1、華中科技大學生命科學與技術學院藥物研究所納米藥物概論復習提綱一、名詞解釋1. 納米技術：是研究尺寸在0.1100nm范圍內的物質和設備的設計方法、組成、特性以及應用的一門科學技術。2. 納米材料：是指特征尺寸在納米數量級(通常指1 100 nm)的極細顆粒組成的固體材料。從廣義上講, 納米材料是指三維空間尺寸中至少有一維處于納米量級的材料。通常分為零維材料(納米微粒)，一維材料(直徑為納米量級的纖維)，二維材料(厚度為納米量級的薄膜與多層膜)，以及基于上述低維材料所構成的固體。從狹義上講, 則主要包括納米微粒及由它構成的納米固體(體材料與微粒膜)。3. 表面效應：球型顆粒的比表面積(表面積/體

2、積)與直徑成反比。隨著顆粒直徑的變小，比表面積將會顯著地增加，顆粒表面原子數相對增多，從而使這些表面原子具有很高的活性且極不穩定，致使顆粒表現出不一樣的特性，這就是表面效應。4. 小尺寸效應：當顆粒的尺寸與光波波長、德布羅意波長以及超導態的相干長度或透射深度等物理特征尺寸相當或更小時，其晶體周期性的邊界條件將被破壞，非晶態納米粒子的顆粒表面層附近的原子密度減少，導致聲、光、電、磁、熱、力學等特性呈現新的物理性質的變化稱為小尺寸效應。5. 量子尺寸效應：是指當粒子尺寸下降到某一數值時，費米能級附近的電子能級由準連續變為離散能級或者能隙變寬的現象。當能級的變化程度大于熱能、光能、電磁能的變化時，導

3、致了納米微粒磁、光、聲、熱、電及超導特性與常規材料有顯著的不同。6. 宏觀量子隧道效應：當微觀粒子的總能量小于勢壘高度時，該粒子仍能穿越這一勢壘。人們發現一些宏觀量，例如微顆粒的磁化強度，量子相干器件中的磁通量等亦有隧道效應，稱為宏觀的量子隧道效應。7. 表面性活性劑：是指加入少量能使其溶液體系的界面狀態發生明顯變化的物質。具有固定的親水親油基團，在溶液的表面能定向排列。表面活性劑的分子結構具有兩親性：一端為親水基團，另一端為疏水基團。8. 膠束：在藥劑學中是指，當表面活性劑的正吸附到達飽和后繼續加入表面活性劑，其分子則轉入溶液中，因其親油基團的存在，水分子與表面活性劑分子相互間的排斥力遠大于

4、吸引力，導致表面活性劑分子自身依賴范德華力相互聚集，形成親油基向內，親水基向外，在水中穩定分散，大小在膠體級別的粒子。9. 微乳：微乳(microemulsion, ME)是由油相、水相、表面活性劑以及助表面活性劑在適當比例下自發形成的一種透明或半透明的、低黏度的、各相同性且熱力學穩定的油水混合體系。10. 固體脂質納米粒：固體脂質納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是指粒徑在101000nm，以固態天然或合成的類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統。以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態天然或合成的類脂為載

5、體，將藥物吸附或包裹于脂質膜中制成的新一代納米粒給藥系統。11. 納米結構脂質載體：納米結構脂質載體(Nanostructure lipid carriers,NLC)被稱為第二代脂質納米粒。NLC與SLN不同之處在于其內部結構，NLC是以一定比例的液態油或混合脂質代替了固體脂質納米粒中的固體脂質而制備出的新型固體脂質納米粒。12. 脂質體：生物學定義 當兩性分子如磷脂和鞘脂分散于水相時，分子的疏水尾部傾向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的的封閉囊泡，稱為脂質體。 藥劑學定義 脂質體(liposome)：系指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊體。13

6、. 納米囊：是將固體藥物或液體藥物作為囊心物包裹而形成的藥庫型納米粒，是由天然或合成的高分子薄層聚合物膜包裹的，油性或水性核心所組成的一類亞顯微藥物載體系統(101000nm)。14. 聚合物膠束：是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學穩定的膠體溶液。15. 聚合物納米粒：粒徑一般為101000nm的固態高分子膠體粒子，包括由聚合物組成的納米囊、納米球及聚合物膠束。16. 納米結晶：也稱作納米混懸液，是以少量表面活性劑或穩定劑，將藥物顆粒分散在介質中，通過自組裝或破碎技術制備的一種亞顯微膠體分散系。17. 納米凝膠：一般是指尺寸在200nm以下的由物理或化學交聯的聚合物網絡組成

7、的水凝膠顆粒。18. 樹狀大分子：是一類高度枝化的單分散性的大分子，其內部結構呈疏水性，外表面呈親水性，可稱為“單分子膠束”。19. 納米磁球：是將藥物與磁性材料包埋于高分子載體材料中制成的類球形微粒狀制劑，粒徑一般為101000nm。 20. 載藥量：包裹進載體藥量和總重量(載體+所包裹的藥物)的比值。21. 包封率：包裹進入載體的藥量與投藥量的比值。二、簡答題1. 簡述納米材料的四大特性表面效應：球型顆粒的比表面積(表面積/體積)與直徑成反比。隨著顆粒直徑的變小，比表面積將會顯著地增加，顆粒表面原子數相對增多，從而使這些表面原子具有很高的活性且極不穩定，致使顆粒表現出不一樣的特性，這就是表

8、面效應。小尺寸效應：當顆粒的尺寸與光波波長、德布羅意波長以及超導態的相干長度或透射深度等物理特征尺寸相當或更小時，其晶體周期性的邊界條件將被破壞，非晶態納米粒子的顆粒表面層附近的原子密度減少，導致聲、光、電、磁、熱、力學等特性呈現新的物理性質的變化稱為小尺寸效應。量子尺寸效應：是指當粒子尺寸下降到某一數值時，費米能級附近的電子能級由準連續變為離散能級或者能隙變寬的現象。當能級的變化程度大于熱能、光能、電磁能的變化時，導致了納米微粒磁、光、聲、熱、電及超導特性與常規材料有顯著的不同。宏觀量子隧道效應：當微觀粒子的總能量小于勢壘高度時，該粒子仍能穿越這一勢壘。人們發現一些宏觀量，例如微顆粒的磁化強

9、度，量子相干器件中的磁通量等亦有隧道效應，稱為宏觀的量子隧道效應。2. 何謂納米藥物、納米制劑技術納米藥物：是指運用納米技術(特別是納米化制備技術)研發的一類新的藥物制劑，在藥劑學領域中，納米藥物可以分為兩類：1) 納米載體：溶解或分散有藥物的各種納米顆粒，如納米球、納米囊、納米脂質體；2) 納米藥物：直接將原料藥加工成的納米顆粒，實質上是微粉化技術和超細粉化技術的發展。納米制劑技術：是納米科技與現代制劑技術交叉融合產生的一門新技術，其核心是藥物的納米化技術，包括藥物的直接納米化與納米載藥系統。前者通過納米沉淀技術或超微粉碎技術直接制備納米藥物顆粒；后者則通過高分子納米球/納米囊、固體脂質體納

10、米粒、納米脂質體、聚合物膠束、納米磁球、樹狀大分子以及無機納米載體(如納米硅球、碳納米管等)等載體，使藥物以包埋、分散、吸附、偶聯等方式成為分散體。藥物經納米化后，其物理化學性質如飽和溶解度、溶出速度、晶型、顆粒表面疏水親水性，物理響應性(如光、電、磁場響應性、pH敏感性、溫度敏感性等)，以及生物學特性如特定分子親合力等發生了改變，從而影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)，即藥物的生物藥劑學和藥代動力學行為，如生物粘附性、在胃腸道的化學穩定性、口服生物利用度、緩釋和控釋特性、靶向性、長循環特性、透皮/透粘膜/透血腦屏障(BBB)特性等，最終實現增強藥物療效、降低藥物不良反應、提高藥物治

11、療指數、增強制劑順應性等目的。3.簡述微乳的組成、制備方法 微乳(microemulsion, ME)是由油相、水相、表面活性劑以及助表面活性劑在適當比例下自發形成的一種透明或半透明的、低黏度的、各相同性且熱力學穩定的油水混合體系。微乳有3種基本類型，包括油包水(W/O)型微乳、水包油型微乳及雙連續型微乳。 制備方法：微乳制備需要水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑四種成分。在選定了適當的油相、表面活性劑及助表面活性劑之后，采用偽三元相圖找出微乳區域，確定微乳中各組分用量。由相圖確定微乳配方后，將各組分按比例混合即可制得微乳。具體制備方法有2種：a.直接乳化法：將表面活性劑加入油相中攪拌均勻，

12、再加入水相中，然后用助表面活性劑滴定油水混合物，直至形成透明均一的微乳體系；b.乳化油法：將表面活性劑、助表面活性劑加入油相中，若不溶可以緩慢加熱攪拌形成透明均一的溶液，然后將混合油相滴入水相中，攪拌至透明，或用水相滴定混合油相，直至形成透明微乳體系。 應用舉例 A.口服給藥：微乳作為口服藥物載體，可以提高藥物溶解度，減少藥物在胃腸道的酶解。一些疏水藥物可以制成微乳的口服制劑，適合兒童和不能吞服固體劑型的病人服用，且吸收比普通片劑、膠囊劑更迅速有效，比如Sandoz公司開發的環孢素口服微乳膠囊和微乳口服液。B.注射給藥：微乳粒徑小，黏度低，注射時不引起疼痛，且穩定性好，滅菌方便。改變其組分與配

13、比還可實現緩釋與靶向給藥。有人給小鼠靜脈注射尼莫地平微乳，其腦內藥物濃度明顯提高，且顯示出明顯的腦靶向性。C.經皮給藥：微乳有較低的表面張力，易于浸潤皮膚，使角質層的結構發生變化，因而能促進藥物經皮進入體循環,氟比洛芬微乳等的藥效學實驗表明，其與普通外用制劑相比有更好療效，皮膚刺激性在可耐受范圍內。D.粘膜給藥。 4. 簡述聚合物膠束的組成、制備方法聚合物膠束是一類水溶性嵌段共聚物或枝接共聚物，同時具有親水性基團和疏水性基團，在水中溶解后自發形成膠束，完成對藥物的增溶和包覆。制備方法：聚合物膠束制備主要有3種方法，一種是直接溶解，一種是透析法，第三種是自組裝溶劑蒸發。具體的制備方法主要取決于聚

14、合物在水中的溶解性，水溶性好的聚合物可以用直接溶解的方法；而水溶性不好或難溶于水的聚合物則采用透析法或溶劑蒸發法。直接溶解法是將聚合物在濃度高于CMC時，常溫或高溫下，直接溶解于水中或水溶液中(如磷酸鹽緩沖液、硝酸水溶液)形成透明澄清的膠束溶液。透析法指將水溶性差的聚合物先溶于與水互溶的有機溶劑如DMSO、DMF和THF中，再攪拌透析除去有機溶劑，制成膠束。自組裝溶劑蒸發法，先把聚合物溶解到有機溶劑中，然后在攪拌條件下加入到水中，親水段逐漸進入水相，疏水段則聚集成核，形成聚合物膠束，然后加熱，蒸出有機溶劑。紫杉醇PEG-PLLA應用舉例將PLLA-PEG750與紫杉醇按比例混合, 采用電紡絲技

15、術制備載藥纖維氈, 簡化了制備工藝, 增加了藥物的有效擔載，同時為不能切除的病灶及姑息性手術的患者，提供了一種新的治療方式的嘗試途徑。以PLLA-PEG750纖維氈擔載紫杉醇， 改進了因紫杉醇不溶于水而難以改變劑型的缺點，從體外藥物釋放曲線可以看出， 載藥纖維氈具有明顯緩釋作用，可減少給藥次數，避免單次給藥劑量過大、毒副作用增加等不足，藥物釋放基本符合零級動力學要求，從而延長藥物的作用時間，可使藥物持續殺滅腫瘤細胞。5. 簡述高分子納米囊組成、制備方法高分子納米粒按結構和制備方法不同分為高分子納米球和高分子納米囊兩種，前者具有不同多孔水平的固體基質骨架結構，藥物分子以物理狀態均勻地分布于整個體

16、積或吸附在表面；后者是由小泡組成的系統，固體或溶液化的藥物被聚合物的薄膜所包圍，具囊狀結構，藥物包覆在囊腔內，囊腔外包覆著一層獨特的聚合物膜。制備方法：高分子納米球和高分子納米囊主要由可生物降解的聚合物材料制備。其制備方法包括化學反應法(又稱聚合法)、物理化學方法(如乳化法、凝聚相分離法、納米沉淀法等)以及物理方法(如機械粉碎法、真空干燥法等)。主要有兩大類，其一是將現成的聚合物進行分散，例如將PLA、PLG、PLGA和聚(-羥基己酸內酯)等聚合物在介質中進行再分散制備納米粒，主要方法有：乳化蒸發法、自乳化/溶劑擴散法、納米沉積法、鹽析及乳化擴散法、超臨界流體技術制備納米粒、聚合法、由親水性聚

17、合物制備納米粒、聚合物膠束制備納米粒、聚合物納米凝膠；其二是在單體聚合過程中直接制備納米粒。應用舉例聚合物納米載藥系統可以改變藥物的體內分布特征，具有緩控釋和靶向給藥的特性，增加穩定性，提高生物利用度，已被用于注射給藥、胃腸道給藥、粘膜給藥、透皮給藥等多種給藥途徑研究，美國Bioscience公司開發的粒徑為100nm的紫杉醇白蛋白納米粒已上市，國內外也有許多用于聚合物載藥系統的藥物正在研發中，包括抗腫瘤藥(阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等)、抗生素類(慶大霉素、氨芐青霉素等)、多肽類(胰島素、環孢素A等)以及其他化學合成藥齊多夫定、硝苯地平等。6. 簡述納米脂質體的組成、制備方法納米脂質體一般指單

18、室脂質體，水溶性藥物包封于類脂質體雙分子層所形成的的空腔中，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。制備方法：脂質體膜材料主要由磷脂和膽固醇構成，是形成脂質體雙分子層的基礎物質。其基本制備方法分為兩類：將藥物分散于有機相的制備方法和將藥物分散于水相的制備方法。前者適合制備在脂溶性藥物的脂質體，具體方法包括分散法、注入法、前脂質體法等；后者適合制備載水溶性藥物的脂質體，包括逆向蒸發法、冷凍干燥法、復乳法、表面活性劑處理法等。阿霉素脂質體應用舉例 阿霉素作用機制主要是阿霉素分子嵌入DNA而抑制核酸的合成，廣泛分布于肝、脾、腎、肺和心臟中，最主要的不良反應是心臟毒性、骨髓抑制以及消化系統反應，這些都嚴重限制了

19、其在臨床上的廣泛和長期使用。脂質體這種給藥體系可能會引起藥物在體內藥效學和組織分布的改變，進而引起藥效和毒副作用的改變。目前，美國FDA批準上市的阿霉素脂質體包括Myocet、Doxil和Caelyx、Myocet、Doxil主要用于治療卡波氏肉瘤、難治性卵巢癌，Caelyx用于治療乳腺癌。與游離阿霉素相比，阿霉素脂質體清除率降低(193.86)，半衰期延長(脂質體阿霉素的半衰期約為55h，而普通阿霉素約10min)，血漿藥物濃度提高，藥物在循環系統內的滯留時間延長，從而使脂質體在實體瘤部位可以充分聚集，增強腫瘤細胞的攝取，產生或增強EPR效應，從而起到被動靶向的作用，減小對心臟、腎和胃腸的毒

20、性。7. 簡述固體脂質納米粒的組成、制備方法固體脂質納米載藥系統包括固體脂質納米粒(SLN)和納米結構脂質載體(NLC)。SLN是以卵磷脂、三酰甘油等固態天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統，粒徑在101000 nm。NLC是在SLN基礎上發展起來的新一代脂質納米載藥系統，其與SLN不同之處在于它是以一定比例的液體脂質和固體脂質的混合物代替了SLN中的固體脂質制備而成。制備方法：其主要材料包括基質材料(固體及液體脂質物質)和表面活性劑/助表面活性劑兩類。SLN和NLC的制備方法很多，包括：高壓乳勻法、薄膜-超聲分散法、高剪切乳化法、乳化-溶劑揮發和乳化-溶劑

21、擴散法、微乳法、乳化蒸發-低溫固化法以及膜乳化-固化法等。其中，高壓乳勻法是最成熟、應用最廣泛的方法，已成功用于SLN和NLC的大規模生產。a.高壓乳勻法，其工作原理是利用高壓(10-200MPa)推動液體通過一個狹窄的管道(幾個微米)，液體通過很短的距離而獲得了很大的速度(超過1000km/h)，產生的高剪切力和空穴作用力使粒子分裂成納米級的小粒子，高壓乳勻法又分為熱乳勻和冷乳勻兩種方法； b.薄膜-超聲分散法，該法是將脂質和藥物等溶于適宜的有機溶劑中，減壓旋轉蒸發去除有機溶劑，形成一層脂質薄膜，加入含有乳化劑的水溶液，超聲分散，即可得到SLN；c.高剪切乳化超聲法，該法是把藥物、脂質。磷脂

22、等加熱至脂質熔點溫度以上形成熔融體，作為油相，再取適量表面活性劑等物質溶于同溫熱水，作為水相，在高剪切作用下，將水相與油相混合形成初乳，再超聲分散即得SLN。此外，乳化-溶劑揮發法和乳化溶劑擴散法、微乳法、乳化蒸發-低溫固化法、膜乳化-固化法等也是SLN常用的制備方法，在此不一一贅述。另外，近年發展起來的SLN的制備方法還有薄膜接觸器法、超聲-擠壓過濾法、微通道法和納米反應器法等等。應用舉例 SLN和NLC作為藥物載體具有聚合物納米粒的優點，如可控釋、避免藥物講解或泄露及良好靶向性等。同時，其可進行工業化生產，具有長期的物理化學穩定性，作為載藥系統已用于口服、注射、肺部、眼、經皮、經粘膜等多種

23、給藥途徑研究被認為是最具有產業化前景的一類納米載藥系統。據報道，2005年以來，在歐美國家上市的以SLN和NLC作為載體的化妝品已有近20種，如二氧化鈦等遮光劑和輔酶Q10、維A/E等活性藥物。此外，可應用SLN載藥系統制備難溶性藥物、多肽和蛋白質等生物大分子藥物、抗生素藥物及抗腫瘤藥物的口服制劑，如口服胰島素SLN具有明顯的藥物緩釋效應和明顯的整體淋巴吸收特性。SLN再要系統還可制成靜脈注射制劑，最近研究表明，SLN親油性好，與血漿蛋白有很好的親和性，可通過結合轉運蛋白靶向于BBB；與生物膜有很好的粘附性，可以滯留于BBB，提高局部藥物濃度；納米尺度的SLN還利于其打開胞間連接跨越BBB。因

24、此，SLN在腦靶向方面具有很好的應用前景。另外，SLN還可用于基因藥物和很多其他藥物的載體，在此不一一贅述。8. 簡述納米凝膠的組成、制備方法納米凝膠是通過各種相互作用將高分子鏈連接成的三維網絡骨架，三維網絡中包含有大量的溶劑，其粒徑一般在11000 nm之間。制備方法：納米凝膠的制備方法多種多樣，其中最常用的方法是稀溶液聚合和乳液聚合(包括無皂乳液聚合、微乳液聚合、細溶液聚合等)，此外，通過大分子之間的化學方法和超分子相互作用制備納米凝膠也是常用的方法。乳液聚合是在表面活性劑形成的膠束中引發單體和交聯劑的聚合。而無皂乳液聚合是指在常規乳液聚合基礎上不采用或采用少量表面活性劑(在CMC之下)制

25、備納米凝膠的方法。應用舉例 納米凝膠不僅具有諸如表面效應和小尺寸效應等納米材料的共同特性，還具有膠體特性、水凝膠的軟濕材料和多相復合等特性、以及快速的智能性(刺激響應性)和表面可修飾性。如PEI與聚乙二醇交聯形成的PEI-PEG納米凝膠具有良好的壓縮DNA能力，并且顯示了良好的抗腸道堿性磷酸酯酶水解的能力，可避免網狀內皮系統的吞噬，大大延長了再血液中的滯留時間。1.生物活體標記 2.免疫隔離細胞移植3.基因治療 4.藥物定位緩釋9. 簡述樹狀大分子的組成、制備方法樹狀大分子是一種具有樹枝狀高度枝化結構的大分子，其分子結構包括初始核、枝和末端基團3個部分，其內部有腔，可以包覆藥物分子，末端基團通

26、過修飾可連接基因和抗體等生物活性物質。制備方法 其基本合成方法有2種，即分散法和會聚法。發散法以一個ABn型的分子，如氨、乙二胺等為核心其起始分子，經重復的逐級聚合反應，向四周徑向生長、加層，最終形成樹枝狀結構。會聚法是首先由一系列小分枝反復偶合，生成兩端具有活性的樹枝狀結構(Dendron)，然后錨定一個核心分子，從而產生一個由多個dendron組成的高度枝化的樹狀聚合物。應用舉例 樹狀大分子的特殊結構和性質決定了它在多個領域的廣泛應用，主要有以下幾個方面：1)催化劑樹狀大分子內部具有大量大小不一的空腔，而且分子內部和外部具有大量的活性官能團，所以可以在樹狀大分子內部引人催化劑的活性中心，在

27、空腔內部完成整個催化過程；同時也可以利用端基的活性，將催化劑的活性中心連接在樹狀大分子的外部。2)納米材料由于樹狀分子在尺寸上屬于納米級范圍內，再加上獨特的結構，特別適合作金屬納米粒子的主體，來合成金屬納米材料，增大表面積、升高表面活性，從而可以提高其催化活性、吸附能力，可用做石油化工催化劑來取代昂貴的鉑族金屬?；蛘咦鳛槟０鍋砗铣杉{米復合材料從而得到光、電等性能良好的材料。3)生物醫藥枝狀高分子內層的空腔和結合點可以包裹藥物分子如基因、抗體和疫苗等物質，作為藥物定向運輸的載體。外層表面高密度可控基團，經過修飾可以改善藥物的水溶性和靶向作用，通過擴散作用和降解作用實現對藥物分子的控制釋放。研究人

28、員現已用其與碳納米管和脂質體來研究通過靶向腫瘤細胞治療癌癥。10. 簡述納米磁球的組成、制備方法納米磁球的結構一般為核殼式結構，它由兩部分組成：具有導向性的核層(磁核)和具有親和性、生物相容性的殼層。磁核主要由納米級的鐵、鈷、鎳金屬氧化物組成，而殼層主要由兩類物質組成，一類是合成高分子如聚苯乙烯和各種丙烯酸樹脂，另一類是生物高分子如蛋白質、淀粉、葡聚糖、瓊脂糖等。納米磁球的包裹形式可以分為核-殼結構、殼-核結構、殼-核-殼結構和彌散結構。制備方法：最常用的制備方法有共沉淀法、高溫熱解法、微乳液法及水熱合成法等。共沉淀法是運用兩種或兩種以上的金屬離子在堿性溶液中發生反應，使存在的金屬離子共同沉淀

29、而形成磁性納米粒子。高溫有機相熱解法：將有機金屬前驅體溶于高沸點有機溶劑，在表面活性劑的穩定作用下，加熱到200300，形成磁性納米粒。膠束/微乳合成法：利用兩種互不相溶的溶劑在表面活性劑的作用下形成均勻的乳液，從乳液中析出固相，使成核、生長、聚結、團聚等過程局限在一個微小球形液滴內，從而形成納米粒。水熱合成法：以水作反應介質，含金屬物經氧化、沉淀、晶化等形成金屬氫氧化物，在高溫、高壓反應環境的密閉高壓釜內形成磁性納米粒。應用舉例 在生物醫學研究領域中，磁性納米粒主要用于磁分離、磁靶向藥物傳遞、磁熱治療和磁共振成像造影劑這四個方面。有研究表明糖基化磁性納米粒子Lac-Au-Fe3O4，對凝集素

30、的富集分離有很好的效果?；诖判约{米粒子的藥物載體相對于其他載體具有定位給藥、控制釋放、低毒高效、可生物降解等優勢。采用磁性納米材料，在交變磁場作用下,可以實現熱療定位,并可吸收電磁波能量轉化為熱能, 從而實現腫瘤熱療。眾多的磁性納米粒被用于MRI在造影劑，以實現對惡性腫瘤等重大疾病的早期診斷。11. 簡述納米硅球的組成、制備方法及應用舉納米硅球是指納米二氧化硅，是應用最廣泛的一類無機納米材料，呈無定形絮狀，半透明，常用粒徑為7-10nm。制備方法：納米二氧化硅的制備方法有氣相法、溶膠-凝膠法、反相微乳液法、沉淀法、硅單質法以及硅灰石合成法等。較常用的是氣相法、溶膠-凝膠法和沉淀法。氣相法是將

31、硅烷在氫氧焰中水解，產生的的二氧化硅分子凝集成納米顆粒。溶膠-凝膠法是通過正硅酸乙酯的水解聚合形成二氧化硅溶膠。沉淀法是以水玻璃和鹽酸或其他酸化劑為原料，加入適量表面活性劑，控制一定的合成溫度，將得到的合成產物利用離心法分離，洗滌、干燥、高溫灼燒得成品。應用舉例 納米二氧化硅具有良好親水性、熱穩定性、化學穩定性及生物相容性，且其表面有大量活性基團，可通過物理吸附好和化學偶聯將化學藥物以及酶、抗體和DNA等生物活性分子與之結合，實現藥物的控制釋放，是非常具有應用前景的新型納米載藥系統，尤其作為基因載體，是近年來的研究熱點。HMS 中空部分以及殼層孔道負載藥物進入人體，體液由孔道滲入載體內部形成藥

32、液，使得微球內外形成濃度差，導致內部藥液不斷向微球外釋放，實現藥物的釋放，通過控制例如載體孔徑等可達到對藥物釋放速度的調節。具有優秀的生物相容性，表面羥基可修飾性，良好的單分散性，形貌、粒徑與孔道的可調節性，非常大的比表面積，高載藥量。藥物的緩釋性能極好；尺寸的大小和表面具有大量的負電荷能夠有效地利用 EPR 效應在腫瘤部位富集，并且不易被 RES 等排出生物體。因此，發展具有靶向性、藥物控釋性、以及診斷性等多功能的中空介孔納米硅球將具有有著非常廣闊的應用前景。12. 簡述納米結晶的制備方法納米結晶也稱納米混懸液，就是以表面活性劑或聚合物為穩定劑，將藥物顆粒分散在水中，通過自組裝技術或者破碎技

33、術制備的一種亞微膠體分散系。 制備方法：目前制備藥物納米結晶有自下而上(自組裝技術)和自上而下(破碎技術)兩種基本工藝，后者在醫藥行業中應用更廣泛。自組裝技術：本法基本原理是將藥物溶解在溶劑中，通過添加非溶劑使藥物沉淀析出形成納米結晶。破碎技術：本技術是將晶體通過碾磨成為納米晶體，有干磨和濕磨兩種基本類別。聯用工藝：單用一種技術較難制得粒度均勻且穩定性好的納米結晶，因此常聯合使用多種技術以增加制劑的安全性與有效性。聯用技術通常由預處理和高壓均質組成，即晶體沉淀形成混懸液后再進行高壓均質。應用舉例 具有藥理活性的難溶性化合物將會不斷涌現，這些化合物難以成藥。作為一種應用廣泛的制劑技術，納米結晶可

34、以增加這一類難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速度，進而可以將其制備成適合多種給藥途徑的藥物制劑。納米結晶是一種制劑中間體,可以制備成適合靜脈注射、口服、肺部吸入、局部注射、透皮以及眼用等給藥途徑的多種劑型。如研究表明，紫杉醇納米混懸液靜脈注射，由于藥物納米結晶的載藥量高、注射體積較小，患者的順應性更好，還可有效避免使用聚氧乙烯蓖麻油EL的不良反應。13. 簡述激光粒度儀原理及應用激光粒度儀主要依據Fraunhofer衍射和Mie散射兩種光學理論制造。其理論指出：當光線通過不均勻介質時，會發生由于吸收、反射、折射、透射和衍射共同作用引起的偏離其直線傳播方向的散射現象，散射光中包含有顆粒大小、形狀、結

35、構以及成分、組成和濃度等信息。因此，利用光散射技術可以測量顆粒的尺寸分布。具體原理為：被測樣品顆粒以適當的濃度分散于液體介質中，一單色激光光束照射到此分散體系，由顆粒散射的光在某一角度被連續地測量。由于顆粒受到周圍液體中分子的撞擊作布朗/熱運動，顆粒越小，布朗運動越快，反之越慢。觀察到的散射光強度將不斷地隨時間起伏漲落，假設顆粒都是各向同性和球形的，分析這些散射光強度隨時間漲落的函數可獲得與粒徑有關的分散顆粒的相關的信息。應用激光粒度儀已經廣泛用于粉末冶金、薄膜、膜片料、催化劑、絕緣材料、潤滑油、超導體、無線電技術等行業,涉及化學、制藥、食品、建材等工業領域并發揮著越來越大的作用。近年來,大氣

36、污染、金屬氧化物和水力部門對江河的檢測等也是激光粒度儀應用的新焦點。納米顆粒或者超微顆粒由于具有光、磁、電和催化等性質而被廣泛應用于催化、光吸收、濾光、醫藥、環境、航天、化工以及新材料等領域。由于顆粒尺寸直接影響著其應用，因此納米顆?；蛘叱㈩w粒的粒徑測量是納米技術得以快速發展的基礎和重點。14. 簡述載藥量、包封率測定方法載藥量是指納米粒中藥物質量(包括游離藥物質量與被包封的藥物質量)與納米粒的質量的比值。載藥量可直接指導臨床用藥劑量，一般以越高越好,可使服藥量減少。包封率是指納米藥物載體中的藥物量與體系中藥物總量(納米藥物載體中的藥物量與介質中的藥物量之和)的比值。包封率則體現了制備工藝的

37、優劣及制劑質量。載藥量測定方法：取一定量的載藥納米粒，加入適當溶劑破壞載藥體系，使被包封的藥物游離出來，超濾離心后取濾液，測定率液中的藥物含量即為納米粒中藥物總量。常用的測定藥物含量方法有：紫外分光光度計法，熒光光度計法，高效液相色譜法等。 包封率的測定方法：測定藥物包封率的方法主要有透析法、葡聚糖凝膠柱法、超濾法等，通過透析、葡聚糖凝膠柱層析和超濾等方法使游離的藥物從載藥納米粒體系中分離出來，測出游離藥物含量后，根據包封率=(藥物總量-游離藥物量)/藥物總量即可得到包封率。15. 簡述高壓勻質技術的原理原理：高壓均質機利用液壓動力所產生的超高能量使物料在極高的壓差下高速瞬間通過狹窄的縫隙，通

38、過此過程中形成的撞擊、剪切與空穴作用，大粒子迅速破碎為1m左右的微粒，從而使物料均質化。1)剪切：在液體物料高速流動時，若突然遇到狹窄的縫隙，就會造成極大的速度梯度，從而產生很大的剪切力，使物料破碎。2)撞擊：在均質機內，液體物料與均質閥產生高速撞擊作用，從而將脂肪球等撞擊成細小的微粒。3)空穴：液體在高速流經均質閥縫隙處時，產生巨大的壓力降。當壓力降低到液體的飽和蒸氣壓時，液體開始沸騰并迅速汽化，產生大量氣泡。液體離開均質閥時，壓力又會增加，使氣泡突然破滅，瞬間產生大量空穴?？昭〞尫糯罅康哪芰?，產生高頻振動，使顆粒破碎。應用舉例：制藥行業中制備脂肪乳、微乳、脂質體、混懸劑和微膠囊等；生物工

39、程產品的細胞破碎、胞內外物質的提取和均質；食品和飲料工業產品的均質和乳化，提高產品穩定性；化妝品、精細化工等行業產品的均質分散；導電漿料、電阻漿料的生產和制備。16. 簡述微射流技術的原理微射流是在超高壓(310MPa)的壓力作用下，經過孔徑很微小的閥心，產生幾倍音速的流體，從而達到分散，均質，乳化等效果以得到納米級顆粒等。微射流的形成主要有兩種形式，一種是由僅在一個側面上開有微小孔的封閉腔體形成射流作動器，工作時開孔相對的側面產生振動，外界流體便會經由開孔不斷進入、排出腔體，形成微射流;另一種為直接將振動膜片放入環境流體之中，膜片振動時只要其振幅足夠大，也會沿膜片法線方向形成射流。應用：絲裂

40、毒素C(MMC)是治療消化道腫瘤非常有效的抗癌藥物，但由于它的溶解性差(包括水溶與脂溶)，在制備納米制劑時(粒徑約在100nm左右)，載藥量難以達到要求。據有關實驗室試驗，以聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)為載體，以MMC為模型藥物，應用現代微射流技術研制MMC-PBCA-NP納米粉針劑。在透射電鏡下觀察呈球形，大小均勻，無粘連。約為國外同類研究納米粒MMC最高載藥量的數倍。且其凍干樣品，于室溫避光儲存三個月后，仍符合穩定性要求。動物體內分布測試表明MMC-PBCA-NP粉針劑具有明顯肝靶向性能，并具有緩釋作用。大大降低了對其他器官的毒副作用。該實驗室利用微射流技術制備的MMC-PBCA-NP納米

41、粉針劑，具有工藝簡單可行、質量穩定、靶向率高、毒性低、藥效明顯等特點。17. 簡述透射電鏡原理及應用透射電鏡是以波長極短的電子作為照明源，用電磁透鏡聚焦成像的一種高分辨本領、高放大倍數的電子光學儀器，包括電子光學系統、電源系統、真空系統和操作系統。原理：透射電鏡一般由電子槍、聚光鏡、樣品室、物鏡、中間鏡和透射鏡組成。由電子槍發射出來的電子束，在真空通道中沿著鏡體光軸穿越聚光鏡，通過聚光鏡將之會聚成一束尖細、明亮而又均勻的光斑，照射在樣品室內的樣品上；透過樣品后的電子束攜帶有樣品內部的結構信息，樣品內致密處透過的電子量少，稀疏處透過的電子量多；經過物鏡的會聚調焦和初級放大后，電子束進入下級的中間

42、透鏡和第1、第2投影鏡進行綜合放大成像，最終被放大了的電子影像投射在觀察室內的熒光屏板上；熒光屏將電子影像轉化為可見光影像以供使用者觀察。應用：透射電鏡在現代材料科學研究中起著不可替代的重要作用，正在成為納米催化劑、納米材料、能源材料、高溫結構材料及其他眾多材料研究領域的創新工具，是突破亞微米尺度乃至納米尺度，探尋材料結構、成分、和性能變化之原子根源的最有力的現代化技術手段。另外，由于透射電鏡的高分辨率可以看清許多光學顯微鏡無法看清的細微生命結構，所以其在生命科學研究中也有著重要的作用。18.簡述掃描電鏡原理及應用 原理掃描電鏡的工作原理：電子槍發射電子束(一般為50m)；在加速電壓的作用下(

43、230KV)，經過三個電磁透鏡匯聚成一個細小到5nm的電子探針；末級透鏡上部掃描線圈使電子探針在試樣表面做光柵狀掃描(光柵線條數取決于掃描和幀掃描速度)；在樣品上產生各種信息如二次電子、背反射電子等；從試樣中所得到各種信息的強度和分布各自銅試樣表面形貌、成分、晶體趨向、以及表面狀態的一些物理性質(如電性質、磁性質等)等因素有關。掃描電鏡的制造是依據電子與物質的相互作用。當一束高能的入射電子轟擊物質表面時，被激發區域將產生二次電子、俄歇電子、特征X射線和連續譜X射線、背散射電子、透射電子以及在可見、紫外、紅外光區域產生的電磁輻射。根據上述不同的信息產生的機理，采用不同的信息檢測器，采集所需的信息

44、。 應用掃描電鏡主要有三種成像方式：二次電子成像、背散射電子像、X射線元素分布圖。各成像方式應用于不同的方面，二次電子成像主要應用于觀察物質的微觀相貌；背散射電子像主要用于觀測淺溝槽表面樣品的形貌，以及利用原子序數造成的程度變化對各種合金進行定性分析；X射線元素分布圖主要有三種應用：點分析：定點進行定性/定量分析；元素分布曲線圖：對指定元素進行X射線強度分布的分析；指定元素分布密度的X光子分析。19. 簡述原子力顯微鏡原理及應用原子力顯微鏡(Atom Force microscope, AFM)是通過檢測待測樣品表面和一個微型力敏感元件之間的原子間相互作用力(范德華力)來研究物質的表面結構及性

45、質。其工作原理主要是依靠微小探針來“探索”樣品表面獲得信息。當針尖接近樣品時，針尖受到力的作用使懸臂發生偏轉或振幅改變，懸臂的這種變化經檢測系統檢測后轉變成電信號傳遞給反饋系統和成像系統，從而獲得樣品表面信息圖像。AFM可以在大氣、真空、低溫和高溫、不同氣體以及溶液等各種環境下工作，且不受樣品導電性質的限制，因此獲得了廣泛的應用。主要用途：導體、半導體和絕緣體表面的高分辨成像；生物樣品、有機膜的高分辨成像；表面化學反應研究；納米加工與操作；超高密度信息存儲；分子間力和表面力研究；摩擦學及各種力學研究；在線檢測和質量控制。20. 簡述DSC原理及應用DSC即差示掃描量熱儀，是研究在溫度程序控制下

46、物質隨溫度的變化其物理量(Q和H)的變化，即通過程序控制溫度的變化，在溫度變化的同時,測量試樣和參比物的功率差(熱流率)與溫度的關系。 基本原理：將有物相變化的樣品和在所測定溫度范圍內不發生相變且沒有任何熱效應產生的參比物，在相同的條件下進行等溫加熱或冷卻，當樣品發生相變時，在樣品和參比物之間就產生一個溫度差。放置于它們下面的一組差示熱電偶即產生溫差電勢UT，經差熱放大器放大后送入功率補償放大器，功率補償放大器自動調節補償加熱絲的電流，使樣品和參比物之間溫差趨于零，兩者溫度始終維持相同。此補償熱量即為樣品的熱效應，以電功率形式顯示于記錄儀上。應用：1.一般鑒定-與標準物質的對照2.比熱測定3.

47、熱力學參數、熱焓和熵的測定4.玻璃化轉變的測定和物理老化速率測定5.結晶度、結晶熱、等溫和非等溫結晶速率的測定6.熔融、熔融熱-結晶穩定性研究7.熱、氧分解動力學研究8.添加劑和加工條件對穩定性影響的研究9.聚合動力學的研究10.吸附和解吸-水合物結構等的研究11.反應動力學研究。22. 簡述XRD原理及應用XRD即X-ray diffraction的縮寫，X射線衍射，通過對材料進行X射線衍射，分析其衍射圖譜，獲得材料的成分、材料內部原子或分子的結構或形態等信息的研究手段。1)X射線是原子內層電子在高速運動電子的轟擊下躍遷而產生的光輻射，主要有連續X射線和特征X射線兩種。晶體可被用作X光的光柵

48、，這些很大數目的原子或離子/分子所產生的相干散射將會發生光的干涉作用，從而影響散射的X射線的強度增強或減弱。由于大量原子散射波的疊加，互相干涉而產生最大強度的光束稱為X射線的衍射線。滿足衍射條件，可應用布拉格公式：2dsin=n應用已知波長的X射線來測量角，從而計算出晶面間距d，這是用于X射線結構分析；另一個是應用已知d的晶體來測量角，從而計算出特征X射線的波長，進而可在已有資料查出試樣中所含的元素。2)X射線衍射現象發現后，很快被用于研究金屬和合金的晶體結構，出現了許多具有重大意義的結果。如韋斯特格倫證明、和鐵都是體心立方結構，-Fe并不是一種新相;而鐵中的轉變實質上是由體心立方晶體轉變為面

49、心立方晶體，從而最終否定了-Fe硬化理論。隨后在用X射線測定眾多金屬和合金的晶體結構的同時，在相圖測定以及在固態相變和范性形變研究等領域中均取得了豐碩的成果。如對超點陣結構的發現，推動了對合金中有序無序轉變的研究，對馬氏體相變晶體學的測定，確定了馬氏體和奧氏體的取向關系；對鋁銅合金脫溶的研究等等。23. 簡述納米制劑技術在基因治療中的應用基因治療(gene therapy)是利用分子生物學方法將目的基因導入患者體內，使之表達目的基因產物，從而使疾病得到治療，為現代醫學和分子生物學相結合而誕生的新技術。從廣義說，基因治療還可包括從DNA水平采取的治療某些疾病的措施和新技術。與一般的化學藥品相比，

50、基因藥物的自身特點，為生物藥劑學、制劑學帶來一系列問題。其特殊性主要表現在：1.穩定性較差，諸多因素如溫度、PH值、輔料的應用等均會影響其穩定性。因此臨床常用劑型為注射用溶液劑和凍干粉針劑，一般采用靜脈給藥。2.在制劑過程中需注意熱原、微生物的污染。3.由于相對分子質量較大，在血液中半衰期較短，在體內易被酶解，需頻繁給藥。4.用于抗病毒、抗腫瘤的凍干粉針劑，需連續使用幾個月以上。多次特別是長期給藥很不方便，注射給藥也增加了病人的痛苦。納米藥物具有靶向效應，長循環效應，緩控釋性，高生物黏附性，突破生理屏障，提高溶出度等特點，可以降低藥物不良反應，提高生物利用度，提高制劑順應性，豐富劑型選擇，實現

51、診斷治療一體化。以納米技術為基因轉移載體，就是將DNA、RNA、PNA、dsRNA等基因治療分子包裹在納米顆粒中或吸附在表面。具體應用如下：1.納米脂質體：陽離子納米脂質體，1)在治療腫瘤方面的應用：已廣泛用于介導腫瘤(黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等)的基因治療。2)在治療肺部和呼吸道疾病中的應用：肺有很大的上皮表面，是目的基因表達水平最高的靶器官，氣管內滴注或氣霧劑給藥可繞過內皮系統，是基因與呼吸道上皮細胞直接接觸，轉移給靶細胞，可以用于治療常染色體隱性遺傳相關的疾病肺囊性纖維化。3)在治療神經系統疾病中的應用：可用于內耳疾患基因治療；而腦脊髓液中的缺血組織抗凋亡基因的表達

52、可減輕腦局部缺血引起的損傷。4)在防治機體炎癥損傷方面是應用：主要在急性胰腺炎、肺部炎性細胞浸潤及肺損傷發展方面應用。2.陽離子聚合物：常見的有聚賴氨酸類載體、殼聚糖類載體、聚乙烯亞胺類載體等。3.樹狀大分子：樹狀大分子的陽離子末端與基因上帶負電的磷酸酯基團之間的靜電引力，能使DNA高度緊縮。其優點是：與DNA的復合物具有很高的穩定性、溶解性、緩沖作用(質子海綿)，且可以通過調整代數，表面功能團，活化時間等來增強轉染效率。24. 簡述納米制劑技術在非注射給藥胰島素制劑中的應用納米制劑技術在非注射給藥胰島素制劑中的應用主要有以下幾個方面：1.胰島素鼻腔給藥納米制劑：鼻粘膜下有豐富的毛細血管和淋巴

53、管，較高的滲透性，胰島素可經鼻粘膜直接吸收進入血液循環，降低血糖水平，有粘附時間長，藥效持續時間長，生物利用度高等優點。2.胰島素透口腔粘膜納米載藥體系：給藥方便，無首過效應，耐受外界影響能力強。可用大豆磷脂作為吸收促進劑的卵磷脂納米微乳載藥體系載藥，卵磷脂形成膠束或囊泡。主要有頰黏膜貼劑、胰島素口腔噴劑。3.胰島素肺部給藥納米制劑：肺泡壁通透性非常好，無首過效應，可用改進的水相乳化溶劑擴散法、乳化聚合法等方法制備。4.胰島素口服給藥納米制劑：使用方便，力求提高包封率和生物利用度。如用氰基丙烯酸酯納米囊包裹、PLGA包裹、殼聚糖等修飾后的含胰島素納米粒，制成口服制劑。5.眼用劑型，透明質酸。2

54、5. 簡述納米制劑技術在現代中藥研究中的應用納米中藥是指納米技術制造的有效成分、有效部位、原藥及復方制劑，它是中藥制成納米粒子后的產物。植物藥有效成分：納米技術在中藥中的應用目前主要在有效成分的研究上。有效成分由于是單一物質，在納米制劑的制備、表征、質量控制、藥理及毒理等方面的研究相對簡單，通常將其制成合適的納米載藥體系。如抗腫瘤藥物多具有一定毒性，要求其制劑具有緩釋、靶向特性及延長其在體內的停留時間，因此常將制成納米脂質體、聚合物納米粒、固體脂質納米粒、微乳等。有效成分的外用納米制劑常采用具有高擴散性和皮膚滲透性的微乳載藥系統。納米結晶和固體分散技術是制備難溶性藥物納米粒子的常用方法。有效部

55、位：中藥、天然藥物的揮發油、黃酮、多糖等是應用納米制劑技術研究較多的有效部位，最常用的方法是將它們制成乳劑、脂質體、分子包合物，如鴉膽子油靜脈乳、青蒿油納米脂質體、肉桂油-環糊精包合物等。原材料：當原材料直接入藥或作為提取原料時，為了提高藥物的生物利用度和藥材利用率，常采用超細粉碎技術來制備納米粉體。礦物藥：應用納米制劑技術可以改進某些藥物的難溶性、提高藥物療效，例如納米雄黃、納米朱砂、納米爐甘石等，常采用的制備方法是超細粉碎技術。由于礦物藥成分單一，能在保持原藥成分基礎上，使藥物有效成分被人體充分吸收，形成獨特的納米原料，還可制備成各種制劑，如納米爐甘石凝膠。動物藥：以動物貝殼入藥的石決明、

56、珍珠層粉等介類藥因質地堅硬一般采用超細粉碎技術制備出納米粉體，提取的有效成分及衍生物則根據其不同目的采用適當的載藥系統。菌類藥：當菌類藥直接入藥或作為提取原料時，為了提高藥物的生物利用度和藥材利用率，常采用超細粉碎技術來制備納米粉體。從菌類藥中提取的有效成分，如香菇多糖等被用于治療時，多被制成脂質體，達到靶向和提高療效的作用。中藥復方：株洲千金藥業有限公司將婦科千金片中部分藥物納米化，以增強療效，提高原材料利用率。26. 簡述紫杉醇白蛋白納米粒的研究和臨床應用紫杉醇是臨床上常用的抗腫瘤藥物,主要作用機制為促進細胞微管聚合并抑制微管解聚,導致細胞紡錘體失去正常功能,抑制腫瘤細胞的有絲分裂進而誘導

57、細胞凋亡,目前已被用于治療卵巢癌乳腺癌肺癌等惡性腫瘤。紫杉醇難溶于水，臨床上常采用聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)和乙醇助溶，而聚氧乙烯蓖麻油易引起過敏反應及神經毒性等。白蛋白修飾的紫杉醇商品名為Abraxane ABI-007，由美國Abraxis BioScience公司研制開發，2005 年經美國食品藥品監督管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)批準上市FDA Application No. (NDA) 021660，2009年獲中國國家食品藥品監督管理局的批準，應用于我國的臨床腫瘤治療(注冊證號H20091059)。白蛋白易溶于水，在組織中易于分布，并可濃集于腫瘤部位。白蛋白進入體內后，與血管內皮細胞上的糖蛋白受體( gp60)結合，gp60誘導小窩蛋1(caveolin-1) 的激活，從而使質膜內陷形成籠型小泡，將疏水性的紫杉醇轉運到血管外的腫瘤組織內。白蛋白也可能與表達于多種腫瘤