1、N乙酰半胱氨酸對腸屏障功能障礙防治作用的研究現狀         08-09-04 11:33:00     編輯：studa20             作者：張再重王瑜王烈林克榮 【摘要】  抗氧化劑N乙酰半胱氨酸對腸缺血再灌注、炎癥性腸病、放化療等理化損傷、燒傷、感染、重癥急性胰腺炎等多種疾病相關的IBFD均具有較好的防治作用，其防護IBFD

2、與清除ROS、調節細胞內氧化應激水平、抑制炎癥、改善腸黏膜通透性、防止細菌易位、抑制腸道細胞凋亡、改善腸微循環、有助于改善營養障礙等作用密切相關。 【關鍵詞】  N乙酰半胱氨酸腸屏障功能障礙腸缺血再灌注炎癥性腸病腸屏障由腸上皮細胞層、黏液層、腸道正常菌群、腸道免疫系統、腸肝軸等組成，包括機械屏障、化學屏障、微生物屏障、免疫屏障等功能1。腸屏障功能障礙（intestine barrier functional disturbance，IBFD）是各種原因引起的腸黏膜損傷、萎縮，腸通透性增加，腸菌群失調，從而導致細菌和（或）內毒素易位，并可誘發和（或）加重全身炎癥反應和多器官功能障礙，對

3、危重疾病的發生、發展、轉歸有重要影響。目前，IBFD的病理機制尚未完全清楚，仍無較為客觀的臨床診斷標準與統一的治療方案。近年來，國外臨床與實驗研究發現N乙酰半胱氨酸（Nacetylcysteine，NAC）對多種疾病相關的IBFD具有較好的防治作用，本文就相關研究作一綜述。  1   NAC化學與藥代動力學特點及作用機制    NAC為硫醇類化合物，是天然氨基酸L半胱氨酸與還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）的前體。長期以來，多用作呼吸系統的黏液溶解劑以及對乙酰氨基酚過量的解毒劑，同時還可減輕重金屬、丙烯腈、堿性

4、腐蝕劑等物質的毒性。NAC亦是一種強有力的抗氧化劑，對改善流行性感冒、口眼干燥綜合征、艾滋病、癌癥、心臟病、帕金森病、長期吸煙相關疾病、肝臟疾?。ǜ窝住⒏嗡ソ叩龋?、血管內皮功能障礙及輻射損傷等疾病GSH減少、氧化應激水平升高亦有顯著的效果2 4。    NAC化學式為C5H9NO3S， 相對分子質量為163.2，其生物活性主要在于硫基，乙?；蛊淇寡趸愿€定。可口服、肌注、靜脈給藥，作為小分子物質，進入機體后97%被小腸迅速吸收，并經小腸和肝臟細胞代謝與蛋白肽鏈結合形成多種代謝產物，其中半胱氨酸為GSH的前體，可通過血腦屏障和神經細胞膜轉化成細胞內的GSH。口服

5、后只有少量的NAC到達血漿進而進入各種組織，生物利用度僅為4% 10%，但仍有較好的臨床效果。血漿峰值出現在口服給藥后1 h 左右，T1/2約為2.15 h，12 h 后血漿中完全清除。    NAC的藥理作用主要依賴于其能夠將細胞外的胱氨酸還原為半胱氨酸，并為細胞內提供硫基來源，提高谷胱甘肽S轉移酶活性，抑制異型物質生物轉化進而促進肝臟解毒功效，并具有較強的清除活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）能力，可通過直接抗過氧化性損傷以及促進機體內GSH合成兩種途徑來發揮清除ROS的功效。近來研究表明，NAC能夠抑制cJun氨基端激酶（

6、JNK）、促分裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、氧化還原敏感活化蛋白1、核轉錄因子kB（NFkappaB，NFkB）的激活來非特異性地調整基因表達，阻斷炎癥介質或生長因子通過信號轉導途徑刺激ROS的生產，并可通過激活細胞外信號調節酶途徑阻止細胞凋亡并促進細胞存活，還能夠抑制機體內炎癥介質一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成3。2   NAC防治IBFD的相關機制    近年來研究結果表明，NAC減輕腸黏膜損傷、防治IBFD的機制可能與以下幾方面有關：(1)清除細胞內過多的ROS，抑制脂質過氧化產物生成：ROS是多種疾病相關IBF

7、D發病機制的重要因素，NAC能夠通過直接抗過氧化性損傷以及促進機體內GSH合成兩種途徑來發揮清除ROS的功效，并可抑制脂質過氧化產物丙二醛（MDA）等的生成，減輕其對腸道組織的氧化性損傷 5 7。(2)調節細胞內氧化還原酶活性：NAC可降低腸道內谷胱甘肽S轉移酶、谷胱甘肽還原酶類、髓過氧化物酶等的活性，增加抗氧化物酶、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的含量4,8。(3)抑制炎癥，減少中性粒細胞浸潤：NAC能夠抑制NO等炎癥介質的生成，抑制細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule1，ICAM1）及過氧亞硝基陰離子介導的炎癥

8、反應8 9，減少中性粒細胞浸潤。(4)改善腸黏膜通透性， 防止細菌易位： NAC可有效改善腸黏膜通透性增強， 防止腸道菌群失調及細菌易位10 13。(5)抑制腸道細胞凋亡14 16：腸道細胞凋亡在IBFD發病中占有重要地位，NAC對多種因素引起的腸道上皮細胞或淋巴細胞凋亡具有抑制作用，有助于維護腸機械屏障和免疫屏障的完整性。(6)改善腸微循環：NAC有助于維持腸道足夠的氧供和血供，改善腸黏膜血流量，減少缺氧或缺血再灌注損傷13,17。(7)有助于改善營養障礙：營養障礙可引發或加重IBFD，研究發現NAC與非離子性表面活性劑聯用有助于腸道組織對氨基酸、蛋白質或多肽類親水性化合物的吸收，改善腸和全

9、身免疫功能，進而增強對腸結構和功能的保護作用18 19。3   NAC在多種疾病相關IBFD防治中的研究進展    近年來研究發現，NAC能夠改善腸缺血再灌注、炎癥性腸病、燒傷、熱損傷、感染、放化療等因素導致的腸黏膜萎縮、腸通透性增高、腸上皮細胞受損、腸局部免疫功能受損、腸菌群失調或腸動力障礙等病理變化，對多種疾病相關IBFD起到有效的防治作用。3.1   腸缺血再灌注損傷   腸缺血再灌注（ischemiareperfusion，IR）可激活黃嘌呤氧化酶系統、活化中性粒細胞，產生大量的ROS，進而損傷核

10、酸、蛋白質、脂質等生物分子，最終導致腸黏膜細胞損傷、腸通透性增高、黏膜修復障礙，ROS在腸IR 導致IBFD 過程中發揮重要作用。NAC可以維護小腸內皮和上皮屏障的完整性，降低血漿蛋白抑制劑消耗，抑制單核巨噬細胞系統激活，有效防護腸IR大鼠IBFD20。Byrka等21發現NAC100 mg/kg 體重能夠改善腸IR家兔腸系膜上動脈血流量，有效減輕腸道黏膜損傷程度。Cuzzocrea等8研究發現大鼠缺血前5 min 及再灌注后給予NAC 20 mg/kg 體重可通過抑制ICAM1及過氧亞硝基陰離子介導的過氧化反應等途徑， 有效稀釋動脈血濃度、 減少中性粒細胞浸潤、 降低回腸組織中髓過氧化物酶(

11、MPO)及MDA含量，進而減輕腸道組織損傷。血漿D乳酸含量可以反應腸黏膜損傷程度和通透性變化， Montero等12研究證實腸IR損傷包括腸組織形態學與腸道功能的改變，給予NAC等抗氧化劑可以有效改善腸通透性增高等變化， 顯著降低雄性Wistar大鼠腸IR血漿D乳酸水平， 同時還能減輕全身炎癥反應的程度。 然而， Olanders等22指出腸IR后大鼠回腸、結腸、肺及胰腺組織中ICAM1表達顯著升高，但是應用NAC后對ICAM1表達未見影響，同時卻發現腸IR后血管內皮白蛋白滲液、肺臟中性粒細胞扣留（neutrophil sequestration）顯著增多、血漿白介素1（IL1）水平顯著升高，

12、應用NAC可以有效抑制以上變化。從而推測，NAC防治腸IR相關IBFD可能與其能夠顯著降低血管內皮白蛋白滲液、中性粒細胞扣留及血漿IL1水平有關。3.2   炎癥性腸病   炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)分為潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn disease，CD)，IBD發病多伴隨產生腸道細菌引起的黏膜免疫反應失調等IBFD改變。近年來，在多種方法誘導的IBD動物模型中的研究表明，NAC能夠有效減輕腸道充血、水腫、潰瘍等炎癥反應，起到防治IBD相關IBFD作用。A

13、kgun等9研究發現，對乙酸誘導的結腸炎大鼠造模后連續7 d 給予NAC 100 mg/kg 體重可顯著降低腸道組織內髓過氧化物酶、氧化型谷胱甘肽、一氧化氮濃聚物含量，有效抑制自由基產物生成與炎癥反應，顯著降低大鼠結腸損傷程度，但給予20 mg/kg 體重未見保護作用。Ardite等23指出NAC可通過增加三硝基苯磺酸和乙醇誘導的急性IBD大鼠體內GSH水平，來減輕腸道黏膜的損傷程度。造模后4 h，給予口服劑量的NAC 40 mmol 能夠使大鼠體內GSH水平增高1倍，并可減少造模24 h 后60% 70%的腸道黏膜的損傷程度。Ruh等17指出非類固醇類消炎藥吲哚美辛誘導的炎癥性腸病可導致腸道

14、絨毛的血液灌注增加，可能與產生的過氧化物及其前體參與調節腸道黏膜的血液供應有關，NAC能夠通過其抗氧化性來改善腸道絨毛血液灌注，減輕小腸腸道充血、水腫、潰瘍等炎癥反應及腸屏障功能障礙。HarrisonFindik等24研究表明抗氧化劑NAC與維生素E可以有效抑制乙醇對轉錄因子CCAAT/增強子結合蛋白(CCAAT/enhancerbinding protein alpha，C/EBP)活性和肝臟中抗微生物蛋白海帕西啶(hepcidin)表達的減量調節以及對十二指腸內二價金屬轉運體1（divalent metal transporter 1）的增量調節，進而減輕乙醇對腸道組織的氧化性損害以及肝臟

15、內鐵含量的堆積。Rotting等發現25NAC減輕次氯酸誘導的馬結腸炎嚴重程度、保護腸黏膜的作用可能與阻止嗜曙紅細胞遷移（eosinophil migration）等機制有關。Xu等26指出脂多糖誘導炎癥性腸病的發病機制可能與其能夠產生對腸組織內孕烷X受體（pregnane X receptor）以及細胞色素P450 3al1（cytochrome P450 3al1）的減量調節有關，NAC可以通過對抗腸道內氧化應激來抑制這種減量調節，進而起到防護脂多糖誘導的炎癥性腸病作用。另外研究還發現，NAC可抑制脂多糖誘導的炎癥性腸病腸組織內線粒體解偶聯蛋白2基因(uncoupling protein

16、2，UCP2)表達27。3.3   放療或化療等理化損傷   放療或化療在抑制或殺傷癌細胞的同時，對腸道組織及細胞也有一定的損傷，產生不同類型和不同程度的不良反應。腸組織細胞對放射線極為敏感，電離輻射可導致小腸隱窩上皮細胞發生暫時性增殖抑制及部分細胞變性壞死、凋亡等異常改變，使絨毛上皮的更新缺乏來源，進而破壞了絨毛上皮結構的完整性。放射線對腸道隱窩上皮細胞的直接損傷作用及隨后的絨毛上皮結構破壞可進一步導致腸屏障功能障礙28。大鼠全身接受3.5 Gy射線照射后腸黏膜損傷嚴重，NAC連續一周胃內預處理給藥，可以通過清除ROS降低大鼠體內谷胱甘肽S轉移酶、谷胱

17、甘肽還原酶類的活性，增加抗氧化物酶、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)的含量，發揮清除超氧游離基、過氧化氫產物等活性氧簇的作用，進而對大鼠腸道輻射損傷起到顯著防護效果，有效保護腸道黏膜結構與功能的完整性4。    胃腸黏膜損傷是許多化療藥物劑量毒性的反應，也是大劑量化療患者骨髓抑制常見的并發癥29。近來研究發現氧化應激在多種化療藥物導致的胃腸道損害中起著重要的作用，應用NAC等抗氧化劑80或150 mg/kg 體重能夠有效抑制甲氨蝶呤對小腸的損害以及引發的嗜中性粒細胞浸潤，保護腸道黏膜形態結構完整性，這是其通過清除小腸內ROS、調節

18、腸道內氧化還原酶活性及脂質過氧化產物含量進而影響細胞內氧化應激水平的作用結果6，30。另外，許多化療藥物還可引起腸道正常細胞凋亡，對引發腸屏障功能障礙中起著一定作用。5FU可通過p53依賴途徑誘導大腸隱窩細胞凋亡，通過p53依賴途徑和p53非依賴途徑誘導小腸隱窩細胞凋亡。NAC能夠顯著抑制5FU通過p53依賴途徑誘導的細胞凋亡，但對5FU通過p53非依賴途徑誘導的細胞凋亡無抑制作用14。3.4   燒傷   燒傷可引發急性胃腸黏膜缺血損害以及由此而引起胃腸道屏障功能障礙，IBFD是導致燒傷后炎癥反應綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征(MODS)發生

19、的重要原因，也是降低燒傷休克復蘇質量，誘發腸源性感染和內毒素血癥的危險因素。NAC通過增加大鼠體內GSH水平，降低MDA和MPO含量，促進腸黏膜屏障功能障礙的修復，防止細菌易位，對燒傷大鼠腸黏膜損傷具有保護作用11。另外研究發現，燒傷后腸IR過程中產生大量的ROS，延遲燒傷休克復蘇并可誘導腸黏膜上皮細胞凋亡。NAC可減少腸組織內MDA含量，提高總硫基及非蛋白硫基含量，降低腸黏膜上皮細胞內DNA片段百分率（ap%），有效抑制腸黏膜上皮細胞凋亡，但未發現NAC具有抑制黃嘌呤氧化酶激活的作用15。3.5   其他相關研究   壞死性小腸結腸炎(Necrotizing Enterocolitis of Newborn，NEC)是新生兒時期嚴重威脅生命的消化系統急癥之一，目前認為其發病機制與早產、缺氧、感染、腸道炎癥介質等因素有關。研究發現NAC 200 mg/kg 體重能夠顯著降低新生小豬NEC模型的嚴重程度，但未見其對細菌易位具有阻斷作用31。    重癥急性胰腺炎可導致腸黏膜損傷并誘發IBFD，其中腸微循環障礙是誘發IBFD的一個重要機制32。Wang等13研