1、NSAIDs及阿司匹林相關(guān)胃腸道損傷的防治一位NSAIDs使用者的遭遇 澳籍華人，女性，73歲 腹部不適2天，嘔血、黑糞伴暈厥1天入院 2年前診斷冠心病，每日服用阿司匹林100mg 一周前回國，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次 貧血貌，心率102次/分，Hb75g/L診斷？NSAIDs相關(guān)潰瘍討論的問題胃腸道損傷的流行病學胃腸道損傷的發(fā)病機制胃腸道損傷的危險因素胃腸道損傷的防治消化性潰瘍流行病學 人群中約10%在其一生中患過消化性潰瘍 消化性潰瘍在我國人群中的發(fā)病率尚無確切的流行病學調(diào)查資料 占國內(nèi)胃鏡檢查人群的10.33%32.58% 男性多于女性，其比例為25:1 臨床上十

2、二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3:1 1029例健康志愿者胃鏡所見胃Zou DW. 2009 DDW1029例健康志愿者胃鏡所見PU 占占 19.25%十二指腸Zou DW. 2009 DDW潰瘍出血的病死率病死率病死率10%ASGE National Survey 1978-79消化性潰瘍病因變遷 近來研究發(fā)現(xiàn)： 幽門螺桿菌(Hp)感染 非甾體抗炎藥(NSAID) 是消化性潰瘍的最常見的病因。 95%以上的消化性潰瘍與這兩者有關(guān)。 Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rins

3、ho. 2007;65(10):1760-7.阿司匹林于阿司匹林于18891889年三月六日獲專年三月六日獲專利，于利，于18991899年由年由 BayerBayer藥業(yè)生產(chǎn)。藥業(yè)生產(chǎn)。Felix Hoffmann阿司匹林面世Non-steroidal anti-nflammatory drugs (NSAIDs)全球處方量第一 一億五千萬人藥物不良反應(yīng)明顯 占三分之一阿斯匹林引起消化性潰瘍Douthwaite AH & Lintott GA Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certain other sub

4、stances on stomach. Lancet 1938; ii:1222-1225.NSAIDs導致的胃腸道損害NSAIDs 所致胃腸道損害 deaths17,000107,000hospitalizations 1-1.5 GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDsgreatest clinical impact The analyses from USALaine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.Hospitalisations/1000 person-years1

5、5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+2015105025female non-usersmale non-usersfemale usersmale usersAge (years)Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24. NSAIDs所致GI副作用增加住院率 1156例PU并發(fā)出血誘因分析魏紹華魏紹華, ,李兆申等李兆申等. . 第二軍醫(yī)大學學報第二軍醫(yī)大學學報 19981998Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. p5名患者中有1人發(fā)生內(nèi)窺鏡下

6、潰瘍p68名患者中有1人發(fā)生癥狀性潰瘍p145名患者中有1人發(fā)生出血性潰瘍p1200名患者中有1人死于出血性潰瘍非選擇性NSAIDs會導致嚴重后果NSAID相關(guān)上消化道住院率及死亡率(美國)診斷病例數(shù) GI住院率住院病例數(shù)/年GI死亡率/年死亡病例數(shù)/年RA2,000,0001.3%26,0000.22%4400可能是 RA 3,000,0000.7%*21,0000.11%3300OA8,000,0000.7%56,0000.11%8800總數(shù)13,000,000103,00016,500*評估; 由GI住院率進行評估.；NSAID: 非甾體抗炎藥; GI:胃腸道; RA:類風濕性關(guān)節(jié)炎;

7、OA:骨關(guān)節(jié)炎.Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.1.Wheatley et al. BMJ. 1990:301:272; 2.Lau et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87;3. Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-523; 4.Lanas et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685-1693.NSA

8、ID相關(guān)潰瘍出血死亡率研究人數(shù)(N)總死亡數(shù)N(%)Wheatley et al. 1990134213(3.8)Lau et al. 1998*25693268(4.7)Rockall et al. 199832051234(11)Lanas et al. 2005455129(5.3)*消化性潰瘍出血超過5年嚴重的上消化道事件(1 1.5%)有臨床表現(xiàn)的上消化道事件 (2 4.5%)內(nèi)鏡確診的潰瘍(15 30%)約10 % 的患者可能出現(xiàn)死亡消化不良:25 - 50%與并發(fā)癥風險沒有明確的聯(lián)系NSAIDs相關(guān)的上消化道不良事件的風險分層Graham, Ann Intern Med 1993

9、; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000內(nèi)源性前列腺素（PGs）缺乏前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs的抑制作用炎癥反應(yīng)Dig Dis Sci 2002 發(fā)生機制發(fā)生機制NSAI

10、Ds對黏膜的直接毒性作用 NSAIDsNSAIDs多呈弱酸性, , 在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈脂溶性非離子狀態(tài), , 自由彌散出入黏膜上皮細胞, , 造成細胞滲透性增加 在細胞內(nèi)接近中性的環(huán)境中, , 藥物離解度增加, , 形成大量的H H+ +, , 可直接產(chǎn)生細胞毒作用, , 干擾細胞代謝, , 導致細胞死亡, , 破壞上皮細胞層的完整性 NSAIDsNSAIDs也可在胃腔內(nèi)形成大量的H H+ +, , 與黏液層中的HCOHCO3 3- -作用, , 產(chǎn)生COCO2 2, , 削弱黏液HCOHCO3 3- -對胃黏膜的保護屏障, , 使胃黏膜易于被H H+ +、HpHp及胃蛋白酶等侵襲性因子侵襲而

11、遭受破壞 發(fā)生機制發(fā)生機制 胃的高動力狀態(tài) 引發(fā)潰瘍劑量的所有NSAIDs都可增加胃運動 胃高動力狀態(tài)會引起 微血管紊亂 中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用增加 粘膜血流暫時性減少 粘膜對損傷的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高動力狀態(tài)，抑制消炎痛誘導的胃損傷Aliment Pharmacol Ther 2002發(fā)生機制發(fā)生機制 中性粒細胞的作用 中性粒細胞被趨化因子募集到損傷部位，參與炎癥反應(yīng)的放大過程 中和中性粒細胞本身并不足以阻止損傷發(fā)生，但可以從整體上降低損傷的程度 中性粒細胞浸潤是繼胃高動力狀態(tài)之后的事件，并非損傷的始發(fā)因素Gut 1999 發(fā)生機制發(fā)生機制1 Masferre JL, et

12、al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.楊世杰主編. 藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001. 3.金有豫主編. 藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001NSAIDs消化道損傷發(fā)生機制NSAID相關(guān)的消化系統(tǒng)并發(fā)癥的危險因素2.25.66.16.47.09.013.5015類固醇年齡70歲沒有潰瘍并發(fā)癥史抗凝劑大劑量使用NSAIDs使用多種NSAIDs有潰瘍并發(fā)癥史潰瘍發(fā)生風險的比值比（OR）3.6SSRIs老年患者更易感O.R.年齡（歲）年齡（歲）Henry D, Gastroenterol 1993644例病人與例病人與

13、1268例對照研究例對照研究2.03.04.2Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9老年人更具危險性 患關(guān)節(jié)炎的可能性大 患其他內(nèi)科疾病的可能性大 使用多種藥物可能性大 在西方國家在西方國家65歲以上人群歲以上人群 10 20%服用服用NSAIDsHp感染增加潰瘍危險性% 潰瘍病人潰瘍病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-O.R. 2.4O.R. 2.1Huang et al. Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patients小劑量阿斯匹林更安全Kelly J

14、P, BMJ 1996Multivariate相對危險度相對危險度Plain Enteric-coated BufferedUGI Bleeding傳統(tǒng)NSAIDs與阿斯匹林的區(qū)別HpAspirinHp+AspirinHpNSAIDHp+NSAID3.3(1.7-6.4)3.3(1.7-6.4)8.9(2.6-30.8)23.0(8.4-63.0)11.9(3.1-46.1)13.3(4.4-40.0)1 10 20 Hawkey 1997相對危險度相對危險度應(yīng)用NSAIDs并發(fā)潰瘍的危險因素 年齡 60歲 有消化性潰瘍史 大劑量或應(yīng)用多種NSAIDs 合并使用類固醇藥物 合并使用抗凝劑 伴心

15、血管病或腎病 伴幽門螺桿菌感染Am J Gastroenterol 1998 減少NSAIDs相關(guān)潰瘍的策略 用非NSAID止痛藥 盡可能小劑量 選擇性COX-2抑制劑 聯(lián)合抗?jié)兯幬?根除幽門螺桿菌塞來昔布vs雙氯芬酸: P=.002.天塞來昔布 100mg Bid (n=545)安慰劑 (n=200)雙氯芬酸 50mg Bid (n=341);Tid(n=199)1816141210864203691215182124273033363942塞來昔布vs安慰劑: P=.422.上消化道耐受性復(fù)合終點發(fā)生率(%)1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2

16、002;20:35-43.上消化道耐受性復(fù)合終點：消化不良、惡 心、腹痛塞來昔布上消化道耐受性復(fù)合終點發(fā)生率較雙氯芬酸降低37%治療第6周時上消化道耐受性：塞來昔布明顯優(yōu)于雙氯芬酸優(yōu)于非選擇性NSAIDs 相對風險 (95% CI)塞來昔布（200-400mg/d）和非選擇性NSAIDs導致的上消化道不良事件比較1差于非選擇性NSAIDs0.71 (0.55 0.91)0.70 (0.60 0.80)0.01.00.35 (0.22 0.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少20g/L因胃腸道不耐受而停藥1 Moore RA, et al. Arthritis

17、 Research & Therapy 2005, 7: R644-R66531項薈萃分析：探討塞來昔布治療OA/RA不良事件的發(fā)生率。薈萃分析了2003年10月以前，全部關(guān)于塞來昔布治療關(guān)節(jié)炎的隨機、雙盲、對照研究，共計31項。納入患者39,605例，平均用藥時間7個月。上消化道耐受性：塞來昔布明顯優(yōu)于非選擇性NSAIDsCLASS研究: COX-2s vs 傳統(tǒng)NSAIDs 聯(lián)合或不聯(lián)合阿司匹林上消化道潰瘍并發(fā)癥(%)P = 0.09P = 0.04P = 0.92 (NS)00.511.522.5總體人群未使用阿司匹林的人群使用阿司匹林的人群NSAIDs塞來昔布N = 8059.

18、CLASS = 關(guān)節(jié)炎患者長期使用塞來昔布的安全性研究; NS = 無顯著性.Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.COX-2選擇性抑制及是否會導致上消化道臨床事件？COX-2, 2型環(huán)氧酶型環(huán)氧酶; RR, 相對風險相對風險; CI, 置信區(qū)間置信區(qū)間.羅非昔布羅非昔布25mg與安慰劑對比的雙盲、隨機臨床試驗與安慰劑對比的雙盲、隨機臨床試驗; 隨訪時間隨訪時間: 2.7年年.Lanas A, et al. Gastroenterology. 2007:152:490-97每100例患者-年的發(fā)病率RR, 4.9(95% CI, 2.014.5

19、)RR, 3.8(95% CI, 0.737.4)n16%使用小劑量阿司匹林n15%使用PPIsn平均年齡: 59.4歲n潰瘍病史: 7.2%n幽門螺桿菌感染情況未知1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12. 小腸損傷平均數(shù)（個/人）下消化道安全性，塞來昔布非選擇性NSAIDs+PPI塞來昔布200mg Bid(n=109)布洛芬8

20、00mg Tid +奧美拉唑20mg Qd(n=112)安慰劑(n=113)較布洛芬+奧美拉唑低71%1低低71%健康志愿者服用塞來昔布2周，小腸損傷發(fā)生率408例健康志愿者參加的一項隨機雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究。分別接受塞來昔布、布洛芬合用奧美拉唑、安慰劑治療2周。比較各組間小腸粘膜損傷情況。P 60歲或具有潰瘍病史歲或具有潰瘍病史使用NSAID和COX-2抑制劑的高風險患者行PPI聯(lián)合治療6個月中患者的潰瘍發(fā)病率個月中患者的潰瘍發(fā)病率(%) P .01 vs 安慰劑 P .001 vs 安慰劑* NSAID, 傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAID或或COX-2選擇性抑制劑選擇性抑制劑 + ASA.Sch

21、eiman J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1-10.6個月的潰瘍累計發(fā)生率Chan FK, et al. Gastroenterol. 2004;127:1038-1043.Chan FK, et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.對有潰瘍出血史的患者，COX-2抑制劑或PPI+NSAID是否足夠好？潰瘍出血內(nèi)鏡下潰瘍所有潰瘍排除使用小劑量阿司匹林的患者5192421626323105101520253035%賽來昔布雙氯芬酸+奧美拉唑H pylori陰性關(guān)節(jié)炎患者的潰瘍出血的復(fù)發(fā)N = 273，隨機前，確

22、認所有受試者都存在已治愈的潰瘍并進行，隨機前，確認所有受試者都存在已治愈的潰瘍并進行HP根除術(shù)。根除術(shù)。*P = 0.0004; P = 0.004; 埃索美拉唑埃索美拉唑+塞來昔布塞來昔布 vs 安慰劑安慰劑+塞來昔布塞來昔布(對數(shù)秩檢驗對數(shù)秩檢驗).Chan FK, et al. Lancet 2007:369:1621-26.12個月內(nèi)潰瘍再出血率個月內(nèi)潰瘍再出血率 (%)*關(guān)節(jié)炎和風濕性關(guān)節(jié)炎患者使用塞來昔布關(guān)節(jié)炎和風濕性關(guān)節(jié)炎患者使用塞來昔布 與與 使用奧美拉唑聯(lián)使用奧美拉唑聯(lián)合雙氯芬酸合雙氯芬酸 的比較研究（的比較研究（CONDOR）：一項隨機性試驗）：一項隨機性試驗有臨床意義的上

23、消化道/下消化道事件 (CSULGIE) 的試驗終點 拓展了傳統(tǒng)的“穿孔、梗阻和出血” (POB) 試驗終點 包括下消化道事件（小腸/大腸），如：梗阻、穿孔、出血和有臨床意義的失血 有臨床意義的失血是指：Hgb下降 2g或Hct下降10%Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.CONDOR研究: CSULGIE部分 胃/十二指腸、小腸或大腸的出血 胃出口梗阻 胃/十二指腸、小腸或大腸的穿孔 由消化系統(tǒng)疾患所致的或懷疑源于消化系統(tǒng)的有臨床意義的貧血 HgB下降20 g/L , 或者 Hct下降10% 原發(fā)部位未知的急性消化道出血Chan FK, e

24、t al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.試驗人群需要NSAID的OA/RA患者消化系統(tǒng)高危風險心血管低危風險(未使用阿司匹林)*共入組了4484例受試者Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.OA -骨關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎RA 風濕性關(guān)節(jié)炎風濕性關(guān)節(jié)炎CONDOR研究: 試驗結(jié)果 諸如穿孔和出血等消化系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低結(jié)果塞來昔布雙氯芬酸+ 奧美拉唑包括懷疑的小腸出血在內(nèi)的，部位不明的急性消化道出血1 0 胃和十二指腸(GD)出血3 3 胃出口梗阻0 0 胃和十二指腸, 小腸或大腸穿孔0 0 小腸出血 0 0

25、大腸出血1 1 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.CONDOR研究: 試驗結(jié)果 結(jié)果塞來昔布雙氯芬酸+ 奧美拉唑復(fù)合終點2081源于消化系統(tǒng)的有臨床意義的貧血5 24 懷疑源自消化系統(tǒng)的有臨床意義的貧血，包括可能的小腸失血10 53 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.NSAIDs和心血管風險 對于存在心血管疾病風險的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該慎重使用COX-2選擇性抑制劑 可能存在“劑量反應(yīng)” 可能有“更加安全的”療法 沒有證據(jù)顯示阿司匹林能夠消除心血管風險，但消化系統(tǒng)收益卻明顯消弱

26、了 部分非選擇性NSAIDs也有可能增加心血管風險 缺乏適當?shù)难芯?萘普生明顯是個例外 對于任何藥物，都需要權(quán)衡其的潛在風險和收益綜合分析，不同組合，相互兼顧綜合分析，不同組合，相互兼顧潰瘍危險潰瘍危險低低潰瘍危險潰瘍危險中中潰瘍危險潰瘍危險高高心血管危險心血管危險低低最低劑量最低劑量NSAIDsCOX-2i 或或NSAIDs + PPICOX-2i + PPI心血管危險心血管危險 高高ASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + PPI無無NSAIDs無無COX-2iChan FKL, APDW2007NSAIDs選擇的原則小劑量ASA預(yù)防CV疾患的收益和風

27、險對于二級預(yù)防，抗血小板治療的收益明顯大于風險對于以往未患病人群進行的初級預(yù)防來說，阿司匹林可以降低梗塞事件，但凈收益尚不明確。這種收益需要與其導致的出血風險進行權(quán)衡Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60 ASA =乙酰水楊酸; CV = 心腦血管使用小劑量ASA的高危患者行PPI治療能夠降低再出血風險*p=0.008Lai KC, et al. N Engl J Med 2002;346:20331年內(nèi)潰瘍并發(fā)癥的再復(fù)發(fā)率 (%)14.81.6*ASA +蘭蘭索拉索拉唑唑30 mgASA +安慰安慰劑

28、劑20142160184681012n=61n=62ASA +埃索美拉唑能夠有效阻止?jié)兂鲅膹?fù)發(fā)Chan et al. N Engl J Med. 2005;352:238-44ASA + 埃索美拉埃索美拉唑唑氯氯吡格雷吡格雷p=0.001(95% CI, 0 2.0)(95% CI, 4.1 13.1)8.60.710426012個月內(nèi)上消化道出血的復(fù)發(fā)率 (%)8N=161N=159OBERON研究: 服用小劑量阿司匹林的病人使用埃索美拉唑預(yù)防消化性潰瘍 目的：對于存在潰瘍風險且服用小劑量阿司匹林的患者，評價埃索美拉唑（20或40mg/d）與安慰劑相比是否能夠降低消化性潰瘍的發(fā)病率 研究

29、設(shè)計：國際性、隨機、盲態(tài)、平行、安慰劑對照試驗 入組標準(至少符合下列1個條件):Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.日均使用小劑量阿司匹林(75-325)年齡65歲年齡18歲且存在簡單性消化潰瘍年齡60歲且使用小劑量阿司匹林年齡60歲且患有穩(wěn)定性的冠脈疾病年齡60歲且主訴存在需要內(nèi)鏡治療的上消化道癥狀；基線時內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)存在5個胃和/或十二指腸糜爛病灶26周結(jié)果小劑量阿司匹林的高危患者，埃索美拉唑（20mg和40mg）顯著降低了 (P.0001) 消化性潰瘍的發(fā)病率（1.1%和1.5% VS 7.4%）Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.隨機臨床試驗中使用小劑量ASA的病人出現(xiàn)消化不良或GERD癥狀的情況基基線線:消化不良癥狀消化不良癥狀*GERD癥狀癥狀*埃索美拉唑40 mg埃索美拉唑20