1、抗菌藥物臨床應用抗生素細 菌人 體 RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結果微生物學抗菌機制抗菌譜耐藥性藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性時效價格抗菌藥物臨床應用抗菌藥物基礎知識各類抗菌藥物特點-內酰胺類抗菌藥物喹諾酮類藥物抗陽性菌藥物 抗生素 藥代動力學 藥效學 毒理學 特殊抗生素應用 細菌 耐藥機制 特別細菌 感染（人體）抗生素應用基礎理論抗生素抗菌作用機

2、制抗生素藥效學細菌敏感性(MIC/MBC)抗菌譜(抗菌機制)抗菌特征（殺菌/抑菌）抗生素后效應(PAE)抗生素聯合MIC/MBC MIC:體外培養基中孵育18-24小時后，能抑制細菌生長的最低抗生素濃度。 MBC:體外培養基中孵育18-24小時后，能殺滅99.9%細菌的最低抗生素濃度。G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素針對菌萬古霉素氟喹諾酮類譜 （SPECTRUM） 不同類別抗生素聯合效應1.抗菌效果分類： 殺菌劑：-內酰胺, 氨基甙類，喹諾酮類 抑菌劑：四環素 ,磺胺,林可酰胺 類,大環內酯類 2.

3、聯合效應一般原則 殺菌劑 +殺菌劑：協同 殺菌劑 +抑菌劑：拮抗 聯合用藥的優點1.取得協同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙類 兩性霉素 B+氟胞密啶 2.處理混合性感染 3.減少耐藥菌產生4.嚴重感染的經驗治療 聯合用藥的缺點1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反應 3.增加費用 4.不恰當使用可能增加耐藥菌產生 藥代動力學 （Pharmacokinetics）CmaxClu VdTmaxA、T1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt抗生素藥代動力學參數： T1/2 Cmax Siteconcentrations Excretion抗生素藥代動力學 特殊人群：老人 兒童 腎功不良者 肝功不

4、良者 孕婦 哺乳期藥代動力學vsvs藥效學 Cmax/MIC AUC/MIC不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin抗生素PK/PD參數T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC濃度依賴性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffective rates1.抗生素的抗菌活性隨藥物濃度 增加而增加;2.臨床用藥目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10; 3.這類藥物有：氨基甙類、喹諾 酮類、阿奇霉素、四環素、鏈 陽霉素、萬古霉素。濃度依賴性抗菌作用 TMIC (% )Bacterial eradic

5、ation day 4-6 of therapy (%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH. influenzae 濃度非依賴性抗生素（TMIC）濃度非依賴性抗菌作用1.抗生素的抗菌作用與藥物濃度關系不密切，而與抗生素濃度維持在細菌MIC之上有關;2.臨床用藥目的在于維持藥物濃度在細菌MIC之上一定時間。一般為40%給藥間歇以上;3.這類藥物有：-內酰胺類、紅霉素、克拉霉素、可林霉素、惡唑烷酮.抗生素藥效學與藥代動力學分類抗生素類別PK/PD參數藥物時間依賴性（短PAE）TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類

6、、氟胞嘧啶時間依賴性（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI抗菌藥物臨床應用抗菌藥物基礎知識各類抗菌藥物特點-內酰胺類抗菌藥物喹諾酮類藥物抗陽性菌藥物-內酰胺抗生素ONNHSONSNCOOHOAcNH2OMeSONNHNH2OCOOHNOHOCOOHSNNH2NSO3HONH2OONOSNNH2OCOOHNNSOOCOOHOSULBACTAMIMIPENEMAM

7、PICILLINCEFOTAXIMECARUMONAMNONHOCOOHOMeCOOHSNNNNHOOLATAMOXEFNSOONH2OOHCOOHLITIPENEMNNHNH2C2H5COOHClOOLORACARBIF細菌細胞壁粘肽結構NSCCH3CH3ON OCOOHNSCCH3CH3ON OOCOOHNSCCH3CH3ON OCOOHNOCH3NSCCH3CH3ON OCOOHNH2青霉素G青霉素V氨芐西林苯唑西林哌拉西林NSCCH3CH3ON OCOOHNONNC2H5OO頭孢菌素分代頭孢菌素分代分代（組）原則化學結構化學結構藥理學特征藥理學特征開發年代開發年代注射用頭孢菌素注射用頭

8、孢菌素口服用頭孢菌素口服用頭孢菌素酯化酯化頭孢菌素構效關系頭孢菌素構效關系SNR1R2OCOOH抗菌活性抗菌活性藥代特征藥代特征藥代特征藥代特征對酶穩定性對酶穩定性抗菌活性抗菌活性NSCONHR2R1OCOOHSCH2CH2OCOCH3NNNNCH2NNSCH2CH3SCH+NH3CHOHNNNNCH3SCH2NCCH2SCH2OCH3NNNNCH3CH2頭孢菌素的SARCH2OCO CH3SNCNOCH3NH2NSNH2COOHSNNH2NOCH3CH3OOCH3OCH3NNSNOCH3NCH2CH3+NSCONHR2R1OCOOH頭孢菌素的SAR各代頭孢菌素大致比較各代頭孢菌素大致比較近年

9、來頭孢菌素發展情況近年來頭孢菌素發展情況五代五代ceftobiprole 頭孢菌素體外抗菌活性比較頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L） 頭孢菌素體外抗菌活性比較頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L） 頭孢菌素體外抗菌活性比較頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L） 頭孢菌素體外抗菌活性比較頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L） 頭孢菌素體外抗菌活性比較頭孢菌素體外抗菌活性比較（MIC90, mg/L）碳青霉烯類藥物發展介紹NOHOSCH2CH2NH2COOHNOHOCOOHSCH2CH2NHCH NHNOHOCOOHSNNHCH3NOHOCOOH

10、SCH3NHCON(CH3)2NOHOCOOHSCH3NN+NNOHOCOOHSCH3NH2+NOCOONaThienamycin 1978Imipenem 1987Panipenem 1993Meropenem 1995Biapenem 2002Ertapenem 2002藥物發展介紹NOOCOOHR1R2O碳青霉烯類廣譜、碳青霉烯類廣譜、強效的原因強效的原因O對對-內酰胺酶穩內酰胺酶穩定（抑酶）定（抑酶）OPD、PK影響影響O對對DPH-I穩定穩定碳青霉烯類體外抗菌活性比較AAC,1998,42:94-99碳青霉烯類體外抗菌活性比較AAC,1998,42:94-99碳青霉烯類體外抗菌活性比

11、較AAC,1998,42:94-99碳青霉烯類體外抗菌活性比較AAC,1998,42:94-99碳青霉烯類體外抗菌活性比較AAC,1998,42:94-99碳青霉烯類體外抗菌活性比較AAC,1998,42:94-99碳青霉烯類體外抗菌活性比較(MIC50)Clin Pharmacokinet 2000,39:185碳青霉烯類藥代動力學碳青霉烯類藥代動力學(IV)參數比較參數比較Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198碳青霉烯類PK/PD比較Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198細菌對碳青霉烯類耐藥機制細菌對碳青霉烯類耐藥機制

12、碳青霉烯酶比較碳青霉烯酶比較CMI, 2002,8:321,JAC,2007,60:470Kinetic Parameters of Carbapenamases for CarbapenemsAAC, 1999,12:29042909AAC.45.5.13431348.2001細菌對碳青霉烯類耐藥機制* *MICMIC為大腸桿菌帶為大腸桿菌帶impimp基因時基因時MICMIC金屬碳青霉烯酶比較金屬碳青霉烯酶比較細菌對碳青霉烯類耐藥機制A組碳青霉烯酶比較（組碳青霉烯酶比較（Kcat/Km）AAC,2005,49:4760流出通道流出通道(OprM)外膜外膜 周質間隙周質間隙連接脂蛋白連接脂蛋

13、白(Mex A) 胞漿膜胞漿膜流出泵系統流出泵系統 (Mex B)膜孔蛋白(Opr)細菌對碳青霉烯類耐藥機制J Infect Chemother (2002) 8:371373, J Antibiotics 1995;48:89911. 為濃度非依賴性抗生素。為濃度非依賴性抗生素。 2. 對革蘭陽性菌有一定對革蘭陽性菌有一定PAE，對革蘭陰性菌沒有，對革蘭陰性菌沒有PAE。3. TMIC對治療效果有較好預見作用對治療效果有較好預見作用.4. 當藥物濃度低于當藥物濃度低于MIC時時,細菌很快恢復生長細菌很快恢復生長.5. 半衰期普遍較短半衰期普遍較短,需多次給藥需多次給藥.6. 持續靜脈滴注療效

14、可能優于間歇多次給藥持續靜脈滴注療效可能優于間歇多次給藥. 同時同時藥品經濟學更優藥品經濟學更優.7. 不良反應不一定與恒定血清或組織濃度有關不良反應不一定與恒定血清或組織濃度有關.-內酰胺類藥效學特點內酰胺類藥效學特點喹諾酮類XNOOHOFR7R1R2R5R8NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶苯吡啶奈啶酮奈啶酮泌尿感染泌尿感染陰性菌感染陰性菌感染廣譜藥物廣譜藥物呼吸喹諾酮呼吸喹諾酮喹諾酮的分代

15、NNNOOHONNOOHOFNNONOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3OOHONOMeNNNOOHOCH3OOHOFNNNNH2NOMeOOHOFNFNH2NNCH3CH3CH3X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1X8NR5OCO-OR7FR1AABB氟喹諾酮構效關系XNOOHOR1R5R6R8R7DNADNA結合部位結合部位FHNH2OHCH3抗菌活性影響抗菌活性影響NNRNNH2HalkylG-G+G+N抗厭氧菌抗厭氧菌活性活性l, FO-CH3OCH2FO-CH3耐藥選擇耐藥選擇 C(CH3)2FF活性增強活性增強氟喹諾酮類對

16、E. coli活性比較氟喹諾酮類對K. pneumoniae活性比較Ball P. JAC 2000; 46:17-24細菌耐喹諾酮類機制不同細菌對左氧沙星的耐藥情況30%30%FQ中樞神經系統不良反應 輕中度不良反應 頭昏頭疼 眩暈 失眠 視覺異常 重度不良反應 神志異常 幻覺 抽搐/驚厥Drug, 2002,62:13-59CID 1999, 28:352-364FQ CNS不良反應機制與率 抑制GABA與受體結合,刺激中樞神經系統,與其7位側鏈結構有關; 其他途徑: N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活; 興奮性氨基酸受體激活 發生率:TrovaNorf,Gati,MoxiSparCipro

17、OfloLevo氟喹諾酮致QTc延長比較 TdP occurrence: Ciprofloxacin: 0.3/10 million Levofloxcin: 5.4/10 million Gatifloxacin: 27/10 million QTc prolongation efficacy:Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacinpharmacotherapy 2001.21(12):1468-72 torsades de pointes(TdP)torsad

18、es de pointes(TdP)多因素效應 肝損害表現: 轉氨酶升高 黃疸 肝衰竭 藥物: : 曲伐沙星: :撤市 所有藥物均有, ,程度不同而已氟喹諾酮藥物肝損害FQ光毒性 服用FQ后,暴露部分皮膚出現損害;可輕可重,輕者紅癍,重者出現大皰性皮炎; 機制: FQ進入皮膚; 受光(陽光紫外光等)照射,能量激發氧離子基團產生,啟動炎癥反應,破壞皮膚. 與FQ第8位基團有關. 光毒性強度: Lome,FlerSparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,NorfFQ 8位基團與光毒司帕沙星對幼齡大鼠膝關節軟骨毒性研究AAC 1998,6:1470-1475環丙沙星/氧氟

19、沙星對人體關節軟骨作用的體外研究 AAC 1997,11:2562-2565喹諾酮類體外孵育喹諾酮類體外孵育14天天,顯微鏡下測量軟骨細胞壞死顯微鏡下測量軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡數與硫酸軟骨素空泡數,藥物與對照間差異明顯藥物與對照間差異明顯,不同藥不同藥物間沒有差異物間沒有差異喹諾酮類致軟骨損害 幼齡動物產生; 動物種屬存在差異:幼犬作用最明顯; 多發生在負重關節; 與鎂缺乏有關; 可能發生機制: 影響軟骨細胞表面整合素及其后續反應; 細胞內活性氧增加; 抑制細胞DNA旋轉酶?現有研究結果表明現有研究結果表明:氟喹諾酮不引起兒童關節病或者骨骼異常氟喹諾酮不引起兒童關節病或者骨骼異常;兒童對

20、之耐受良好兒童對之耐受良好;臨床感染治療有效臨床感染治療有效.美國兒科學會感染委員會推薦美國兒科學會感染委員會推薦:在認真評估危險與收益的在認真評估危險與收益的情況下情況下,可用于可用于:囊性纖維化患者肺支氣管感染惡化囊性纖維化患者肺支氣管感染惡化;復雜性尿路感染復雜性尿路感染;長期用藥的免疫抑制個體多重耐藥革蘭陰性菌感染長期用藥的免疫抑制個體多重耐藥革蘭陰性菌感染;慢性骨髓炎慢性骨髓炎;慢性化膿性中耳炎慢性化膿性中耳炎;多重耐藥結核桿菌感染多重耐藥結核桿菌感染國外兒童應用喹諾酮類意見國外兒童應用喹諾酮類意見 Seminars in Pediaric Infectious Diseases,

21、1999,10:31-37FQ致血糖改變 現象: Cipro與磺脲類合用致嚴重低血糖; Levo與糖尿病藥合用致低血糖; Moxi可致磺脲類濃度降低,但未見血糖改變; Gati與磺脲類合用致后者藥效改變,但未見藥物相互作用 糖尿病者高血糖或低血糖 正常人發生高血糖 一般發生在用藥3天之內Drug, 2002,62:13-59Am J Med, 2002, 1133:232-234FQ致血糖改變機制與發生率 可能與藥物相互作用有關 影響腎上腺素分泌? 影響胰島細胞ATP鉀通道,影響胰島素分泌氟喹諾酮毒性構效關系XNOOHOR1R5R6R8R7Mg2+Mg2+結合結合, ,軟骨毒性軟骨毒性? ?F

22、NH2,CH3遺傳毒性遺傳毒性NP450作用作用 = C2H5FF光毒性光毒性,遺傳毒性遺傳毒性NH2光毒性光毒性 alkyl subNNN lOCH3P450作用作用FOMeQTcQTcNH2CH3HQTcQTc喹諾酮副作用 i iVan Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280喹諾酮副作用 iiiiVan Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosut

23、ematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶苯吡啶奈啶酮奈啶酮泌尿感染泌尿感染陰性菌感染陰性菌感染廣譜藥物廣譜藥物呼吸喹諾酮呼吸喹諾酮糖肽類藥物萬古霉素替考拉寧DalbavacinOritavacin Telavacin 歐洲43家醫院監測結果Bacteria Year Strain NoVancomycin Teicoplanin MICrMIC90MICrMIC90S. aureus20053370.25-210.12-8220062200.5-210.25-4120071310.5-210.25-41

24、2008690.25-210.25-41CoNS2005933282007810.5-220.25-842008910.25-220.12-84S. pyogenes 2005410.250.25NtNt 2006-20071460.12-0.50.250.03-40.032008540.12-0.250.250.03-112820.25-1280.25ECCMID 2009, p1620VANCOMYCIN AUC24/MIC、Cmax/MIC、TMIC mice S. aureus mice thigh infectionR2=90%-4-202-4-2021010010001010010

25、001-4-202401001200206080R2=56%R2=75%Free drug AUC24/MICFree drug Cmax/MICFree drug %TMICCFU change in Lg10/thignCID 2006,42(suppl 1):S35Vancomycin safety 項目項目FarberMellorSorrelCiminoDownsRybakGoetzSalamaElting年代年代198319851985198719891990199319931998設計設計回顧回顧前瞻前瞻前瞻前瞻回顧回顧前瞻前瞻前瞻前瞻前瞻前瞻前瞻前瞻前瞻前瞻例次例次9433548

26、1662316991747人群人群醫療醫療醫療醫療醫療醫療腫瘤腫瘤醫療醫療醫療醫療醫療醫療醫療醫療腫瘤腫瘤總體腎毒總體腎毒%1617715171022717單獨腎毒單獨腎毒%590151351908合并合并AG者者%35714152722241432耳毒耳毒%1125-4靜脈炎靜脈炎%13-37-14-3皮疹皮疹%3-6-0-11Cancer 1998;83:2597惡唑烷酮類利奈唑烷OC3HHCNOONFON Linezolid(PNU-100766)Linezolid 抗菌機制Linezolid 抗菌譜Gram-positive microorganisms: 屎腸球菌屎腸球菌(包括包括V

27、RE) 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌(包括包括MRSA) 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌(包括包括PRSP) 無乳鏈球菌無乳鏈球菌 化膿性鏈球菌化膿性鏈球菌 糞腸球菌糞腸球菌(包括包括VRE) 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌(包括包括MRSE) 溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌 草綠色鏈球菌草綠色鏈球菌Some anaerobic bacteria:vancomycin/aztreonam vs linezolid/aztreonam for the treatment of HAPCID 2001,32:402注意: 耐藥性 抗菌機制:50S亞基中23S rRNA V區結合 耐藥機制: 23S rRNA V區點突變

28、, G2576T 疊加性: 5-6個23S rRNA 基因逐步變異 交叉耐藥:氯霉素,鏈陽霉素,林可霉素 Enterocccus, Staphylococcus 臨床菌株已有報道 實驗室篩選23S rRNA 點突變量與耐藥關系細菌細菌篩選篩選次數次數MIC(lzd)23S變異狀況變異狀況rm1rm2rm3rm4rm5T9911GGGGGT1887214GGTGGT1888228GGTGTT19003432GGTTT19104464GTTTTT201954128TTTTTT2019/50-5064TGTTTAAC 2008,52(4):1570-1572其他抗陽性菌藥物 Streptogrami

29、ns Dapotomycin Ketolides Tigecycline Ceftibiprole Ceftaroline Sitafloxacin 大環內酯類(大環內酯類,氮內酯類,酮內酯,酰內酯 )macrolides12-membered ring14-membered ring15- membered ring16- membered ringmethymycin Natural erythromycin A,B,C etcSemisynthetic Clarthromycin Dirithromycin Flurithromycin Roxithromycin Ketolides telithromycin cethromycinAzithromycinSpiramycin大環內酯類分類Pharmacokinetic parameters of new macrolidesDrugdosage（mg）Cmax(mg/L)Tmax(h)T1/2(h)erythromycin5001.782.71.7Roxi