1、藥品國際注冊基礎知識1藥品國際注冊基礎知識藥品國際注冊基礎知識藥品國際注冊的定義：藥品國際注冊的定義： 藥品國際注冊是指藥品出口到國外時必須獲得進口國的許可，即獲得許可證，按照進口國對進口藥品注冊等級管理辦法編制相關文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。 藥品國際注冊基礎知識22. 藥品國際注冊的分類：藥品國際注冊的分類：1) 按區域分：按區域分：l美國注冊（簡稱FDA注冊）；l歐洲藥典委員會注冊（即COS）；l出口到歐洲的某個國家（即EDMF）；l世界上其它國家的注冊（如在印度，日本，南非，俄羅斯等國的注冊）。藥品國際注冊基礎知識32) 按種類分：按種類分：l FDA注冊；l申請COS

2、；l申請EDMF號.3) 按注冊藥品的使用對象分：按注冊藥品的使用對象分：l人用藥注冊，即DMF注冊;l獸用藥注冊，即VMF注冊.藥品國際注冊基礎知識41) FDA的相關內容：的相關內容：a. FDA 簡介 FDA即美國食品與藥物管理局的英文縮寫，全稱US Food and Drug Administration。FDA成立于1906年，現有職工約7500人，其中藥品局約300人。FDA隸屬于美國衛生教育福利部，負責全國藥品、食品、生物制品、化妝品、獸藥、醫療器械及診斷品等的管理。藥品國際注冊基礎知識5b) FDA管制要求 FDA要求所有的外國廠商（化妝品除外）在進入美國市場以前進行生產設施及

3、產品注冊，以便于FDA對產品的全稱跟蹤與監控。FDA是一執法機構而非服務機構。藥品國際注冊基礎知識6c) 原料藥申請FDA檢查的基本流程編寫CTD (Common Technical Document，即通用技術文件) 格式DMF文件；通過一個美國代理(商)，明確其責任，并在藥品注冊事務上與FDA聯系，向FDA遞交DMF文件，遞交DMF無需任何費用；FDA收到DMF后，立即進行格式審查，如果沒有問題，會馬上給出一個DMF號；制劑用戶上市申請引用原料藥的DMF；原料藥廠家提供3批符合客戶標準，商業生產的樣品；制劑用戶進行制劑穩定性實驗，6個月證明符合要求；制劑用戶向FDA申請對原料藥廠家進行檢查

4、；FDA檢查前DMF缺陷信的整改;藥品國際注冊基礎知識7DMF文件遞交后，原料藥廠家按ICH Q7A原料藥的GMP指導原則的要求對工廠進行整改和培訓；FDA派官員到原料藥生產廠家，按Q7A指南對照已上報的DMF文件，對申請產品進行檢查。FDA官員在現場檢查的基礎上出具書面意見給生產廠家，并向FDA報告檢查結果；FDA審核批準后將審核結果通知生產廠家，并輸入美國海關的管理系統，該原料藥即獲準可以進入美國市場；根據用戶訂單，可能需要用戶審計，該產品銷往美國市場；原料藥生產廠家每年向FDA遞交一份DMF年度修訂報告；一般每2-3年可能要接受一次復查。藥品國際注冊基礎知識82) COS相關內容：相關內

5、容：a.COS簡介簡介 歐盟委員會規定，任何想要進入歐盟市場的原料藥，都應該得到主管部門頒發的銷售許可證明。歐洲藥典適用性證書(Certificate of Suitability)，簡稱COS或CEP，就是由歐洲藥典委員會批準的一種原料藥質量符合歐洲藥典標準的證書。擁有COS證書，表明該原料藥采用歐洲藥典的有關專論，能夠檢查藥物原料、輔料，證明其適用于藥物制劑的生產。藥品國際注冊基礎知識9b. COS的目的的目的l COS的目的是為了方便和簡化異國之間的交流，保證原料藥的質量符合最新的歐洲藥典要求。申請人只要獲得了COS證書，原料藥生產商就只需向歐洲客戶出示并提供證書復印件，歐洲客戶即可憑此

6、COS證書復印件向歐洲藥管當局申請上市，并可在35個歐洲藥典委員會成員國中的任一國上市。藥品國際注冊基礎知識10c. COS適用范圍 本程序使用于已被歐洲藥典委員會采納了其專論（總論和/或指定的個論）的原料藥：制造或萃取的有機或無機物質（活性物質的或賦形劑）；發酵制造的間接基因產品，是微生物的代謝物，無論該微生物菌種是用傳統方法還是r-DNA技術進行修飾與否（參閱發酵產品個論）；有動物瘋牛病（TSE）因子傳播風險的產品（參閱動物瘋牛病因子傳播風險的產品規范） 此程序不適用于直接基因產品（蛋白質），從人體組織，疫苗獲得的產品及血液產品和預備品。藥品國際注冊基礎知識11d. COS申請基本流程申請

7、基本流程按CTD格式編寫EDMF文件；將申請表和申請文件遞交給歐盟藥品質量指導委員會(EDQM)，并繳納審查費3000歐元；按指定方式向EDQM認證秘書處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業代表性的樣品進行全檢；認證秘書處核實收到的申報文件的完整性后，于八天內寄出收函通知。并在4個月內指定主評審專家和助理對文件進行審閱；若通過審核的話，秘書處于第5個月內作出結論并頒發COS證書；COS有效期為五年，有效期滿前6個月應進行更新；若EDQM認為必要時，將會通知廠家接受GMP現場檢查，廠家需支付檢查費用5000歐元。l 完成一個COS認證過程大約需要兩年時間，最快也要一年半，其中編寫COS文

8、件大約需69個月的時間。藥品國際注冊基礎知識123) EDMF的相關內容的相關內容a. EDMF簡介l 歐洲藥物管理檔案(EDMF，即European Drug Master File)，是藥品制劑的制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的關于在制劑產品中所使用的原料藥基本情況的支持性技術文件，又稱原料藥主文件檔案(ASMF，即Active Substance Master File)。藥品國際注冊基礎知識13b. EDMF遞交程序根據歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可申請時遞交。遞交的EDMF包括兩個部分：申請者部分(AP，即公開部分)和限制部分(RP，即保密部

9、分)，亦即2003年7月1日之前所謂的Open Part(OP,即公開部分)和Closed Part(CP，即保密部分)；將EDMF的公開部分和保密部分組成一個完整的副本由原料藥生產廠家直接寄給某歐洲國家的相關評審機構；EDMF公開部分的另一個副本由原料藥廠家提前寄給制劑藥品上市申請者(通常簡稱為申請人)，申請人將此公開部分作為他們制劑上市許可申請文件的一部分；當該相關評審機構評閱并證明所遞交的EDMF號申請文件有效性后，向申請人給出EDMF號(即Reference No.);當該藥品制劑在該國上市許可后，原料藥生產廠家就可以將其產品出口到該歐洲國家。藥品國際注冊基礎知識14c. 企業在遞交企

10、業在遞交EDMF時應注意的問題時應注意的問題EDMF文件分為公開部分和保密部分，其作用就是為了保護原料藥品生產廠家的技術機密；保密部分的內容對于原料藥生產廠家是非常有價值的技術性文件，所以不應該提供給中間商或終端用戶；在知識經濟時代，不僅生產出來的產品是企業的財富，知識、信息和技術機密同樣也是企業的財富；由于部分原料藥廠家對歐洲藥品注冊的了解不夠，沒有原則地應對中間商或終端用戶的要求，而無法有效地保護自己的技術秘密。藥品國際注冊基礎知識15藥品國際注冊基礎知識165. ICH CTD格式的格式的DMF :1) ICH簡介及其影響簡介及其影響lICH的全文是International Confe

11、rence on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，即“人用藥品注冊技術要求國際協調會”，它是由歐洲聯盟、日本和美國三方的藥品管理部門和生產部門組成，六個參加單位分別是：歐洲聯盟(EU)、歐洲制藥工業協會聯合會(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制藥工業協會(JPMA)、美國食品與藥品管理局(FDA)和美國藥物研究和生產聯合會(PRMA)。ICH由指導委員會、專家工作組和秘書處組成。藥品國際注冊基礎知識17l 世界各國對藥品注冊的技術要求各不相

12、同，這不利于國際貿易及技術交流，在藥品的安全性、有效性和質量方面得不到應有的保證。ICH打破了國與國的界限，從病人利益出發，以高科技為依托，收集來自管理部門和藥物研究開發部門各方面專家的意見，制訂出統一的技術要求，這無疑有利于促進藥品研究、開發、生產和管理，有利于提高新藥上市的質量。藥品國際注冊基礎知識182) CTD Format DMF內容內容lCTD Format (Common Technical Document Format)，即通用技術文件格式，它是一種歐盟，日本和美國三方認可的編寫文件的格式。進行FDA注冊時的DMF不分公開部分和保密部分，所以通常所說的DMF是指美國DMF，而

13、歐洲DMF常稱為EDMF。l整個EDMF所要遞交的內容如下所示：藥品國際注冊基礎知識19藥品國際注冊基礎知識20藥品國際注冊基礎知識216. 沒有沒有COSCOS或或EDMFEDMF的原料藥能否進入歐洲市場？的原料藥能否進入歐洲市場？l 在現有的歐洲藥品管理制度下，任何原料藥沒有經過EDMF登記或COS認證，是無法合法地被歐盟成員國的制藥企業用于制劑生產的。l 那么為什么仍然有一些歐洲用戶購買沒有完成上述申請的原料藥呢？原因有兩種：藥品國際注冊基礎知識22l1) 歐洲用戶在國外的某一加工地點改變其所購買的原料藥的包裝和標簽，是其轉變為其它合法廠家(已辦理相關手續)的產品，然后再高價轉賣給最終用戶。這種做法本身就是