1、張 林乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助新輔助化療新輔助化療 Improve Surgical Options Obtain Information on Response Obtain Long Term Disease Free ControlHaagensen和和Stout2001年年NSABP B-18 乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 臨床II，III期乳腺癌患者lI期患者行新輔助化療的意義商不確定l IV期患者化療為姑息化療，而非新輔助化療的適應癥 對隱匿性乳腺癌行新輔助化療也是可行的乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助療療 效效 臨床總體療效達到60%90%， 5%患者可能進展， 3%

2、30%達到病理完全緩解（pCR）， 化療聯(lián)合赫賽汀方案對HER-2過表達患者pCR達到50%左右。 乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助I III II新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？NSABP B-18 研究研究n=757n=747乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 新輔助化療可以帶來顯著近期療效 術前化療組獲得更高的手術治療機會 Preoperation：67.8% Postoperation：59.8% 長期生存未顯示優(yōu)勢： DFS，DDFS，OS均無統(tǒng)計學差異新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？NSABP B-18 研究研究DFSDDFS0S乳腺癌

3、治療新輔助乳腺癌治療新輔助新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？新輔助化療是否有生存期優(yōu)勢？NSABP B-18 研究研究 pCRpCR是新輔助化療生存獲益的標志：新輔助化療組隨訪9年結果： pCR患者的DFS：85%（術后殘留患者DFS：73%） pCR患者的OS：75%（術后殘留患者OS：58%）DFSRFSDDFSOS乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助I III IIIIIIII多西紫杉醇新輔助研究：多西紫杉醇新輔助研究： NSABP B-27 研究研究乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助40%45%100%80%60%40%20%0AC(1502 pts)AC Taxotere (687 pts)65

4、%26%cCRcPRcNR14% 9%85%91%NSABP B-27 ： cCR乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助%*p0.001 for test of heterogeneity across groups n=764n=76712.8%*26.1%*14.3%*n=775NSABP B-27 ： pCR乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助NSABP B-27OSDFS各組間各組間DFS，OS無無統(tǒng)計學差異統(tǒng)計學差異有無有無pCR患者的患者的DFS和和OS具有統(tǒng)計學差異具有統(tǒng)計學差異乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助新輔助化療收益患者群特征 pCR pCR的定義是手術切除標本中原發(fā)灶和腋下淋巴結

5、（ALN）同時均無浸潤性癌殘留 乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助pCR是新輔助治療的評估指標（臨床試驗）TrialRegimen(s)With pCRNo pCRp valueNSAPB B-1813 ACDFS 75%OS 85%DFS 58%OS 73%NRMDACC4FACDFS 87%OS 87%DFS 51%OS 58%p0.001Rouzier, et al.5FACCMFF + C + thiotepaDDFS 74.7%DDFS 51.3%p=0.01NSABP B-276ACAC Doc(Doc given pre- or post-operatively)DFS HR=0.

6、45OS HR=0.33p0.0001p0.00011. Fisher, et al. JCO 1997; 2. Fisher, et al. JCO 19983. Wolmark, et al. JNCI Monogr 20014. Kuerer, et al. Ann Surg 19995. Rouzier, et al. JCO 2002; 6. Bear, et al. JCO 2006A = doxorubicin; C = cyclophosphamideDDFS = distant disease-free survivalDoc = docetaxel; F = 5-fluor

7、ouracil; M = methotrexate 乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助pCR is the ultimate measure of response in the neoadjuvant settingcurrently the best surrogate for elimination of distant microscopic metastatic disease1pCR has been identified as a prognostic factor for survival2Response to neoadjuvant therapy as determined

8、 by pCR may have utility in clinical practice for tailoring treatment to the individual patient3however, evidence for the benefit of this approach is inconclusive, and this use remains investigational at present1,31. Makhoul & Kiwan. J Surg Oncol 2011 2. Wolmark, et al. JNCI Monogr 20013. Debled

9、 & Mauriac. Ann Oncol 2010 pCR = pathological complete responsepCR是新輔助治療的評估指標是新輔助治療的評估指標乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助新輔助化療方案和療程新輔助化療方案和療程 目前輔助化療的有效方案均可作為新輔助化療方案 乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助NCCN：輔助化療的有效方案均可作為新輔助化療方案 以蒽環(huán)類為主的方案：CAF， FAC，AC，F(xiàn) EC，CEF 蒽環(huán)與紫杉聯(lián)合方案：A（E）T，TA（E）C 蒽環(huán)與紫杉續(xù)貫方案：AC-P或AC-T 其它含蒽環(huán)類的化療方案：NE（N：長春瑞濱）若2周期化療后腫瘤無

10、變化或反而增大時，需更換化療方案或采用其它方法。新新 輔輔 助助 化化 療療 的的 方方 案案中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（20082008版）版）乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 蒽環(huán)仍然是基石作用 紫杉類化療藥物可以提高pCR乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 目前比較一致的觀點：新輔助化療的療程數(shù)是46個周期，序貫方案可以到8個周期，新輔助內分泌治療可以達到9個月左右。 從臨床研究結果分析：不足4個療程新輔助化療pCR率：15%新新 輔輔 助助 化化 療療 的的 療程療程乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 三陰性乳腺癌新輔助化療方案的選擇 HER2(+)

11、乳腺癌新輔助化療方案的選擇乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 三陰性乳腺癌新輔助化療方案的選擇 HER2(+)乳腺癌新輔助化療方案的選擇乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 三陰性乳腺癌患者新輔助化療的療效和長期生存結果 JCO，2008，11 1118例，MD.Anderson(255 TN) TN的pCR高于非TN。有殘留病灶TN的生存率低于非TN。特別是頭三年。乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 Efficacy of Neoadjuvant Cisplantin in Triple-Negative Breast Cancer J

12、CO,2010,28,1145 28例TN,Cisplantin 75mg/m24 部分TN，單藥順鉑有效。BRCA1低表達可鑒別出順鉑敏感的TN。乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 Assessment of an RNA interference screen-derived mitotic and ceramide pathway metagene as a predictor of response to neoadjuvant paclitaxel for primary triple-negative breast cancer: a retrospective analysis o

13、f five clinical trials The Lancet Oncology,1 March 2010 Dr Charles Swanton 829 genes ， neoadjuvant chemo The paclitaxel response metagenesEarly Online Publication乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助 三陰性乳腺癌新輔助化療方案的選擇 HER2(+)乳腺癌新輔助化療方案的選擇 選擇含herceptin的方案證實能改善生存乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助pCR rates with neoadjuvant trastuzumab regime

14、ns (16 studies, 1,221 patients)Definition of pCR may vary between studies*Cap was given either concurrently or sequentially with Doc + T0102030405060708090100pCR (%)Antn, et al. 2007 (N=26)My + Doc + TUntch, et al. 2010* (N=445)EC + T Doc + T Cap TCoudert, et al. 2007 (N=70)Doc + TMarty, et al. 2007

15、 (N=30)EC Doc + TLimentani, et al. 2007 (N=31)Doc + V + T (including IBC)Bines, et al. 2003 (N=32)Doc + TBurstein, et al. 2003 (N=40)Pac + T (including IBC)Kelly, et al. 2006 (N=37)AC Pac + T (including IBC)Harris, et al. 2003 (N=40)V + T (including IBC)Hurley, et al. 2002 (N=48)Doc + cisplatin + T

16、(including IBC)Tripathy, et al. 2007 (N=28)Pac + Cap + TLybaert, et al. 2006 (N=25)X + D + TBuzdar, et al. 2007 (N=45)Pac FEC + TPernas, et al. 2007 (N=33)Pac FEC + TGianni, et al. 2010 (N=117)APac Pac CMF + T (including IBC)Untch, et al. 2005 (N=217)EC Pac + T (including IBC)Cap = capecitabine; FEC

17、 = 5-FU + epirubicin + cyclophosphamide; IBC = inflammatory BC; My = Myocet; T = trastuzumab; V = vinorelbine; X = capecitabine乳腺癌新輔助靶向治療乳腺癌新輔助靶向治療乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助pCR是新輔助靶向治療的評估指標 TECHNO-test: phase II study of neoadjuvant chemotherapy and trastuzumab乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助TECHNO: pCR is a prognostic facto

18、r for both DFS and OS in HER2-positive eBCUntch, et al. JCO 2011pCRNo pCR1.00.80.60.40.20DFS probabilityTime (months)06121824303642485460Log-rank p=0.0033No. at riskpCR8479626247177no pCR1331189684653314No. at riskpCR8479615743165no pCR13311886765627101.00.80.60.40.20OS probabilityTime (months)Log-r

19、ank p=0.0074pCRNo pCR06121824303642485460乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助What is prognostic factor for DFS&OS after neoadjuvant therapy?Untch M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jul 25. Epub ahead of printpCR是新輔助靶向治療的評估指標是新輔助靶向治療的評估指標乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助新輔助治療中曲妥珠單抗聯(lián)合化療可提高pCR NOAH研究：研究：43% vs 23%； GeparQuattro 研究：研究：45.5%

20、vs 20.6%乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助2010 SABCS 新輔助試驗新輔助治療新輔助治療輔助治療輔助治療曲妥珠單抗曲妥珠單抗和和/或或帕妥珠單抗帕妥珠單抗+/- 多西它賽多西它賽拉帕替尼拉帕替尼 和和 /或或 曲妥珠單曲妥珠單抗抗紫杉醇紫杉醇 +拉帕拉帕替尼替尼 和和/或或 曲妥珠單抗曲妥珠單抗拉帕替尼拉帕替尼和和/或或曲妥珠曲妥珠單單抗抗(完成完成滿滿1年治年治療療)0-2452122170Neo ALTTO(III期期) NEOSPHERE(II期期) 周周FEC, 5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶 + 表柔比星表柔比星 + 環(huán)環(huán)磷磷酰酰胺胺*多西它多西它賽賽僅給予其中未接受僅給予其中未接

21、受 化療新輔助治療的患者化療新輔助治療的患者曲妥珠單抗曲妥珠單抗 + FEC (3 周期周期) (完成滿完成滿1年治療年治療)曲妥珠單抗曲妥珠單抗 (完成滿完成滿1年治療年治療)SURGERY-12-18FEC (3 周期周期)FEC (3 周期周期)多西它多西它賽賽* (4周期周期)表柔比星表柔比星 +環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 + 曲曲妥珠單抗妥珠單抗 或拉帕替尼或拉帕替尼多西它賽多西它賽 + 曲曲妥珠單抗或拉妥珠單抗或拉帕替尼帕替尼曲妥珠曲妥珠單單抗抗(共共計計1年治年治療療)GeparQuinto (III期期)乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助新試驗設計的總結(新輔助治療階段) NEOSPHER

22、EGeparQuinto (HER2陽性)Neo ALTTO分期II 期III期III 期抗HER2方案曲妥珠單抗;帕妥珠單抗曲妥珠單抗;拉帕替尼曲妥珠單抗; 拉帕替尼化療藥物多西它賽 (q3w)蒽環(huán)和多西它賽 (q3w)紫杉醇 (qw)無化療組是否否新輔助治療療程12周24周18周乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助評估雙重評估雙重HER2阻斷療效的新輔助試驗：阻斷療效的新輔助試驗：NEOSPHERE和和NEOALTTO NEOSPHERE： trastuzumab and pertuzumab n=417， NEOALTTO： trastuzumab + lapatinib n=450乳腺癌治

23、療新輔助乳腺癌治療新輔助評估雙重評估雙重HER2阻斷療效的新輔助試驗：阻斷療效的新輔助試驗：NEOSPHERE和和NEOALTTOl雙重靶向聯(lián)合化療達到最大病理完全緩解獲益Pac + L Pac + T Pac + L + T Patients with pCR (%)24.729.551.3P0.05Gianni, et al. SABCS 2010NEOALTTONEOSPHEREDoc + T Doc + T + P T + P Doc + P 29.045.816.824.0p=0.0141p=0.003p=0.0198乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助評估雙重評估雙重HER2阻斷療效的

24、新輔助試驗：阻斷療效的新輔助試驗：NEOSPHERE和和NEOALTTO 雙重雙重HER2 阻斷、不加化療：阻斷、不加化療： 能達到一定的病理完全緩解獲益，能達到一定的病理完全緩解獲益，且在且在HR陽性的患者中更明顯陽性的患者中更明顯乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助NOAH 試驗等提示新輔助治療中曲妥珠單抗聯(lián)合化療可提高pCRpCR是新輔助治療的評估指標（TECHNO試驗）曲妥珠單抗加CT較拉帕替尼加CT用于新輔助治療中獲得更高的pCR率 曲妥珠單抗同時顯示比拉帕替尼更好的獲益：風險比曲妥珠單抗聯(lián)合其他抗HER2靶向治療藥(lapatinib or pertuzumab)是HER2陽性乳腺癌治

25、療潛在的治療選擇（NeoALTTO and NeoSphere）1. Gianni, et al. Lancet 2010; 2. Untch, et al. SABCS 20103. Baselga, et al. SABCS 2010; 4. Gianni, et al. SABCS 2010乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助療效預測和爭論 pCR 臨床、病理、分子指標個體化預測新輔助化療pCR率乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助分子亞型分子亞型乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助Tacca回顧分析420例新輔助后有殘留腫瘤組織乳腺癌 新輔助前：受體（+）：65%（275/420），受體（-）：3

26、5% 新輔助后：受體發(fā)生改變：23% 受體改變者生存期優(yōu)于不變者 （-）變?yōu)椋?）：42%（61例），且同時改善DFS； （+）變?yōu)椋?）：13%（37例）其他新輔助化療臨床研究也發(fā)現(xiàn) 有效病例：化療前后腫瘤分子標記發(fā)生改變 無效病例：腫瘤生物學保持不變，新新 輔輔 助助 化化 療療 后后 腫腫 瘤瘤 分分 子子 標標 記記 改改 變變 有助于提早區(qū)分有效病例，以決定是否繼續(xù)治療有助于提早區(qū)分有效病例，以決定是否繼續(xù)治療乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助pCR合并殘留DCIS（pCR+DCIS）的病例是否影響患者生存期？ Mazouni回顧性分析MD Anderson癌癥中心19802004年間

27、2 302例乳腺癌新輔助化療 中位隨訪250月。pCR：3.4%， pCR+DCIS：8.6% 5年DFS： pCR：87.1%， pCR+DCIS：87.1% 10年DS： pCR：81.3%， pCR+DCIS：81.7% 5年OS ： pCR：91.9%， pCR+DCIS：92.5% 10年OS： pCR：91.8%， pCR+DCIS：92.5% 均明顯高于有浸潤性癌殘留者（P0.001）， pCR+DCIS乳腺癌治療新輔助乳腺癌治療新輔助A total of 143 neoadjuvant and 170 surgery-first patients were studied. Patients treated with neoadjuvant chemotherapy were significantly more likely to have fewer