1、會計學1藥物研發中的非臨床安全性研究藥物研發中的非臨床安全性研究廖明廖明陽陽 毒理學研究毒理學研究局部用藥毒性局部用藥毒性全身用藥毒性全身用藥毒性發現毒理學發現毒理學一般毒性一般毒性特殊毒性特殊毒性目目的的質控質控安全安全有效有效 藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩定性、可控性），在一定意藥物的基本屬性（安全性、有效性、穩定性、可控性），在一定意義上，由藥物的化學結構所決定義上，由藥物的化學結構所決定 藥物分子設計是實現新藥創制的主要途藥物分子設計是實現新藥創制的主要途徑和手段徑和手段穩定穩定年份年份藥物藥物適應癥適應癥/ /分類分類副作用副作用1991Enkald恩卡尼上市年恩卡尼上市年抗心

2、律失常藥物抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替馬沙星替馬沙星抗菌類藥抗菌類藥腎損傷腎損傷1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血壓藥降血壓藥/ /鈣通道抑制劑鈣通道抑制劑止痛藥止痛藥致死性相互作用（抑制肝酶）致死性相互作用（抑制肝酶）肝損傷肝損傷1999Tronan嚴格限制使用嚴格限制使用RaxarHismanal息斯敏息斯敏Rotashield抗生素抗生素喹諾酮抗生素喹諾酮抗生素抗組胺藥抗組胺藥輪狀病毒疫苗輪狀病毒疫苗肝肝/ /腎損傷腎損傷QTQT間期延長（致死）間期延長（致

3、死）藥物相互作用藥物相互作用腸梗阻腸梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治療治療型糖尿病藥型糖尿病藥燒心燒心過敏性胃腸綜合癥過敏性胃腸綜合癥肝損傷肝損傷心律不齊心律不齊/ /致死致死缺血性結腸炎缺血性結腸炎2001Phenylpropanolaminebaychlor調節血脂藥調節血脂藥降低膽固醇降低膽固醇出血性休克出血性休克橫紋肌溶解橫紋肌溶解/ /致死致死藥物撤出市場的原因藥物撤出市場的原因總撤出的百分率總撤出的百分率人體藥代試驗不恰當人體藥代試驗不恰當 39臨床缺乏療效臨床缺乏療效 30動物毒性試驗動物毒性試驗 11人體副作用人體副作用 10經濟因素經濟因素 5其

4、他其他 5藥物臨床前階段的安全性評價藥物臨床前階段的安全性評價GLP國際上安全性研究實驗室共同遵循的規范。國際上安全性研究實驗室共同遵循的規范。 1. 提高藥品非臨床研究的質量；提高藥品非臨床研究的質量；2. 確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性；確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性；3. 提高科學數據的質量和有效性，促進實驗數據的國提高科學數據的質量和有效性，促進實驗數據的國家間相互認可；家間相互認可；4. 保證人民用藥安全，為人類健康服務。保證人民用藥安全，為人類健康服務。全程式新藥安全性評價研究新模式內容之二全程式新藥安全性評價研究新模式內容之二全程式新藥安全性評價研究新模式內容之二全程

5、式新藥安全性評價研究新模式內容之二臨床前研究結果評估：臨床前研究結果評估：利是指藥效或療效，弊是指毒性或毒副作用利是指藥效或療效，弊是指毒性或毒副作用n毒性特點：（主要癥狀、毒性大小、靶器官、可逆性）毒性特點：（主要癥狀、毒性大小、靶器官、可逆性）n安全范圍：（安全范圍：（LDLD5050/ED/ED5050、LOAELLOAEL、NOAELNOAEL）n同類藥比較：了解程度及優勢（有效性和安全性）同類藥比較：了解程度及優勢（有效性和安全性）n適應癥背景：治療譜、毒性大?。ò踩秶⑿再|和適應癥背景：治療譜、毒性大小（安全范圍）、性質和早期可預測性早期可預測性n人體相關性：注意量化（毒代暴露

6、量）人體相關性：注意量化（毒代暴露量）利弊權衡是一個綜合性的評價過程（系統工程）利弊權衡是一個綜合性的評價過程（系統工程）全程式新藥安全性評價研究新模式內容之二全程式新藥安全性評價研究新模式內容之二新藥臨床前安全性評價的利弊權衡新藥臨床前安全性評價的利弊權衡新藥臨床安全性再評價的目的新藥臨床安全性再評價的目的n臨床前研究結果并不能完全推測臨床研究結果，動物模臨床前研究結果并不能完全推測臨床研究結果，動物模型也不能完全復制出人體發生的疾病。型也不能完全復制出人體發生的疾病。n臨床中存在聯合用藥產生藥物相互作用問題。臨床中存在聯合用藥產生藥物相互作用問題。n藥物在臨床使用中發現毒副作用，需進行毒性

7、機制研究藥物在臨床使用中發現毒副作用，需進行毒性機制研究尋找解毒藥物。尋找解毒藥物。n部分試驗可以在藥物進行臨床研究中才開始進行。部分試驗可以在藥物進行臨床研究中才開始進行。n臨床研究中有時會出現藥物引起的特異質毒性反應。臨床研究中有時會出現藥物引起的特異質毒性反應。n特需藥品免做臨床前安全性評價研究的藥物。特需藥品免做臨床前安全性評價研究的藥物。全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三藥物臨床安全性再評價主

8、要內容藥物臨床安全性再評價主要內容n藥物毒性作用靶器官、藥物毒性作用模型的研究藥物毒性作用靶器官、藥物毒性作用模型的研究 解決由于模型不合適而發生的不良反應，重新設計動解決由于模型不合適而發生的不良反應，重新設計動 物模型評價藥物的毒性作用物模型評價藥物的毒性作用n藥物毒性作用機制藥物毒性作用機制 解決小概率毒性作用藥物的不良反應，評價沒有動物解決小概率毒性作用藥物的不良反應，評價沒有動物 模型不良反應藥物的毒性作用模型不良反應藥物的毒性作用n聯合用藥的作用機制篩選研究聯合用藥的作用機制篩選研究 解決臨床上由于聯合用藥而發生的不良反應解決臨床上由于聯合用藥而發生的不良反應n根據新藥特點，可在臨

9、床階段提供新藥安全性資料根據新藥特點，可在臨床階段提供新藥安全性資料 致突變試驗、致突變試驗、 致癌性試驗和致癌性試驗和IIIIII段生殖試驗，一般可段生殖試驗，一般可 以在申報以在申報NDANDA時提供其研究資料時提供其研究資料 全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三新藥臨床階段安全性評價利弊權衡新藥臨床階段安全性評價利弊權衡n評估臨床已出現的毒性，和毒性特點以及監測、防治評估臨床已出現的毒性，和毒性特點以及監測、防治措施。措施。n確定進一步臨床和劑量選擇方案提供重要信息。確定進一步臨床和劑量選擇方案提供重要信息。n綜合相關信息進行利弊權衡，判斷能否向臨

10、床推進。綜合相關信息進行利弊權衡，判斷能否向臨床推進。n根據毒理結果調整臨床適應癥范圍、適應人群或給藥根據毒理結果調整臨床適應癥范圍、適應人群或給藥方案方案n綜合比較新藥與已上市藥物之間毒副作用與安全性之綜合比較新藥與已上市藥物之間毒副作用與安全性之間的關系，分析與判斷該新藥上市的可能性。間的關系，分析與判斷該新藥上市的可能性。全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之三全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四已知風險已知風險可避免的可避免的無法避免的無法避免的藥品缺陷藥品缺陷仿冒制品仿冒制品可預防的可預防的AEsAEs損傷或

11、死亡損傷或死亡其他的不確定因素其他的不確定因素n潛在的、未知的風險潛在的、未知的風險n缺失信息，如人種、年缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間之間、藥物與疾病之間的相互作用等。的相互作用等。James Nickas, Pharm.D Genentech不同的問題，應給予相應的解決方法不同的問題，應給予相應的解決方法上市后監測與安全性再評價上市后監測與安全性再評價用藥錯誤用藥錯誤全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四年份年份藥藥 物物適應癥適應癥/ /分類分類副作用副作用1991Enkald恩卡尼上市年恩卡尼上市年

12、抗心律失常藥物抗心律失常藥物作用于心血管，突然死亡作用于心血管，突然死亡1992Temafloxacin替馬沙星替馬沙星抗菌類藥抗菌類藥腎損傷腎損傷1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血壓藥降血壓藥/ /鈣通道抑制劑鈣通道抑制劑止痛藥止痛藥致死性相互作用（抑制肝酶）致死性相互作用（抑制肝酶）肝損傷肝損傷1999Tronan嚴格限制使用嚴格限制使用RaxarHismanal息斯敏息斯敏Rotashield抗生素抗生素喹諾酮抗生素喹諾酮抗生素抗組胺藥抗組胺藥輪狀病毒疫苗輪狀病毒疫苗肝肝/ /腎損傷腎損傷QTQT間期延長（致死）間期延長

13、（致死）藥物相互作用藥物相互作用腸梗阻腸梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治療治療型糖尿病藥型糖尿病藥燒心燒心過敏性胃腸綜合癥過敏性胃腸綜合癥肝損傷肝損傷心律不齊心律不齊/ /致死致死缺血性結腸炎缺血性結腸炎2001Phenylpropanolaminebaychlor調節血脂藥調節血脂藥降低膽固醇降低膽固醇出血性休克出血性休克橫紋肌溶解橫紋肌溶解/ /致死致死全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四n 反應停反應停19571957年首先在德國作為鎮靜安眠劑年首先在德國作為鎮靜安眠劑 應用于婦女的妊娠嘔吐。應用于婦女的妊娠嘔吐。n

14、19611961年，全世界范圍內發生了臭名昭著年，全世界范圍內發生了臭名昭著 的的“反應停反應?！笔录１蔚膵雰菏录１蔚膵雰骸 1962.51962.51963.31963.3，海豹肢畸形發生率：，海豹肢畸形發生率： 西德：西德：55005500多名多名 英國：英國：80008000多名多名 日本：日本： 300300多名多名全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四 全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四反應停的再評價研究反應停的再評價研究全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模

15、式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四n 新的作用機制：新的作用機制： 抗血栓生成抗血栓生成 抑制抑制NF-kBNF-kB途徑途徑 免疫調節免疫調節 促進腫瘤細胞凋亡促進腫瘤細胞凋亡n 臨床應用臨床應用 多發性骨髓瘤多發性骨髓瘤 惡性淋巴瘤惡性淋巴瘤 骨髓增生異常綜合癥骨髓增生異常綜合癥 血液系統腫瘤血液系統腫瘤 惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤 前列腺癌前列腺癌反應停的再評價研究反應停的再評價研究全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四全程式新藥安全性評價研究新模式內容之四 把握藥理毒理評價的系統性把握藥理毒理評價的系統性 充分暴露毒性充分暴露毒性 具體

16、問題具體分析具體問題具體分析 執行執行GLPGLP（藥物非臨床研究質量（藥物非臨床研究質量管理規范）管理規范） 把握非臨床安全性評價的一般考慮把握非臨床安全性評價的一般考慮 理解法規附件相關要求的科學和管理背景理解法規附件相關要求的科學和管理背景 理解技術指導原則相關要求的科學背景理解技術指導原則相關要求的科學背景 結合品種特點具體分析結合品種特點具體分析GRP-Good Reviewing PracticeGSP-Good Using PracticeGUP-Good Using PracticeGMP-Good Manufacturing PracticeGLP-Good Laborata

17、ry PracticeGCP-Good Clinical Practice藥物相關的藥物相關的GXPGXP管理管理GCP/GLP藥品研制藥品研制藥品生產藥品生產GMPGSP藥品流通藥品流通GUP藥品使用藥品使用藥品審評藥品審評GRP動物試驗的局限性問題動物試驗的局限性問題研究方案研究方案/ /種屬種屬動物動物人體人體個體數量個體數量大量大量個體個體個體年齡個體年齡青年青年各個年齡段各個年齡段個體健康狀況個體健康狀況健康健康不定不定個體遺傳背景個體遺傳背景同源同源異源異源給藥劑量給藥劑量從治療量到中毒量從治療量到中毒量治療量治療量給藥時間給藥時間通常每日一次通常每日一次根據治療需要根據治療需要居

18、住條件居住條件統一，最佳統一，最佳不定不定營養營養統一，最佳統一，最佳不定不定輔助治療輔助治療無無經常經常語言交流語言交流無無廣泛廣泛病理組織學病理組織學全面全面特例特例藥物臨床療程藥物臨床療程長期毒性試驗給藥期限長期毒性試驗給藥期限可以支持的臨床研究階段可以支持的臨床研究階段嚙齒類動物嚙齒類動物非嚙齒類動物非嚙齒類動物單次給藥單次給藥2周周2周周期、期、期、期、 期期2周周1個月個月1個月個月期、期、期、期、期期2周周*1個月個月1個月個月期期1個月個月1個月個月1個月個月期期3個月個月3個月個月期期3個月個月3個月個月3個月個月期期6個月個月6個月個月期期6個月個月6個月個月6個月個月期期

19、6個月個月9個月個月期期6個月個月6個月個月9個月個月期期6個月個月9個月個月期期 試驗試驗動物動物n嚙齒類嚙齒類-小鼠或大鼠小鼠或大鼠 非嚙齒類非嚙齒類-犬或其它犬或其它n一類藥至少必須用二種動物一類藥至少必須用二種動物(嚙齒類及非嚙齒類各一種嚙齒類及非嚙齒類各一種, 其中非嚙齒類宜用其中非嚙齒類宜用Beagle犬犬); 其它類酌情用二種動物其它類酌情用二種動物n小鼠小鼠18-22g, 同次體重相差不超過同次體重相差不超過4g; 大鼠大鼠120-150g, 同同次體重不超過次體重不超過20g; 犬用成年犬犬用成年犬n各半各半 藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -急性毒性試驗急性毒性試驗LDLD

20、5050試驗試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗最大耐受量試驗（最大耐受量試驗（MTDMTD）藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗最大給藥量試驗最大給藥量試驗限量試驗限量試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗長期毒性研究目的長期毒性研究目的藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試

21、驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -長期毒性試驗長期毒性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -致突變性試驗致突變性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -生殖毒性試驗生殖毒性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -致癌性試驗致癌性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -致癌性試驗致癌性試驗藥物非臨床研究藥物非臨床研究- -其他毒性試驗其他毒性試驗毒代動力學研究的一般原則毒代動力學研究的一般原則n 在在GLPGLP實驗室中進行。實驗室中進行。 n 動物毒性試驗擬用的相同給藥途徑和藥物劑型，動物毒性試驗擬用的相同給藥途徑和藥物劑型， 以便于比較暴露程度與毒性之間的關系。以便于比較暴露程度與毒性之間的關系

22、。 n 毒代動力學研究通常取與毒性試驗相同的三個毒代動力學研究通常取與毒性試驗相同的三個 劑量。劑量。 n 長期毒性試驗中可以用全部動物或有代表性的長期毒性試驗中可以用全部動物或有代表性的 部分動物同時進行毒代動力學研究，也可以另部分動物同時進行毒代動力學研究，也可以另 設分組專門用于毒代動力學研究設分組專門用于毒代動力學研究 毒代動力學研究的應用范圍毒代動力學研究的應用范圍 最基本的毒代動力學試驗，通常與毒性試驗并行。最基本的毒代動力學試驗，通常與毒性試驗并行。 在毒性試驗的第一天和最后一天給藥后測定多時間點血藥濃度，計算在毒性試驗的第一天和最后一天給藥后測定多時間點血藥濃度，計算AUCAU

23、C和其它動力學參數。和其它動力學參數。 應用范圍：應用范圍： 新藥單次毒性試驗新藥單次毒性試驗 新藥長期毒性研究新藥長期毒性研究 新藥生殖毒性研究新藥生殖毒性研究 新藥遺傳毒性研究新藥遺傳毒性研究 新藥致癌性研究新藥致癌性研究藥物代謝物因半衰期長而產生蓄積性藥物代謝物因半衰期長而產生蓄積性ng/mL Plasma53791115Day800400600100012001400200180016000FDA FDA 對于企業建對于企業建議議: : 對于藥物代對于藥物代謝物的安全測試謝物的安全測試（20082008年年2 2月）月）關于安全范圍評估關于安全范圍評估全程式新藥安全性評價研究新模式內容之二全程式新藥安全性評價研究新模式內容之二臨床前研究結果評估：臨床前研究結果評估：利是指藥效或療效，弊是指毒性或毒副作用利是指藥效或療效，弊是指毒性或毒副作用n毒性特點：（主要癥狀、毒性大小、靶器官、可逆性）毒性特點：（主要癥狀、毒性大小、靶器官、可逆性）n安全范圍：（安全范圍：（LDLD5050/ED/ED5050、LOAELLOAEL、NOAELNOAEL）n同類藥比較：了解程度及優勢（有效性和安全性）同類藥比較：了解程度及優勢（有效性和安全性）n適應癥背景：治療譜、毒性大?。ò踩秶⑿再|和適應癥背景：治療譜、毒性大?。ò踩秶⑿再|和早期可預測性早期可預測性n人體