1、逆合成分析基本逆合成分析基本概念概念 有機合成設計v有機合成的靈魂 v有機合成被譽為科學中的藝術，合成設計的成功實踐使有機合成正逐步從藝術走向科學v合成路線設計的基本方法：逆合成法、分子簡化法、官能團的置換或消去法、分子拆解法等。 E. J. Corey逆合成分析（retrosynthesis or antisynthesis） v逆合成分析逆合成分析 :基本思路就是把一個復雜的合成問題通過逆推法，由繁到簡地逐級地分解成若干簡單的合成問題，而后形成由簡到繁的復雜分子合成路線，此分析思路與真正的合成正好相反。 v逆合成分析基本概念逆合成分析基本概念 :合成子、合成等價試劑 、切斷、逆合成子、骨架

2、轉化 、官能團轉化 、極性反轉 逆合成分析中的合成樹Ta1Ta2Ta2TTanTb1Tb2Tb3Tb4Tb5TbnTb6Tc1Tc2Tc3Tc4Tc51Tc6Tc7Tc8Tc9Tc10轉化（transform） v逆合成中利用一系列所謂的“轉化（transform）”來推導出一系列中間體和合適的起始原料，轉化用雙箭頭表示，這以是區別與單箭頭表示的反應。 v每一次轉化將得到比目標更容易獲得的試劑，在以后的逆合成中，這個試劑被定義為新的目標分子，轉化過程一直重復，直到試劑是可以商品獲得的。 target (parent)structureoffspring synthonsoffspringrea

3、gents合成子與合成等效試劑 v合成子 的概念（synthon ）：由相應的已知或可靠的反應而進行轉化所得的結構單元，合成子可以推導得到相應的試劑或中間體v合成等效試劑的概念（synthetic equivalentreagents）：與合成子相對應的具有同等功能的穩定化合物。 v“合成子”是一個人為的、概念化名詞，它區別于實際存在的起反應的離子、自由基或分子。合成子可能是實際存在的，有時合成子本身即是試劑或中間體。但在合成反應中，也可能是一個實際不存在的、抽象化的東西。合成時，必須用它的對等物。這個對等物就叫合成等效試劑。 合成子的分類合成子的分類v受電子合成子（a以代表）：具有親電性或接

4、受電子的合成子（acceptor synthon），如碳正離子合成子。 v供電子合成子（d以代表）：具有親核性或給出電子的合成子（donor synthon），如碳負離子合成子。 v自由基（r以代表） v中性分子合成子（e以代表） 合成子和合成等效劑的實例合成子和合成等效劑的實例(一一)v目標分子 合成子 成等效體v轉化反應類型 :酮與格氏試劑反應 OHOH+CH3CH2OCH3CH2 MgBr-da合成子和合成等效劑的實例合成子和合成等效劑的實例(二二)v目標分子 合成子 成等效體v轉化反應類型 :偶姻反應 OOHOOHCOOMeCOOMerrrr合成子和合成等效劑的實例合成子和合成等效劑的

5、實例(三三)v目標分子 合成子 合成等效體v轉化反應類型 :Diels-Alder反應 COOEtCOOEtCOOEtCOOEteeeeeeeeCOOEtCOOEt合成子為合成等效劑 常見合成子及相應的試劑或合成等效體(一) 合成子 試劑或等效體 R-RM (M = Li, MgBr, Cu等)-C6H5 C6H6, C6H5MgBr -CH2COX CH3COX(X = R, OR, NR2) -CH2COCH3 CH3COCH2COOEt -CH2COOH CH2(COOEt)2 常見合成子及相應的試劑或合成等效體(二) 合成子 試劑或等效體 PhC(O)- PhCHO / NaCN R+

6、 RX ( X = Br, I, OTs等離區基團) R+C=O RCOX R+CHOH RCHO H2+COH H2C=O 常見合成子及相應的試劑或合成等效體(三) 合成子 試劑或等效體 +COOH CO2 +CH2CH2OH +CH2CHCOR CH2 = CHCORR+COH RCOOEt OH2CC-OC2H5H2CCOC2H52CuLiSS-SSLi逆合成子（retron） v由于目前文獻上合成子與合成中間體的混淆使用，Corey在反合成方面又提出了逆合成子（retron）。 v在對目標分子進行逆合成轉化時，要求目標分子中存在某種必要的結構單元，只有這種結構單元存在或可以產生這種子結

7、構時，才能有效地簡化目標分子并推導出易得的起使原料。如下列結構單元的，分別為Diels-Alder反應、Robinson成環的基本逆合成子。 v逆合成分析的核心問題就是轉化，而逆合成子和合成子則是這一核心問題的兩個方面，前者是轉化的必要結構單元，后者是轉化將要得到的結構單元。 OAB骨架轉化骨架轉化 v逆合成中所謂的“轉化（transform）”有兩大類型，即骨架轉化和官能團的轉化。v骨架轉化就是通過切斷、聯結和重排等手段而實現。 切斷（disconnection） v切斷是人為地將化學鍵斷裂，從而把目標分子骨架拆分為兩個或兩個以上的合成子，以此來簡化目標分子的一種轉化方法。v“切斷”通常是在

8、雙箭頭上加注dis表示。 OMeMeONO2disOMeMeONO2-+OMeMeONO2Cl聯結（connection）v聯結是把目標分子中兩個適當的碳原子聯接起來，使之形成新的化學鍵，獲得便于進一步拆分的合成子。v“聯結”通常是在雙箭頭上加注con來表示。 CHOCHOcon重排（rearrangement）v重排：重排是按重排反應的反方向把目標分子拆開或重新組裝，以此來簡化目標分子。v“重排”通常是在雙箭頭上加注rearr。 OrearrOHOHO2官能團轉化官能團轉化 v有機合成的基礎是各種官能團之間的反應，因此逆合成的基本途徑也是圍繞著官能團而進行。v v官能團的轉化是在不改變目標分

9、子骨架的前提下變換官能團的類型或位置，以此來簡化目標分子。 v官能團轉化的目的： 一、目標分子變成一種更易合成的前體化合物或易得的原料。 二、為作逆向的切斷、聯結和重排等逆合成分析，首先須經過官能團轉化把目標分子變換成必要的形式。 三、添加導向基如活化基、鈍化基、阻斷基和保護基等，以提高化學、區域或立體選擇性。 官能團的轉化類型 v官能團互變（functional group interconversion，簡稱FGI）v官能團引入（functional group addition，簡稱FGA） v官能團消除（functional group removal，簡稱FGR） 官能團轉化的實例官

10、能團轉化的實例 (一)-官能團互變（FGI） OACFGIOHOMgBr+官能團轉化的實例官能團轉化的實例 (二)-官能團引入（FGA） FGAFGAOOORoinson 環化ODiels-AlderOOO+官能團轉化的實例官能團轉化的實例 (三)-官能團消除（FGR） OOHOFGR逆合成切斷指南逆合成切斷指南 對一般的合成目標分子，有機合成化學家從合成實踐中已總結了若干規律。 v在逆合成分析中，簡化目標分子最有效的手段是切斷，不同的切斷方式和切斷順序都將導致不同的合成路線 v掌握一些切斷技巧將有利于給出高效、合理的合成路線。 指南一: 優先考慮骨架的形成 v有機化合物是由骨架、官能團和立體

11、構型三部分組成，其中立體構型并不是每個化合物都具有。然而骨架官能團是是每一個有機分子的組成部分，所以骨架形成和官能團的引入是設計合成路線的最基本的兩個過程，其中骨架的形成是設計合成路線的核心。 v有機化合物的性質主要是由分子中官能團決定的，但它畢竟是附著在骨架之上，如果不優先考慮骨架的形成，官能團也就沒有歸宿。但是，骨架的形成又離不開官能團的作用，因為碳-碳鍵形成的位置就在官能團所在或受官能團影響的部位上。因此，要形成碳-碳鍵，前體分子必須要有成鍵反應所要求的官能團。 v考慮骨架的形成時，首先要研究目標分子的骨架由哪些較小碎片的骨架通過碳碳鍵反應形成，較小碎片的骨架又由更小碎片的骨架通過碳碳鍵

12、反應形成。依次類推，直到得到最小碎片的骨架，也就是應該使用的原料骨架。 O2NCHOO2NCHO+ CH3CHO指南二: 優先在雜原子處切斷 v碳原子與雜原子形成的鍵是極性共價鍵，一般可由親電體和親核體之間的反應形成，對分子框架的建立及官能團的引入可起指導作用，所以目標分子中有雜原子時，可優先選用這一策略。 vC-X鍵是先切斷還是后切斷，要根據目標分子的具體情況和擬采取的策略而定。 v由于C-X鍵通常相對較弱，因此，在許多情況下優先切斷C-X鍵是較好的選擇。 v常見的C-X鍵官能團v下面的內酯目標物具有桃香味，是一種香水的成分，其逆合成分析可以從內酯C-O鍵的切斷入手。 HC XXXOXX(X

13、 = OR, NHR, SR .)OOCOOHHOOCOOH-+指南三:合理利用分子的對稱性或潛在對稱性 v以分子的對稱性為依據而設計的高效率和簡潔的合成路線正廣泛受到人們的關注，這樣的合成路線既可以是對稱二部分的會集合成，也可以是從中心開始的雙向合成（two-directional synthesis）。v鷹爪豆堿分子具有對稱性，在中心亞甲基上引入羰基，然后在兩側對稱地利用逆Mannich切斷，將分子高度簡化。這樣得到三種基本原料：派啶、甲醛和丙酮，其合成方法均是經典的標準反應。 NNHHNNHHONNO+NNONHCH2O+O2v某些目標分子本身并沒有對稱性，但具有潛在對稱性，經過一定的逆

14、合成轉化后可以得到一個對稱的分子或一條對稱的合成路線，從而簡化了合成設計。v例如，普梅雷爾酮 (Pummerers ketone) 分子中并不存在對稱因素，但經切斷后得到的兩個自由基都出自同一前體。 OOOH2v下例所涉及的“對稱性”具有廣義性，指切斷后得到兩種相同的原料。目標物是一個非對稱分子，但是通過逆合成分析可知，它是通過環己酮的羥醛縮合而得。 OOHOOHO+-O2FGA指南四:添加輔助官能團后再切斷 v有些目標分子要加入適當的官能團后才能切斷，從而找出正確的合成路線。下面的例子中沒有任何官能基團，當在環己基中引入羥基后，便可以進一步切斷。 OH-+OHOMgBrv另一個例子是在目標分子中加入C=O，是使分子活化，從而便于切斷。OO+ CH3IOOO+COOHHCOOHHO指南五: 將目標分子推到適當階段在切斷 v有些目標分子并不是直接由合成子構成，合成子構成的只是它的前體。這個前體在形成后，又經歷了包括分子骨架增大的多種變化才能成為目標分子，因此應先將目標分子回推到那個前體，然后在