 33.4kg 防風 25kgv 【制法】上述藥材經水提、醇提并濃縮成稠膏狀，加

10、入5倍量的糖粉，混合均勻，加入70%乙醇少許，制成軟材，過14目尼龍篩制粒，濕顆粒于60干燥，干顆粒過14目篩整粒，再過4號篩（65目）篩去細粉，在緩慢的攪拌下，將第項揮發油和乙醇混合液（約200ml）噴入干顆粒中，并悶30min，然后分裝，密封，包裝即得。 片片 劑劑 v片劑（tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，其外觀有圓形的，也有異形的（如橢圓形、三角形、棱形等）。它是現代藥物制劑中應用最為廣泛的劑型之一。v片劑創始于19世紀40年代，世界各國藥典收載的制劑中以片劑為最多。v近年來，隨著科學技術的蓬勃發展，對片劑的成形理論也有了深入研究，隨之出現了多種新型輔料、新型

11、高效壓片機等，推動了片劑品種的多樣化、提高了片劑的質量、實現了連續化規模生產。 片劑的特點 v 片劑的優點： 劑量準確，含量均勻，以片數作為劑量單位；化學穩定性較好，因為體積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時通過包衣加以保護；攜帶、運輸、服用均較方便；生產的機械化、自動化程度較高，產量大、成本及售價較低；可以制成不同類型的各種片劑，如分散（速效）片、控釋（長效）片、腸溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以滿足不同臨床醫療的需要。v 片劑的不足之處：幼兒及昏迷病人不易吞服；壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度；如含有揮發性成分，久貯含量有所下降。 片劑的分類 根據給藥

12、途徑分為口服用片劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑等。v 口服用片劑有（l）普通片（compressed tablets）：藥物與輔料混合、壓制而成的未包衣常釋片劑。v （2）包衣片（coated tablets）：在普通片的外表面包上一層衣膜的片劑。根據包衣材料不同可分為： v 糖衣片（sugar coated tablets）：以蔗糖為主要包衣材料進行包衣而制得的片劑；v 薄膜衣片（film coated tablets）：用羥丙甲纖維素等高分子成膜材料進行包衣而制得的片劑；v 腸溶衣片（enteric coated tablets）；用腸溶材料包衣而制得的片劑，此種片劑在胃液中不溶。

13、v （3）泡騰片（effervescent tablets）：含有泡騰崩解劑的片劑。能使片劑迅速崩解。應用時將片劑放入水杯中迅速崩解后飲用，非常適用于兒童、老人及吞服藥片有困難的病人。片劑的分類v （4）咀嚼片（chewable tablets）：在口中嚼碎后再咽下去的片劑。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以調整口味，適合于小兒服用，對于崩解困難的藥物制成咀嚼片可有利于吸收。v （5）分散片（dispersible tablets）：遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在211下水中3分鐘即可崩解分散，并通過180m孔徑的篩網），加水中分散后飲用，也可咀嚼或含服。v （6）緩釋片（sustained r

14、elease tablets）或控釋片（controlled release tablets）：能夠控制藥物釋放速度，以延長藥物作用時間的一類片劑。具有血藥濃度平穩、服藥次數少、治療作用時間長等優點。v （7）多層片（multilayer tablets）：由兩層或多層構成的片劑。一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，這樣可以避免復方制劑中不同藥物之間的配伍變化，或者達到緩釋、控釋的效果，例如胃仙-u即為雙層片。 片劑的常用輔料 v片劑由藥物和輔料（excipients 或adjuvants）組成。輔料系指片劑內除藥物以外的一切附加物料的總稱，亦稱賦形劑。不同輔料可提供不同功能

15、，即填充作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和潤滑作用等，根據需要還可加入著色劑、矯味劑等，以提高患者的順應性。v片劑的輔料必須具備較高的化學穩定性，不與主藥發生任何物理化學反應，對人體無毒、無害、無不良反應，不影響主藥的療效和含量測定 （一）稀釋劑稀釋劑（diluents）的主要作用是用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑（fil1ers）v 1淀粉（starch） 淀粉有玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉，其中常用的是玉米淀粉。淀粉的性質穩定，可與大多數藥物配伍，吸濕性小，外觀色澤好，價格便宜，但可壓性較差，因此常與可壓性較好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。v 2糖粉（sugar） 系指結晶性蔗糖

16、經低溫干燥、粉碎而成的白色粉末。優點是粘合力強，可用來增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀，缺點是吸濕性較強，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨使用，常與糊精、淀粉配合使用 。 （一）稀釋劑v 3糊精（dextrin） 是淀粉水解的中間產物，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。具有較強的粘結性，使用不當會使片面出現麻點、水印及造成片劑崩解或溶出遲緩；如果在含量測定時粉碎與提取不充分，將會影響測定結果的準確性和重現性，所以，很少單獨使用糊精，常與糖粉、淀粉配合使用。v 4乳糖（lactose） 是由等分子葡萄糖及半乳糖組成，白色結晶性粉末，帶

17、甜味，易溶于水。常用的乳糖是含有一分子結晶水（-乳糖），無吸濕性，可壓性好，壓成的藥片光潔美觀，性質穩定，可與大多數藥物配伍。由噴霧干燥法制得的乳糖為非結晶性、球形乳糖，其流動性、可壓性良好，可供粉末直接壓片（一）稀釋劑v 5可壓性淀粉 亦稱為預膠化淀粉（pregelatinized starch），又稱-淀粉，是新型的藥用輔料。國產的可壓性淀粉是部分預膠化淀粉，與國外的starch rx1500相當。本品具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。v 6微晶纖維素（microcrystalline cellulose， mcc） 是

18、由纖維素部分水解而制得的結晶性粉末，具有較強的結合力與良好的可壓性，亦有“干粘合劑”之稱，可用做粉末直接壓片。另外，片劑中含20%以上微晶纖維素時崩解較好。國外產品的商品名為avicel，并根據粒徑不同分為若干規格，如hp101、hp102、hp201、hp202、hp301、hp302等。（一）稀釋劑v 7無機鹽類 一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及碳酸鈣等。其中二水硫酸鈣較為常用，其性質穩定，無嗅無味，微溶于水，可與多種藥物配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。但應注意硫酸鈣對某些主藥（四環素類藥物）的含量測定有干擾時不宜使用。v 8糖醇類 甘露醇、山梨醇呈顆粒或粉

19、末狀，具有一定的甜味，在口中溶解時吸熱，有涼爽感。因此較適于咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。近年來開發的赤鮮糖（erithritol）溶解速度快、有較強的涼爽感，口服后不產生熱能，在口腔內ph值不下降（有利于牙齒的保護）等，是制備口腔速溶片的最佳輔料，但價格昂貴。（二）潤濕劑與粘合劑 v 1純化水（ water） 是在制粒中最常用的潤濕劑，無毒、無味、便宜，但干燥溫度高、干燥時間長，對于水敏感的藥物非常不利。在處方中水溶性成分較多時可能出現發粘、結塊、濕潤不均勻、干燥后顆粒發硬等現象，此時最好選擇適當濃度的乙醇-水溶液，以克服上述不足。v 2乙醇（ethanol） 可用于遇水易分解的藥物

20、或遇水粘性太大的藥物。中藥浸膏的制粒常用乙醇-水溶液做潤濕劑，隨著乙醇濃度的增大，潤濕后所產生的粘性降低，常用濃度為30%-70%。（二）潤濕劑與粘合劑v 3淀粉漿 玉米淀粉完全糊化的溫度是77。淀粉漿的常用濃度為8%15%。若物料的可壓性較差，其濃度可提高到20%。淀粉漿的制法主要有煮漿法和沖漿法兩種 。由于淀粉價廉易得，且粘合性良好，因此是制粒中首選的粘合劑。v 4纖維素衍生物 將天然的纖維素經處理后制成的各種纖維素的衍生物。v （1）甲基纖維素（methylcellulose，mc）具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液，應用于水溶性及水不溶性物料的制粒中，顆粒的壓縮成形性好、且不隨時間

21、變硬。 （二）潤濕劑與粘合劑v （2）羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，hpc）：是纖維素的羥丙基醚化物，易溶于冷水，加熱至50發生膠化或溶脹現象。可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可做粉末直接壓片的干粘合劑。v （3）羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethyl cellulose，hpmc）：是纖維素的羥丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于熱水，因此制備hpmc水溶液時，最好先將hpmc加入到總體積1/5l/3的熱水（8090）中，充分分散與水化，然后降溫，不斷攪拌使溶解，加冷水至總體積。 （二）潤濕劑與粘合劑v （4）羧甲

22、基纖維素鈉（carboxymethylcellulose sodium，cmc-na）：是纖維素的羧甲基醚化物的鈉鹽，溶于水，不溶于乙醇。應用于水溶性與水不溶性物料的制粒中，但片劑的崩解時間長，且隨時間變硬，常用于可壓性較差的藥物。v （5）乙基纖維素（ethylcellulose，ec）：是纖維素的乙基醚化物，不溶于水，溶于乙醇等有機溶劑中，可作對水敏感性藥物的粘合劑。本品的粘性較強，且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產生阻滯作用。目前常用做緩、控釋制劑的包衣材料。 （二）潤濕劑與粘合劑v 5聚維酮（polyvinylpyrrolidine, pvp） 有多種規格，其中最常用的型

23、號是k30（分子量6萬）。聚維酮的最大優點是既溶于水，又溶于乙醇，因此可用于水溶性或水不溶性物料以及對水敏感性藥物的制粒，還可用做直接壓片的干粘合劑。常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中。最大缺點是吸濕性強。v 6明膠（gelatin） 溶于水形成膠漿，其粘性較大，制粒時明膠溶液應保持較高溫度，以防止膠凝，缺點是制粒物隨放置時間變硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長作用時間的口含片等。v 7聚乙二醇（polyethylene glycol, peg） 根據分子量不同有多種規格，其中peg4000，peg6000常用于粘合劑。peg溶于水和乙醇中，制得的顆粒壓縮成形性好，片劑不變硬，適

24、用于水溶性與水不溶性物料的制粒。v 8其他粘合劑 50%70%的蔗糖溶液，海藻酸鈉溶液等。 （三）崩解劑 v 崩解劑（disintegrants）是促使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細小顆粒的輔料。v 崩解劑的主要作用是消除因粘合劑或高度壓縮而產生的結合力，從而使片劑在水中瓦解。 v 崩解劑的作用機理有如下幾種 ：v （1）毛細管作用進入片劑內部，使整個片劑潤濕而瓦解 v （2）膨脹作用 自身具有很強的吸水膨脹性 v （3）潤濕熱 溶解時產生熱，使片劑內部殘存的空氣膨脹 v （4）產氣作用 如在泡騰片中加入的枸櫞酸或酒石酸與碳酸鈉或碳酸氫鈉遇水產生二氧化碳氣體 崩解劑常用方法v崩解劑的加入方法有外加

25、法、內加法和內外加法。即，外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發生在顆粒之間；內加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發生在顆粒內部；內外加法是內加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發生在顆粒內部又發生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果。通常內加崩解劑量占崩解劑總量的50 %75 %，外加崩解劑量占崩解劑總量的25 %50 %，（崩解劑總量一般為片重的5 %20 %），根據崩解劑的性能加入量有所不同。 常用崩解劑 v 1干淀粉 是一種經典的崩解劑，在100105 下干燥1 h，含水量在8 %以下。干淀粉的吸水性較強，其吸水膨脹率為186 %左右。干淀粉適用于水不溶性或

26、微溶性藥物的片劑，而對易溶性藥物的崩解作用較差。v 2羧甲基淀粉鈉（carboxymethyl starch sodium，cms-na） 吸水膨脹作用非常顯著，其吸水后膨脹率為原體積的300倍，是一種性能優良的崩解劑，國外產品的商品名為“primojel”。有超級崩解劑美稱。常用崩解劑v 3低取代羥丙基纖維素（l-hpc） 近年來國內應用較多的一種崩解劑。具有很大的表面積和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率為500 %700 %。v 4交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium，ccna） 由于交聯鍵的存在不溶于水，能吸收數倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好

27、的崩解作用；當與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。v 5交聯聚維酮（cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦稱交聯pvpp） 是流動性良好的白色粉末；在水、有機溶劑及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹，無粘性，因而其崩解性能十分優越。v 6泡騰崩解劑（effervescent disintegrants） 是專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時產生二氧化碳氣體，使片劑在幾分鐘之內迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。 （四）潤滑劑 廣義的潤滑劑（lubric

28、ants）包括三種輔料，即助流劑、抗粘劑和潤滑劑（狹義）。v （1）助流劑（glidants）：降低顆粒之間摩擦力，從而改善粉體流動性，減少重量差異；v （2）抗粘劑（antiadherent）：防止壓片時物料粘著于沖頭與沖模表面，以保證壓片操作的順利進行以及片劑表面光潔。v （3）潤滑劑（lubricants）：降低壓片和推出片時藥片與沖模壁之間的摩擦力，以保證壓片時應力分布均勻，防止裂片等。潤滑性的好壞可用壓力傳遞率（上沖壓力與下沖壓力的比值）評價 。（四）潤滑劑潤滑劑的作用機制比較復雜，概括起來有以下幾種：改善粒子表面的靜電分布；改善粒子表面的粗糙度；氣體的選擇性吸附；減弱粒子間的范德華

29、力；附著于粒子表面減少摩擦力等。目前常用的潤滑劑有：v l硬脂酸鎂 為優良的潤滑劑，易與顆粒混勻，減少顆粒與沖模之間的摩擦力，壓片后片面光潔美觀。用量一般為0.1%1%，用量過大時，由于其疏水性，會使片劑的崩解（或溶出）遲緩。其呈弱堿性和鎂離子會影響某些藥物的穩定性。v 2微粉硅膠（aerosil） 為優良的助流劑，可用做粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%0.3%。v 3滑石粉（talc） 為優良的助流劑，常用量一般為0.1%3%，最多不要超過5%。 （四）潤滑劑v 4氫化植物油 本品以噴霧干燥法制得，是一種良好的潤滑劑。應用時，將其溶于輕質

30、液體石蠟或己烷中，然后將此溶液邊噴于干顆粒表面上邊混合以利于均勻分布。v 5聚乙二醇類（peg4000，peg6000） 具有良好的潤滑效果，片劑的崩解與溶出不受影響。v 6月桂醇硫酸鈉（鎂） 水溶性表面活性劑，具有良好的潤滑效果，不僅能增強片劑的強度，而且促進片劑的崩解和藥物的溶出。 片劑舉例 v 【處方】：乙酰螺旋霉素（以乙酰螺旋霉素計）100g；淀粉46g；糊精7g；糖粉7g；羧甲基淀粉鈉6g；硬脂酸鎂1g；聚山梨酯804ml；淀粉漿適量； 制成1000片v 【制備】：在原料中加入聚山梨酯80液混勻，再加入淀粉、糊精、糖粉攪拌均勻，加入8%淀粉漿制成軟材， 75-95烘干，整粒；加入羧甲

31、淀粉鈉及硬脂酸鎂混合，壓片（7.5%），包衣、鋁塑壓板、包裝。v 【注解】 這是最一般的濕法制粒壓片的實例，處方中乙酰螺旋霉素為主藥。淀粉、糊精、糖粉為填充劑，表面活性劑聚山梨酯80為增溶劑，加快其崩解和溶出 ，羧甲基淀粉鈉有外加崩解劑的作用；淀粉漿為粘合劑；硬脂酸鎂為潤滑劑。制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末（結晶）壓片法半干式顆粒（空白顆粒）壓片法片劑的制備方法與分類片劑的制備方法與分類 壓片過程的三大要素是流動性、壓縮成形性和潤滑性。流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進行，可減小片重差異；壓縮成形性好：不出現裂片、松片等不良現象；潤滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、

32、光潔的片劑。片劑的制備方法按制備工藝分類為兩大類或四小類： 濕法制粒方法與設備濕法制粒方法與設備 v 1擠壓制粒方法與設備 軟材用強制擠壓的方式通過具有一定大小的篩孔而制粒的方法，有螺旋擠壓式、旋轉擠壓式、搖擺擠壓式等。v 擠壓式制粒機的特點有：顆粒的大小由篩網的孔徑大小調節，可制得粒徑范圍在0.330 mm左右，粒度分布較窄，粒子形狀多為圓柱狀、角柱狀；顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其加入量調節，以適應壓片的需要；制粒前必需混合、制軟材等，程序多、勞動強度大，不適合大批量、連續生產；制備小粒徑顆粒時篩網的壽命短等。 濕法制粒方法與設備濕法制粒方法與設備v2轉動制粒方法與設備 在藥物粉末中加入

33、一定量的粘合劑，在轉動、搖動、攪拌等作用下使粉末結聚成具有一定強度的球形粒子的方法。有拋圓造粒機（離心制粒機 ）、圓筒旋轉造粒機、傾斜轉動鍋等。 v轉動制粒過程經歷母核形成，母核成長，壓實三個階段，多用于藥丸的生產，可制備23mm以上大小的藥丸，但由于粒度分布較寬，在使用中受到一定限制。操作多為憑經驗控制。 濕法制粒方法與設備濕法制粒方法與設備v3高速攪拌制粒方法與設備 先將藥物粉末和輔料加入于高速攪拌制粒機的容器內，攪拌混勻后加入粘合劑高速攪拌制粒的方法 。v 攪拌制粒的機理是：在攪拌槳的作用下使物料混合、翻動、分散甩向器壁后向上運動，形成較大顆粒；在切割刀的作用下將大塊顆粒絞碎、切割，并和

34、攪拌槳的攪拌作用相呼應，使顆粒得到強大的擠壓、滾動而形成致密且均勻的顆粒。v 攪拌制粒時影響粒徑大小與致密性的主要因素有：粘合劑的種類、加入量、加入方式；原料粉末的粒度（粒度越小，越有利于制粒）；攪拌速度；攪拌器的形狀與角度、切割刀的位置等。 濕法制粒方法與設備濕法制粒方法與設備v 高速攪拌制粒的特點是：高速攪拌制粒的特點是：在一個容器內進行混合、在一個容器內進行混合、捏合、制粒過程；捏合、制粒過程；和傳統的擠壓制粒相比，具有省和傳統的擠壓制粒相比，具有省工序、操作簡單、快速等優點；工序、操作簡單、快速等優點；可制備致密、高強可制備致密、高強度的適于膠囊劑的顆粒，也可制備松軟的適合壓片的度的適

35、于膠囊劑的顆粒，也可制備松軟的適合壓片的顆粒，因此在制藥工業中的應用非常廣泛。顆粒，因此在制藥工業中的應用非常廣泛。 濕法制粒方法與設備濕法制粒方法與設備v 4流化床制粒方法與設備當物料粉末在容器內自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態時，液體粘合劑向流化層噴入使粉末聚結成顆粒的方法 。在一臺設備內可完成混合、制粒、干燥過程等故兼有“一步制粒”之稱 。v 制粒的機理是：把藥物粉末與各種輔料裝入容器中，從床層下部通過篩板吹入適宜溫度的氣流，使物料在流化狀態下混合均勻，然后開始均勻噴入液體粘合劑，粉末開始聚結成粒，經過反復的噴霧和干燥，當顆粒的大小符合要求時停止噴霧，形成的顆粒繼續在床層內送熱風干

36、燥，出料送至下一步工序。 流化床制粒影響因素及特點v 流化床制粒的影響因素：粘合劑的選擇、原料粒度、操作條件的影響較大。如空氣的空塔速度影響物料的流態化狀態、粉粒的分散性、干燥的快慢；空氣溫度影響物料表面的潤濕與干燥；粘合劑的噴霧量影響粒徑的大小（噴霧量增加粒徑變大）；噴霧速度影響粉體粒子間的結合速度及粒徑的均勻性；噴嘴的高度影響噴霧均勻性與潤濕程度等 v 流化床制粒的特點是：在一臺設備內進行混合、制粒、干燥，甚至是包衣等操作，簡化工藝、節約時間、勞動強度低；制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，且顆粒的粒度分布均勻、流動性、壓縮成形性好。濕法制粒方法與設備濕法制粒方法與設備v 5噴霧制

37、粒方法與設備 噴霧制粒是將藥物溶液或混懸液噴霧于干燥室內，在熱氣流的作用下使霧滴中的水分迅速蒸發以直接獲得球狀干燥細顆粒的方法。該法在數秒鐘內即完成藥液的濃縮與干燥，原料液含水量可達70%80%以上。v 噴霧制粒法的特點是：由液體直接得到粉狀固體顆粒；熱風溫度高，但霧滴比表面積大，干燥速度非常快（通常只需數秒數十秒），物料的受熱時間極短，干燥物料的溫度相對低，適合于熱敏性物料的處理；中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動性。缺點是設備高大、汽化大量液體，因此設備費用高、能量消耗大、操作費用高；粘性較大料液易粘壁使其使用受到限制，需用特殊噴霧干燥設備。 干燥方法與設備 按操作方式分為間

38、歇式、連續式；按操作壓力分為常壓式、真空式；按加熱方式分為熱傳導干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。1廂式干燥器 廂式干燥器為間歇式干燥器，其設備簡單，適應性強，適用于小批量生產物料的干燥中。缺點是勞動強度大、熱量消耗大等。 2流化床干燥器 熱空氣以一定速度自下而上穿過松散的物料層，使物料形成懸浮流化狀態的同時進行干燥的操作 。流化床干燥器結構簡單，操作方便，操作時顆粒與氣流間的相對運動激烈，接觸面積大，強化了傳熱、傳質，提高了干燥速率；物料的停留時間可任意調節，適用于熱敏物料的干燥。流化床干燥器不適宜于含水量高，易粘結成團的物料，要求粒度適宜。流化床干燥器在片劑顆粒的干燥中得到廣泛的應

39、用。 干燥方法與設備v 3噴霧干燥器 噴霧干燥蒸發面積大、干燥時間非常短（數秒數十秒），干燥制品多為松脆的空心顆粒，溶解性好。 v 4紅外干燥器 是利用紅外輻射元件所發射的紅外線對物料直接照射而加熱的一種干燥方式 。v 5微波干燥器 干燥器內設置一種高頻交變電場，使濕物料中的水分子迅速獲得熱量而汽化，從而進行干燥 。片重的計算 （1）按主藥含量計算片重：（2）按干顆粒總重計算片重： (3) 按投入原料總效價單位計算片重：）干顆粒重量每片含主藥量（標示量片重 =投入原料總效價單位（實測值）顆粒中主藥的百分含量）每片含主藥量（標示量片重=預定的應壓片數壓片前加入的輔料量干顆粒重片重+=片劑成形的影

40、響因素 v 1物料的壓縮成形性 多數藥物在受到外加壓力時產生塑性變形和彈性變形，其塑性變形產生結合力，易于成形；其彈性變形不產生結合力，趨向于恢復到原來的形狀，從而減弱或瓦解片劑的結合力，甚至發生裂片和松片等現象。v 2藥物的熔點及結晶形態 藥物的熔點低有利于“固體橋”的形成，但熔點過低，壓片時容易粘沖；立方晶系的結晶對稱性好、表面積大，壓縮時易于成形；鱗片狀或針狀結晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易裂片；樹枝狀結晶易發生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成形，但缺點是流動性極差。 v 3粘合劑和潤滑劑 粘合劑增強顆粒間的結合力，易于壓縮成形，但用量過多時易于粘沖，使片劑的崩解、藥物的溶

41、出受影響。常用潤滑劑為疏水性物質（如硬脂酸鎂），減弱顆粒間的結合力。 片劑成形的影響因素v 4水分 適量的水分在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，使顆粒易于互相靠近，易于成形，但過量的水分易造成粘沖。另外，水分可使顆粒表面的可溶性成分溶解，當藥片失水時發生重結晶而在相鄰顆粒間架起“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。 v 5壓力 一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結合力愈強，壓成的片劑硬度也愈大，但當壓力超過一定范圍后，壓力對片劑硬度的影響減小，甚至出現裂片。 壓片可能發生的問題及原因分析 v 1裂片 片劑發生裂開的現象叫做裂片,主要是物料的壓縮成形性差、壓片機的使用不適當等造成片劑內部壓力分

42、布不均勻，在應力集中處易于裂片。因素有：物料中細粉太多，壓縮時空氣不能排出，解除壓力后，空氣體積膨脹而導致裂片；易脆碎的物料和易彈性變形的物料塑性差，結合力弱，易于裂片等。其工藝因素有：單沖壓片機比旋轉壓片機易出現裂片；快速壓片比慢速壓片易裂片；凸面片劑比平面片劑易裂片；一次壓縮比多次壓縮（一般二次或三次）易出現裂片等。 解決裂片的主要措施是選用彈性小、塑性大的輔料，選用適宜制粒方法，選用適宜壓片機和操作參數等整體上提高物料的壓縮成形性，降低彈性復原率 。 壓片可能發生的問題及原因分析v 2松片 片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現象稱為松片。主要原因是粘性力差，壓縮壓力不足等。 v 3粘沖 片劑

43、的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現象稱為粘沖；若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應地稱為粘壁。造成粘沖或粘壁的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當或用量不足、沖頭表面銹蝕、粗糙不光或刻字等，應根據實際情況，查找原因予以解決。 壓片可能發生的問題及原因分析v 4片重差異超限 片重差異超過規定范圍，即為片重差異超限。產生片重差異超限的主要原因是：顆粒流動性不好；顆粒內的細粉太多或顆粒的大小相差懸殊；加料斗內的顆粒時多時少；沖頭與模孔吻合性不好等。v 5崩解遲緩 一般的口服片劑都應在胃腸道內迅速崩解。若片劑超過了規定的崩解時限，即稱為崩解超限或崩解遲緩。影

44、響片劑崩解的主要因素是：壓縮力影響片劑內部的孔隙；可溶性成分與潤濕劑影響片劑親水性（潤濕性）及水分的滲入；物料的壓縮成形性與粘合劑影響片劑結合力的瓦解；崩解劑使體積膨脹的主要因素。 壓片可能發生的問題及原因分析v6溶出超限 片劑在規定的時間內未能溶解出規定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。影響藥物溶出度的主要原因是：片劑不崩解，顆粒過硬，藥物的溶解度差等，應根據實際情況予以解決。v7片劑中的藥物含量不均勻 所有造成片重差異過大的因素，皆可造成片劑中藥物含量的不均勻。對于小劑量的藥物來說，除了混合不均勻以外，可溶性成分在顆粒之間的遷移是其含量均勻度不合格的一個重要原因。片劑的質量檢查片劑

45、的質量檢查 v 1外觀性狀 片劑表面應色澤均勻、光潔，無雜斑，無異物。v 2片重差異 取20片，精密稱定每片的片重并求得平均片重，然后以每片片重與平均片重比較，超出上表中差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。v 3硬度和脆碎度 v 4崩解度（普15）v 5溶出度或釋放度 v 6含量（均勻度 小劑量藥物 ） 片劑的平均重量/g片劑差異限度/% 0.30 0.307.55.0片劑的包衣片劑的包衣 v 包衣的基本類型有糖包衣；薄膜包衣；壓制包衣等方式。 v 包衣的目的有以下幾方面：避光、防潮，以提高藥物的穩定性；遮蓋藥物的不良氣味，增加患者的順應性；隔離配伍禁忌成分；采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，增加用藥的安全性；包衣后表面光潔，提高流動性；提高美觀度；改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。 片劑的包衣片劑的包衣v 糖包衣的生產工藝主要有以下幾個步驟： 1隔離層 在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過程中水分浸入片芯。一般10%15%的明膠漿、 10%的玉米朊乙醇溶液等，應注意防爆防火 。包35層。 2粉衣層 為消除片劑的棱角，主要材料是65%75%糖漿和滑石粉，15l8層。3糖衣層 使其表