1、    中藥對尿酸性腎病的機制研究進展    王慧娟+茅建春【摘 要】 通過總結近年來相關文獻，從腎臟尿酸性結石及炎癥、腎臟尿酸轉運蛋白和腎臟間質纖維化三個方面綜述中藥對尿酸性腎病的機制研究進展。【關鍵詞】 尿酸性腎病；中藥；機制研究；綜述尿酸性腎病（uric acid nephropathy，uan）是由于血尿酸升高導致的腎臟損害，內源性血尿酸生成過多或排泄障礙造成的人體嘌呤代謝紊亂是血尿酸升高的重要原因。uan腎臟的損傷常表現為慢性間質性腎炎，久之會出現間質纖維化和尿酸結石，最終造成慢性腎功能衰竭，值得一提的是間質性腎損害的程度與血尿酸升高的水平和持

2、續時間呈正比1-3。研究表明，血尿酸升高會明顯增加慢性腎臟病的患病風險，血尿酸正常人群腎臟病的發生率為2.9%，與之相對的高尿酸血癥患者并發腎臟病的發生率則高達15.1%，是前者風險的5倍4。現代醫學治療uan主要采用降尿酸來減少腎臟的損傷，目前常用的降尿酸藥主要分為兩類，即抑制尿酸合成藥物和促進尿酸排泄藥物（腎小球濾過率<20 ml·min-1及腎結石患者禁用此類藥物）5。然而這兩類藥物副作用較大，特別對伴腎臟病的高尿酸血癥患者，使用別嘌醇發生致命性過敏反應的風險增加6。中醫學運用中藥配伍治療uan具有安全有效的優勢，在一項中藥治療痛風性腎病療效的系統評價中，肯定了中藥治療u

3、an的確切療效，同時也指出中藥治療過程中無發生明顯副作用的報道7。近年來，對于中藥治療uan的作用機制研究越發深入，本文就中藥對uan的機制研究進展綜述如下。1 中藥抑制uan腎臟炎癥反應uan腎臟可有腎間質和腎小管內尿酸鹽結晶的沉積，這些結晶會導致炎性細胞浸潤，激活nod家族的嗜中性粒細胞堿性磷酸酶3（nalp3）通路8，上調腎臟中單核細胞趨化因子-1（mcp-1）表達和環氧合酶-2（cox-2）活性，促使炎性細胞浸潤的部位釋放大量炎癥介質，這些炎性介質又會進一步激活相關免疫反應和炎癥信號通路。久之尿酸鹽結晶還會形成尿酸性結石，嚴重者可阻塞腎小管造成急性腎損傷。1.1 中藥減少尿酸性腎結石的

4、形成 除了高尿酸血癥外，低尿量、低尿液ph值都是造成尿酸性腎結石的危險因素9。尿酸性腎結石大致屬于中醫學“淋證”中的“石淋”范疇，治療常選用祛濕通淋的中藥防治尿酸性結石的產生。江雪純等10發現，uan大鼠腎組織內有尿酸沉積，尿酸沉積的周圍有大量炎癥細胞浸潤，同時間質區域還有少量成纖維細胞，萆薢除痹湯（藥物組成：萆薢、玉米須、澤瀉、制大黃、車前子、蒼術、黃柏、片姜黃、川牛膝、地黃、甘草）組大鼠的腎臟中僅發現少量的尿酸鹽沉積以及炎癥細胞的浸潤。伍新林等11同樣觀察到uan大鼠腎小管上皮及間質內有尿酸鹽結晶沉積，伴有炎性細胞浸潤，化濕泄濁祛瘀湯（藥物組成：土茯苓、萆薢、蒼術、黃柏、薏苡仁、川牛膝、木

5、瓜、五加皮、延胡索、丹參、土鱉蟲、車前草）可減少uan大鼠腎組織尿酸鹽結晶的形成并減輕炎癥細胞浸潤的程度，起到保護腎臟的作用。常用中藥萆薢清熱泄濁，黃柏清熱燥濕，出自醫學心悟專治諸淋證的萆薢分清丸就含有此二藥。另外，川牛膝活血化瘀，利尿通淋，性擅走下，有推蕩結石下行作用12-13。1.2 中藥抑制炎癥介質釋放 王天等14用復方土茯苓顆粒（藥物組成：土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）干預uan小鼠，發現該方能減少uan小鼠腎臟白細胞介素（il）-1、il-6釋放，緩解尿酸升高造成的腎臟損傷。伍新林等11研究發現，化濕泄濁祛瘀湯可下調uan大鼠腎組織mcp-1蛋白及ll-1 mrna表達，具

6、有與別嘌醇相當的降尿酸作用的同時，還表現出優于別嘌醇的保護腎功能的作用。隋淑梅等15研究發現，腎康降酸顆粒不同劑量組都能減少uan大鼠腎組織中腫瘤壞死因子-（tnf-）表達，其中高劑量組效果最為顯著。meng等16發現，大黃酸可抑制uan小鼠外周血中黃嘌呤氧化酶（xo）活性，下調腎臟il-1、tnf-、前列腺素e2（pge2）生成，發揮降尿酸和緩解腎臟炎癥的作用。雞矢藤環烯醚萜苷（igps）是從雞矢藤中提取出的一類有效成分，雞矢藤能祛風利濕、止痛解毒。朱文靖17研究發現，igps能對uan大鼠起到治療作用，在降低血尿酸的同時還能減少腎臟cox-2、tnf-蛋白及mrna表達，緩解腎臟炎癥反應。

7、1.3 中藥調控炎癥相關信號通路轉導 炎癥介質的產生受多方面的調控。李迎巧18運用矢志方（藥物組成：白芥子、車前子、王不留行、冬葵子）干預uan大鼠后發現，該方可抑制大鼠腎臟nlrp3通路蛋白和mrna表達，減少il-1、il-18釋放，緩解氧化應激水平，從而減輕uan大鼠腎臟病變。yang等19用五苓散干預高尿酸血癥小鼠，發現五苓散可能是通過調控tlr4/myd88通路轉導來抑制高尿酸血癥小鼠腎臟nlrp3炎性體激活，從而減少腎臟il-1的釋放，減輕血尿酸升高造成的腎臟炎性損害。2 中藥調節腎臟尿酸轉運蛋白由于人體缺乏分解尿酸的尿酸酶，所以尿酸作為嘌呤代謝的最終物質，大部分從腎臟代謝，分別通

8、過腎小球濾過、腎小管重吸收和再分泌，最后經尿液排出體外。由于尿酸具有極性，不能自主通過脂質雙分子層，因此腎小管上皮細胞依賴相關功能蛋白采用主動運輸方式來實現對尿酸的轉運，這些蛋白包括尿酸轉運體1（uratl）、葡萄糖轉運體9（glut9）、有機陰離子轉運體（oats，包括oat1、oat3、oat4和oat10）、atp依賴性轉運蛋白（mrp4）、鈉/磷酸鹽協同轉運蛋白（npti/npt4）等，其中urat1、glut9、oat4、oat10主要參與尿酸在腎近端小管的重吸收，而oat1、oat3、mrp4、abcg2等的作用則與之相反，主要參與腎小管對尿酸的分泌作用，促進尿酸排泄20。尿酸性腎

9、結石患者腎臟中uratl蛋白水平明顯高于正常患者或草酸鈣腎結石患者3，這提示對尿酸轉運蛋白的調控或許是抑制尿酸性腎結石形成改善腎臟間質損害的一條途徑。研究表明，利水滲濕類中藥可起到促尿酸排泄之功，很多學者就中藥對腎臟轉運蛋白的調控機制進行了一系列研究。 2.1 中藥調控尿酸轉運蛋白表達水平 牛尾菜是百合科菝葜屬的一味用于治療痛風的中藥，具有溫經活絡、健胃利濕功效。wu等21發現，其根莖所含皂苷糖苷成分pallidifloside d可通過下調小鼠腎臟urat1、glut9蛋白水平抑制腎小管對尿酸的重吸收，從而起到保護腎臟的作用。萆薢是治療uan常用的利水滲濕藥之一，同時還具備祛風除痹的功效。s

10、u等22用萆薢提取物和其主要成分薯蕷皂苷干預高尿酸血癥模型小鼠，結果提示，萆薢提取物和薯蕷皂苷不僅可下調小鼠腎臟urat1的表達，還可上調oat1促進腎小管對尿酸的分泌來發揮促進尿酸排泄的作用。chen等23動物實驗表明，300 mg·kg-1和600 mg·kg-1濃度的綠茶多酚能降低高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸，其機制一方面是綠茶多酚抑制了血清及肝腎xo活性，減少尿酸生成；另外一方面是下調腎臟urat1表達并上調oat1、oat3表達，一定程度上促進了尿酸的排泄，兩者協同呈現出綠茶多酚的降尿酸潛力。liu等24發現，甜菜堿同樣能增加高尿酸血癥小鼠尿酸排泄，降低尿2-微球蛋

11、白，保護腎臟功能，可能與甜菜堿能修復腎臟蛋白（urat1、glut9、oat1和abcg2）、上調腎臟有機離子轉運體（oct1、octn1和octn2）來促進尿酸排泄有關。2.2 中藥調控尿酸轉運蛋白基因轉錄 孫紅等25用土茯苓、澤瀉以及車前子水煎劑干預高尿酸血癥大鼠，采用實時熒光定量pcr檢測大鼠腎臟urat1基因的mrna相對表達量，結果提示，除澤瀉外的兩種中藥水煎劑都能降低大鼠腎臟urat1的mrna表達，從而減少尿酸重吸收，達到降尿酸的目的。五苓散是由茯苓、桂枝、豬苓、澤瀉、白術五味藥物組成的經方，具有利水滲濕、溫陽化氣作用。ding等19，26用五苓散干預高尿酸血癥小鼠后發現，五苓散

12、可從蛋白和基因轉錄兩個水平共同發揮作用，下調腎臟murat1和mglut9，上調moat1蛋白和mrna表達，既抑制腎小管對尿酸重吸收又促進尿酸再分泌，最終提高尿酸排泄分數，保護腎臟。2.3 中藥調控尿酸轉運蛋白相關的微小rna 微小rna是一類小分子rna，可結合到靶mrna上進行基因調控27。對于中藥是如何發揮基因轉錄調控作用的問題，sun等28從微小rna角度給出解釋，他們通過免疫組化及原位雜交技術觀察泄濁除痹方（又名復方土茯苓顆粒）干預的uan小鼠腎臟urat1和mir-34a表達，發現泄濁除痹方可能是通過上調mir-34a來干擾urat1mrna的合成而發揮降尿酸作用。3 中藥拮抗u

13、an腎臟纖維化尿酸除了刺激腎臟產生炎癥免疫反應外，與腎小管間質纖維化的發生發展也有密切聯系29-30。其主要是通過誘導血管內皮功能障礙、氧化應激、激活腎素-血管緊張素系統、改變腎臟血流動力學等導致腎臟纖維化31。此外尿酸還能刺激腎小管上皮細胞轉分化，分化成的肌成纖維細胞可大量分泌致纖因子轉化生長因子-1（tgf-1），增加細胞外基質的合成32。胡家才等33發現，威草膠囊（藥物組成：威靈仙、草決明、山楂等）能改善uan大鼠模型腎臟病理損害，減少腎組織中結締組織生長因子（ctgf）表達并增加肝細胞生長因子（hgf）表達，前者與tgf-1有著相似的生物學作用，屬于促纖因子，后者則是抗纖因子，威草膠囊

14、可能是借此發揮抗腎間質纖維化作用。威草膠囊成分復雜，羅麗等34將該方拆分為健脾補腎藥和祛濕活血藥進行觀察，發現2組藥單用也能發揮抗纖維化作用，而合用則具有協同增效作用。涂玥等35用大黃附子湯干預uan大鼠，發現該方能降低腎組織內tgf-1表達，并能抑制腎小管上皮細胞的凋亡，改善腎間質纖維化，從而發揮保護腎臟的作用。此外，上文提及的腎康顆粒、大黃酸、igps也都能有效抑制uan動物模型腎臟中tgf-1的生成，一定程度上緩解了腎臟纖維化進展程度15-17。4 總結與展望現代醫學對uan的處理以降尿酸、治療原發病為主，但這些藥物有一定的局限性，或因嚴重不良反應或價格昂貴或有某些禁忌。中醫學針對uan

15、本虛標實的病機特點，標本兼治，療效確切，對其治療機制的研究也越來越多，主要集中在中藥復方、單味中藥或中藥單體對uan腎臟炎癥因子、纖維化因子分泌的調控以及對腎臟轉運蛋白的調控作用，給中醫藥臨床診治uan提供了依據。今后中藥治療uan機制研究還有很大空間，例如中藥對腎臟炎癥因子、纖維化因子具有調控作用的報道很多，但具體機制不明；除腎臟外腸道也承擔排泄尿酸的功能，分布著xo和尿酸轉運相關的蛋白，中藥能否通過調節腸道的酶和轉運蛋白功能來發揮作用值得探討；研究涉及的中藥種類繁多，將來可針對特定治療靶點篩選有效干預uan的中藥單體或藥對，實現精準醫學意義上的中藥再分類，相信對臨床治療具有重要意義。5 參

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