1、CTD第一期研討班共性問題匯總及解答張寧（化藥藥學一部）20110613一、目前提交的CTD格式資料是否只是相當于原來藥學部分的7-15號資料，其余部分是否仍按原格式撰寫？其電子提交是否按原路徑？藥學部分是否還單獨撰寫7號資料？CTD格式是否須提交紙質資料？如需要，能否分冊撰寫裝訂？有無分冊的原則？回答：是的，目前僅藥學部分研究資料可按照CTD格式撰寫提交，其余部分包括藥品注冊管理辦法附件二規定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗資料仍按照原格式撰寫提交。CTD格式藥學部分相當于藥品注冊管理辦法附件二規定的藥學研究資料的7-15號資料。采用CTD格式申報，藥學部分資料應按照國家食品藥品監督管

2、理局2010年9月25日發布的“關于按CTD格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關事項的通知”（國食藥監注2010387號）附件要求撰寫，不需要單獨撰寫藥品注冊管理辦法附件二規定的7號資料，但需要注意按要求提交“CTD格式申報主要研究信息匯總表”。CTD格式申報資料以及主要研究信息匯總表均須提交紙質資料，可以視情況分冊裝訂。如需分冊，注意在申報資料封面上注明“第冊，共 冊”。建議同一模塊項下內容不要分冊裝訂。主要研究信息匯總表需要電子提交，電子版內容應與紙質文件保持完全一致，目前的提交途徑與質量標準、說明書、包裝標簽和生產工藝的提交途徑相同。二、如果在申報臨床階段提交CTD格式資料是否接受？按注冊分

3、類3準備申報資料的進口藥原有資料是CTD格式的，不會要求IND階段提交附件2格式的，NDA階段提交CTD格式的吧？回答：無論進口申請還是國內申請，現階段申請人可自主選擇申報資料的提交格式，在申報臨床階段提交CTD格式資料可以接受。需要強調的是，無論選用CTD格式還是藥品注冊管理辦法附件二格式，需要提交的研究數據和信息要求是一致的，審評中掌握的尺度和標準也是一致的。三、3，4，5類申報生產時是否還要按照CTD格式重新整理并提交完整的藥學研究資料？回答：無論注冊分類、申報階段如何，申請人如選用CTD格式，則應該按照CTD格式要求整理并提交完整的藥學研究資料。四、申報資料所附圖譜是集中放在一起，還是

4、按各部分分別附？回答：建議圖譜分別附在各部分資料后面，以方便審閱。五、CTD格式資料是否需要分為公開和保密部分？回答：CTD是一種格式文件，用于指導申報資料的撰寫和提交。目前申報資料僅供監管機構使用，不區分公開和保密部分。對于公開和保密部分的區分和管理將由另外的管理制度例如原輔料備案制度（DMF）界定。六、CTD格式資料須提交電子版，圖譜的電子版是否也需提交？回答：現階段只要求提供主要研究信息匯總表的電子版，申報資料正文及圖譜的電子版暫時無需提交。七、CTD格式要求不能改變項目的編號，但是在相應的試驗過程中可能會涉及到不同的內容，能否在相應的項目編號下再進行二級編號？回答：對于“化學藥品CTD

5、格式申報資料撰寫要求”包括“CTD格式申報主要研究信息匯總表”（國食藥監注2010387號附件）中規定的各個模塊，其編號和順序不能改變。在各個模塊項下填寫研究數據時，申請人為清晰地呈現研究結果可根據情況自行在現有編號下再進行二級編號，需要注意編號一定要清晰，同時在目錄中進行明確標引，以方便查閱。八、對于進口產品，如只申請制劑進口，那么對于原料藥和制劑的申報要求是否有不同?回答：對于進口產品，盡管只申請制劑進口，從監管的需要出發，不僅需提供制劑的研究資料，尚需提供原料藥的研究資料，可分別按照CTD文件中的原料藥和制劑部分要求整理提交。需要注意的是，原料藥申報資料應包括公開部分和保密部分在內的完整

6、信息。對于制劑申請人提交原料藥保密部分確有困難者，可由原料藥生產廠將相關資料直接遞交藥品審評中心。九、特性鑒定中，對于小于鑒定限度的雜質是否也需要提供詳細的結構確證資料？不影響終產品質量的起始原料中的雜質是否需要確證其結構？中間體雜質是否要確證其結構？回答：通常低于鑒定限度的雜質無需提供結構確證研究資料，如為基因毒性雜質或潛在基因毒性雜質需明確結構。如果起始原料中的雜質未帶入終產品中，不影響終產品的質量，一般不需要對雜質進行結構確證。中間體雜質如果對終產品質量無影響，一般也不需要確證其結構。十、如果我們設計的合成工藝所得到產品的晶型為制劑所需要的，而且生產工藝能夠穩定地得到該晶型（通過驗證確認

7、）；那么該產品的其他晶型是否都要研究，或只需列舉其他晶型的指標方法及性質？回答：首先應明確晶型研究的目的，對于創新藥，晶型研究的目的是為了篩選性質穩定、生物利用度相對較高的晶型；對于仿制藥，晶型研究的目的是為了獲得與已上市原研廠產品一致的晶型，或盡管晶型不同，但穩定性、生物利用度等與原研廠晶型沒有差別。對于上述問題，如果是創新藥，則應對晶型做比較全面的研究；如果是仿制藥，所得到的晶型確為制劑所需要的，商業化生產時也可穩定地得到該晶型，并且在原料藥放置和制劑生產及貯存過程中晶型不會發生改變，則無需對其他晶型做進一步的研究。十一、工藝開發及工藝驗證中的關鍵工藝參數范圍的上下限是否均需要驗證？一般參

8、數呢？若必須驗證，可否采取最高點、中間點、最低點驗證的要求？回答：對于關鍵工藝參數的范圍，一般是根據前期研究（小試、中試）的結果，并根據大生產的經驗制定。如果參數范圍的邊界挑戰性試驗在前期研究階段已經完成，在工藝驗證時一般不再進行最高點和最低點的挑戰性研究。對于一般工藝參數，如果經過研究證明參數的變化與生產規模無關，則在放大生產時可直接放大。十二、某緩釋膠囊填充的緩釋微丸采用將藥物層包裹在空白丸芯外，再進行密封包衣的生產工藝，藥物層包衣增重有一定范圍，上藥時收率也無法達到100，此時緩釋膠囊處方如何按CTD格式書寫？回答：建議CTD格式申報資料3.2.P.1處方部分參照以下方式書寫：按照丸芯部

9、分、藥物包衣層、密封包衣層分別以表格方式列出單位劑量產品的處方組成，列明各成份在處方中的作用，執行的標準。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出，并在表格下方標注說明該溶劑在制備過程中去除。對于藥物層包衣處方，建議以表格方式分別列出藥物、緩釋輔料和其他輔料，按標示量的100%（理論量）列出單位劑量產品的藥物量，及相應的緩釋輔料和其他輔料的用量。由于生產中藥物包衣增重有一定范圍，可在CTD格式申報資料生產工藝部分進行說明，同時說明經過放大生產和工藝驗證后的上藥收率。對于密封包衣層采用歐巴代等市售包衣產品進行包衣的，表格中應列出使用的歐巴代型號（如白色歐巴代II 86F18422），單位劑量產品

10、的歐巴代用量（例如：5.0mg）及其功能（例如：包衣材料），并于表格下方注明該型號歐巴代的組成（例如：白色歐巴代II 86F18422含聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦和滑石粉等）。十三、對于CTD格式申報資料中的生產規模批處方，生產規模是固定的，還是可以書寫為一定批量范圍？ 回答：CTD格式申報資料3.2.P.3.2 批處方是以表格的方式列出生產規模產品的批處方組成，列明各成份執行的標準。3.2.P.3.3中“擬定的大生產規模”是指商業化生產的最大規模，需要在3.2.P.3.2中提供其批處方；對于其他代表性的商業化生產規模（低于商業化生產的最大規模），也可以在3.2.P.3.2中以表格的方式列出

11、批處方。例如對于普通片劑，注冊批生產規模為10萬片，擬定商業化生產的最大規模為50萬片，其他代表性的商業化生產規模還包括20萬片，則可以分別以表格的方式列出50萬片、20萬片的批處方。十四、臨床研究批可以是中試放大批嗎？注冊批可以是中試放大批嗎（采用操作原理一致的生產設備）？工藝驗證批可以作為穩定性試驗批嗎？回答：中試放大批是指在中試車間模擬工業化生產所用的工藝及流程，采用操作原理一致的生產設備，且批量至少為工業化生產規模的十分之一的條件下所進行的放大研究批次，中試放大批可以用作穩定性研究和臨床研究。工藝驗證批是指為考察工藝的大生產重現性與可行性，在生產線上所進行的工藝研究批次，工藝驗證批可以

12、作為穩定性試驗批。臨床研究（生物等效性研究）批樣品的生產批量應不低于工業化生產最大規模的十分之一。由于該批次的生產信息和質量信息是評價藥品質量可控性的重要支持性數據，在申報資料中應注意提供該批次的批生產紀錄、檢驗報告等。十五、對于過量投料，如果原料藥不是很穩定，為保證產品質量，在不影響安全性的前提下，是否允許過量投料？回答：對于生產中的過量投料需非常慎重，一般應首先通過優化制劑處方和生產設備、生產工藝參數等方法，避免生產中的過量投料；對于生產中確需過量投料的，需要提供詳細的支持性資料，說明過量投料的必要性和合理性，過量投料一般需經過重復批次驗證。一般而言，不鼓勵為補償制劑生產及貯存過程中原料藥

13、的降解而進行過量投料。如確需過量投料，需要提供制劑生產及貯存過程中原料藥的降解途徑和降解產物研究資料以及降解產物的安全性資料，以論證產品的安全性，同時說明原料藥多投的量與制劑生產及貯存過程中降解的量是否匹配。十六、CTD格式申報資料中質量控制部分主要展現的是對已確定的分析方法的驗證性研究資料，但在實際研究過程中往往在確定分析方法之前進行了很多前期研究工作，如，色譜系統的選擇、方法的改進等，這些內容需要在CTD格式資料中展現嗎？如需要，將如何展現？回答：實際上分析方法的建立過程就包含了方法選擇和方法驗證工作。方法選擇包括采用何種分析方法（HPLC、GC、HPCE等），色譜系統的篩選與優化，包括采

14、用何種色譜柱，何種流動相組成及比例，洗脫程序，流速，檢測波長等。另外，在藥品研發過程中，隨著工藝放大及改進也會對分析方法進行改進等，這些都是方法建立與完善過程中不可避免的。色譜系統篩選與優化研究內容應呈現在分析方法驗證項下，因該模塊體現的是方法選擇與驗證的研究內容。另，方法改進的研究內容也應呈現在分析方法驗證項下，特別是在藥品研發過程中存在采用修訂前及修訂后方法的研究結果時，則應將方法改進的研究內容呈現在該方法研究與驗證內容中，同時注明哪些數據是采用修訂前方法檢測的，哪些數據是采用修訂后方法檢測的，并對修訂前后方法的檢測結果進行對比分析，以證實改進后的方法更能有效控制產品的質量。此部分內容也可

15、以考慮以附件方式呈現，例如在制劑申報資料正文“3.2.P.5.3分析方法的驗證”項下可以列明：1、有關物質檢查方法發展報告見附件1（注明在資料中的位置）2、有關物質檢查方法驗證方案及驗證報告見附件2（注明在資料中的位置）3、溶出度檢查方法發展報告見附件3（注明在資料中的位置）4、溶出度檢查方法驗證方案及驗證報告見附件4（注明在資料中的位置）在相應附件中提供詳細的數據和圖譜。呈現方法可以靈活掌握，注意要便于查閱即可。十七、根據3.2.S.4.4批檢驗報告要求：除提供批檢驗報告外，還需提供各個批次檢測結果的數據匯總，請問還要提供這些數據相對應的圖譜嗎？對這些批次樣品的批產量有何要求？回答：數據匯總

16、包含了該藥品研發過程中不同階段、不同規模、不同用途（例如驗證、穩定性、臨床等）樣品的質量信息，有助于了解產品質量的整體情況。數據匯總不同于批檢驗報告，是各批次產品重要質量指標檢測結果的匯總，可不附相對應的色譜圖，但應妥善保存，以備核查。十八、對于原料藥，詳細的雜質研究報告應放在哪個部分？回答：雜質研究是原料藥質量控制研究中的重要內容之一，主要研究信息包括雜質譜的分析（根據合成工藝對潛在的工藝雜質進行分析、根據降解研究對可能的降解產物進行分析）、分析方法的建立和驗證、雜質限度的確定等。在CTD格式文件中，3.2.S.3.2重點是結合生產工藝和降解途徑研究對產品中潛在的雜質（包括有機雜質、無機雜質

17、、殘留溶劑、催化劑）進行分析并說明控制情況；3.2.S 4.3中需要提供雜質分析方法的建立和驗證信息；3.2.S.4.5中重點是闡述雜質控制限度的制訂依據，包括對比研究的結果。十九、質量標準列表中“方法”項要求“列明方法的編號”，“編號”指哪里的編號？是指中國藥典附錄的編號嗎？回答：此處的編號是指企業根據自身的文件管理規定自行進行的編號，以利于技術管理及檢索、使用，與中國藥典附錄的編號不一定是一回事，除非企業用的方法即為中國藥典附錄的方法。二十、CTD格式資料撰寫要求對所附圖譜前面建立交叉索引表，請問是建立總的圖譜索引還是按項目編號建立圖譜索引？需要提交電子掃描版圖譜嗎？回答：為便于查閱，建議

18、對每項申報資料（按主干項目編號，如3.2.S.2 生產信息、3.2.S.3  特性鑒定、3.2.S.4  原料藥的質量控制、3.2.S.5 對照品、3.2.S.6  包裝材料和容器、3.2.S.7  穩定性）所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內容。現階段不需要提交電子掃描版圖譜。二十一、ICH文件要求，申報制劑時，模塊3中會同時提交原料藥的相關資料，即3.2.S部分，國內申報制劑時，是否也需提交該部分內容？回答：按目前法規，國內申報制劑時，如使用已批準上市的原料藥，一般情況下不需提交原料藥部分詳細信息，相關內容是以提交證明性文件體現的。 3.2.P.4部分需要提供原料藥的來源、相關證明文件以及執行標準，提供原料藥生產商的檢驗報告以及制劑生產商對所用原料藥的檢驗報告，此外，還可能需要提供如下原料藥信息：1、所用原料藥系在已上市原料藥基礎上根據制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、