1、1會(huì)計(jì)學(xué)AIIA在糖尿病腎病的治療在糖尿病腎病的治療Diabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8Diabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8進(jìn)入透析的患者的初步診斷分類Diabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.No. of patientsProjection95% CI1984 1986 1988 1990 1992 19941996 1998 2000

2、2002 2004 2006 2008 20100100200300400500600700R2=99.8%243,524281,355520,240No. of dialysis patientsMorrish NJ et al, Diabetologia 2001;44 (suppl 2) S14-S21血肌酐血肌酐mg/dl估計(jì)的估計(jì)的 GFR ml/min/1.73m2美國(guó)美國(guó)中國(guó)中國(guó)全部人口250 million1.2 billion1.51.72200.8 million4 millionAJKD 2000糖尿病 腎功能不全 CytokinesInflammation Malnut

3、rition 氧化應(yīng)激貧血癥骨代謝異常Vascular calcificationLVH 動(dòng)脈粥樣硬化 心血管病和心血管死亡 SepsisPecoits-Filho, R et al Nephro Dialysis Transplantation 2004130134138142146150154170180r = 0.69; P 0.05SBP (mm Hg)GFR (mL/min/y) 未治療高血壓未治療高血壓0-2-4-6-8-10-12-14Parving HH et al. Br Med J. 1989.Viberti GC et al. JAMA. 1993.Klahr S et

4、al. N Eng J Med. 1994.Hebert L et al. Kidney Int. 1994.Lebovitz H et al. Kidney Int. 1994.Moschio G et al. N Engl J Med. 1996.Bakris GL et al. Kidney Int. 1996.Bakris GL. Hypertension. 1997.GISEN Group. Lancet. 1997.Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646.降壓藥物的數(shù)量降壓藥物的數(shù)量UKPDS (85 mm Hg, diastolic)

5、4321MDRD (92 mm Hg, MAP)HOT (80 mm Hg, diastolic)AASK (92 mm Hg, MAP)RENAAL (50 mg/LUKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.RRP value基線0.890.243 years0.830.0436 years0.880.139 years0.760.0006212 years0.670.00005415 years 0.700.033相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性* (99% CI)0.5 1 2FavorsintensiveFavorsconventional*Vs conventi

6、onal policy. 蛋白尿小管梗阻 C3激活C5b-9小管內(nèi)Fe+氨生成增多 AII活性增強(qiáng)核因子kB激活腎單位損害細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子腎臟病變腎小球損傷系膜細(xì)胞增殖、凋亡細(xì)胞外基質(zhì)GFR蛋白尿蛋白尿醛固酮分泌醛固酮分泌腎小球纖維化腎小球纖維化Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, F

7、yhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440,

8、 Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188A IIII AT1 receptor動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化*血管收縮血管收縮血管增生血管增生內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙左室肥厚左室肥厚纖維化纖維化心血管重構(gòu)心血管重構(gòu)腦卒中腦卒中死亡死亡*preclinical dataLV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate 高血壓高血壓心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死腎臟衰竭腎臟衰竭vasoactive hormoneslipidscytoki

9、nesgrowth factorsProgressive damageE.S.R.F.proximal tubuleIntraglomerular pressureMesangial dysfunctionRAAREAsystemicpressureJohnston & Risvanis 一項(xiàng)研究者發(fā)起的、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的研究，評(píng)價(jià)氯沙坦對(duì)2型糖尿病腎病病人的腎臟保護(hù)作用1513 名病人、250 個(gè)中心、 29 個(gè)國(guó)家 指導(dǎo) 委員會(huì)主席B. M. Brenner, M.D. 數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)督委員會(huì)主席C.E. Mogensen, M.D. 臨床終點(diǎn) 判定委員會(huì)主席S.

10、Haffner, M.D. 協(xié)調(diào)中心:默克研究所研究主任S. Shahinfar, M.D.AIIA氯沙坦在氯沙坦在2型糖尿病患者型糖尿病患者中的終點(diǎn)研究中的終點(diǎn)研究Brenner BM et al J Renin-Angio-Aldo System 2000;1(4):328-335. 對(duì)于伴有腎病的2型糖尿病病人，長(zhǎng)期應(yīng)用氯沙坦 與安慰劑相比(單用或合并常規(guī)治療*)能延長(zhǎng)進(jìn)展至發(fā)生首次事件的時(shí)間并減少血清肌酐加倍、終末期腎病(ESRD)或死亡的機(jī)率。* 排除ACEI或其他AIIA.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 4

11、 周氯沙坦 100 mg qd(+ 常規(guī)治療 *) 維持常規(guī)的降壓治療 (不包括 ACEi, AIIA)氯沙坦 100 mg qd (+ 常規(guī)治療 *)安慰劑(+ 常規(guī)治療 *)目標(biāo)血壓: 140/300 mg/g, 25 mg/mmol) 血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病 已知的非糖尿病腎病或腎動(dòng)脈狹窄 最近有心肌梗塞,冠狀動(dòng)脈成型術(shù),腦血管意外,短暫性腦缺血 心衰史 HbA1c 12% * 60 kg 的男性患者低限 1.5 mg/dL (133 mol/L) Brenner BM et al New Engl J Med

12、2001;345(12):861-869. 歐洲歐洲19%拉丁美洲拉丁美洲18% 北美洲北美洲 46%亞洲亞洲17%Hong Kong92Japan 96Malaysia 21Singapore 11Brenner B et al. N Engl J Med 2001;345:861-869.方法: 參見(jiàn)RENAAL研究的252名亞組患者.在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，比較氯沙坦治療和安慰劑治療對(duì)腎臟和心血管預(yù)后的影響Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879, 2004Baseline predictors of risk were determine

13、d using a Cox proportional hazards Model 亞組人群 全組人群 氯沙坦 安慰劑 氯沙坦 安慰劑 N = 117 135 751 762年齡（歲） 60 60 60 60男性, % 84 87 62 65SBP (mmHg)152 152 152 153DBP (mmHg) 82 83 82 82心率(beat/min) 76 75 69 71BMI (kg/m2) 25 25 30 29血肌酐, mg/dl 1.9 1.9 1.9 1.9血色素 g/dl 12.3 12.1 12.5 12.5糖基化 Hb, % 8.3 8.0 8.5 8.4視網(wǎng)膜病變,

14、% 74 67 66 62Chan JCN Diabetes Care 2004;27: 874-879, Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 常規(guī)治療常規(guī)治療 氯沙坦氯沙坦 常規(guī)治療安慰劑常規(guī)治療安慰劑P n=117 n=135基線基線 152/82 152/83 NS研究結(jié)束研究結(jié)束 140/73 144/74 NSChan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879收縮壓收縮壓/舒張壓水平舒張壓水平 (mmHg)0122436Months of Study0102030405060P

15、rimary Composite Endpoint (%)No. At RiskPlaceboLosartan13511711910793893439Risk reduction, 35%p=0.02PlaceboLosartancompositeC May 4, 20040122436Months of Study010203040 Doubling of Serum Creatinine (%)Risk reduction, 26%p=0.167PlaceboLosartandoublingSCR-C May 4, 200434399389119107135117PlaceboLosart

16、anNo. At Risk0122436Months of Study0102030 End-Stage Renal Disease (%)No. At RiskPlaceboLosartan1351171241131101024747Risk reduction, 38%p=0.079PlaceboLosartanESRD-C May 4, 20040122436Months of Study010203040ESRD or Death (%)1241131101024747Risk reduction, 34%p=0.055PlaceboLosartanESRD_DEATH-C May 4

17、, 2004135117PlaceboLosartanNo. At RiskAdapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-87935332634聯(lián)合終點(diǎn)肌酐倍增ESRDESRD或死亡或死亡Time (months)06122436% reduction in proteinuria-60-50-40-30-20-1001020LosartanPlaceboAdapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004 27: 874-879Placebo47% Overall Reduction (

18、p=0.001)CVScompositeUnstableanginaMIRevasHeart failureCVSdeathStroke0612182430364248Month0.00.40.5% with endpointPlacebo Asian (n=135)Placebo non-Asian (n=627)Losartan Asian (n=117)Losartan non-Asian (n=634)Chan JCN et al Diabetes Care 2004 相對(duì)危險(xiǎn)性降低終點(diǎn)事件 全組人群 亞洲人群 (n=1513) (n=252)主要聯(lián)合終點(diǎn) 16% (

19、p=0.02)35% (p=0.020)血肌酐倍增 25% (p=0.006)26% (p=0.167)ESRD 28% (p=0.002) 38% (p=0.079)死亡 -2% (p=0.88)10% (p=0.753)Adapted from Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 氯沙坦 常規(guī)治療安慰劑 (n=117) (n=135)亞洲人群 28 % (n=117) 43 % (n=135)全組人群 46.5 % (n=751)

20、 53.5 % (n=762)Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner et al N Engl J Med 2001;345(12):861869. 尿蛋白尿蛋白:肌酐肌酐 (mg/dL, median) 計(jì)算計(jì)算GFR (ml/min)血色素血色素 (g/dL)HbA1c (%) 亞洲人群亞洲人群(n=252) 153637.612.28.1 非亞洲人群非亞洲人群(n=1261)116740.312.6 8.6 P值值0.010.0020.010.001Chan JCN et al Diabetes Care 2004M

21、SD data on file1652544.51245.5 - 2544.5558 - 1245.5基線蛋白尿水平基線蛋白尿水平 (mg/g)基線收縮壓水平基線收縮壓水平 (mm Hg)Hazard Ratio1.41.015.72.01.60.91.005101520Renal EndpointESRD012243648Month0102030405060% with composite endpoint30%0%012243648Month0102030405060% with ESRD 30%De Zeeuw et al; K

22、idney Int 2005CV EndpointHeart Failure012243648Month010203040% with CV endpoint30%0%012243648Month010203040% with heart failure30%De Zeeuw et al; Circulation, 2005 尿酸尿酸的腎臟處理的腎臟處理氯沙坦氯沙坦增加排泄增加排泄排泄近近端小管端小管100%重吸收重吸收50%分泌分泌40%重吸收重吸收 0%50%10%X氯沙坦氯沙坦阻斷阻斷尿酸尿酸濾過(guò)濾過(guò)100%科素亞科素亞 獨(dú)特地降低血清尿酸水平 (促尿酸排泄作用)Wrzner G et

23、al. J Hypertens 19:1855-60*科素亞依貝沙坦* 科素亞相比依貝沙坦，p0.05 科素亞相比依貝沙坦，p0.01治療前科素亞 50mg o.d.或依貝沙坦 150mg o.d.科素亞 50mg bid或依貝沙坦 150mg bid血清尿酸 (mmol/L)“In the treatment of albuminuia/nephropathy, both ACE inhibitors and AIIAs (ARBs) can be used:在治療蛋白尿在治療蛋白尿/腎病，腎病，ACEI 和和 AIIAs 的選擇如下：的選擇如下： in hypertensive and n

24、onhypertensive type 1 diabetic patients with microalbuminuia or clinical albuminuria, ACE inhibitors are the initial agents of choice;1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，不論有無(wú)高血壓，應(yīng)型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，不論有無(wú)高血壓，應(yīng)首選首選 ACEI 治療；治療； in hypertensive type 2 diabetic patients with micoralbuminura or clinical albuminuria, AII

25、As (ARBs) are the initial agents of choice”有有2型糖尿病的高血壓患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿，型糖尿病的高血壓患者伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿， 應(yīng)首選應(yīng)首選 AIIA 作為初始治療作為初始治療;“ If one class is not tolerated, the other should be substituted.” 如果一類藥物不能耐受，可選擇另一類代替。如果一類藥物不能耐受，可選擇另一類代替。Diabetes Care 25(1):223, 2002 (detailed recommendations)Adapted from Guid

26、elines Committee J Hypertens 2003;21:10111053.科素亞科素亞 用于治療伴有高血壓的用于治療伴有高血壓的2 2型糖尿病腎病患者，延緩型糖尿病腎病患者，延緩腎病進(jìn)程。腎病進(jìn)程。 美國(guó)食品和藥品管理局美國(guó)食品和藥品管理局( (FDA) FDA) 于于20022002年年 9 9月月1919日批準(zhǔn)了日批準(zhǔn)了默克公司的降壓藥物默克公司的降壓藥物 - - 科素亞科素亞 ( (氯沙坦鉀片氯沙坦鉀片) ) 用于延用于延緩伴有高血壓的緩伴有高血壓的 2 2型型 糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)程。糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)程。 科素亞科素亞 是唯一被證明可是唯一被證明可顯著降低顯著

27、降低 2 2 型糖尿病患者終型糖尿病患者終末期腎病危險(xiǎn)性的降壓藥物。末期腎病危險(xiǎn)性的降壓藥物。 微小病變）應(yīng)早期使用應(yīng)早期使用RASI的病理狀況的病理狀況50 mg QD100 mg QDAsians n=117%26.570.91Patients who took the dose more than 50% of the time.Data on file, MSDNon-Asiansn=634%27.071.2IRMA 2 預(yù)防預(yù)防微量蛋白尿發(fā)展為大量蛋微量蛋白尿發(fā)展為大量蛋白尿白尿% reverting to normoalbuminuria05101520253035P150300%

28、Lewis et al NEJM 2002Lewis et al NEJM 2002IRMA 2 預(yù)防預(yù)防微量蛋白尿發(fā)展為大量蛋白尿微量蛋白尿發(fā)展為大量蛋白尿Enalapril vs氯沙坦氯沙坦在非糖尿病腎病患者減少蛋白尿的作用在非糖尿病腎病患者減少蛋白尿的作用Los 100mgPBOEnal 10mgEnal 20mgPBO*U Prot ExcrBPGFRERPFLos 50mgWKn = 12P0.05 vs baselineGansevoort et al; K I (45): 861-867 1994.ERPF= effective renal plasma flow輕度腎功能不全輕

29、度腎功能不全中到重度腎功能不全中到重度腎功能不全Diabetologia. 2003 Sep;46(9):1190-8糖尿病 腎功能不全 CytokinesInflammation Malnutrition 氧化應(yīng)激貧血癥骨代謝異常Vascular calcificationLVH 動(dòng)脈粥樣硬化 心血管病和心血管死亡 SepsisPecoits-Filho, R et al Nephro Dialysis Transplantation 2004GFR蛋白尿蛋白尿醛固酮分泌醛固酮分泌腎小球纖維化腎小球纖維化Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart

30、J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Ander