1、喹諾酮類藥物的發展概況1 國外喹諾酮類藥物發展及現狀喹諾酮類藥物是近年來迅速發展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、 抗菌力強、 結構簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產、療效價格比高等優勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產和應用的熱點藥品。在當今國際市場上，喹諾酮類占抗感染藥物市場份額的15左右， 并繼續以驚人的速度增長。 1985 年世界喹諾酮類銷售額僅1 04 億美元， 1988 年上升至10 億美元， 1992 年達到22 億美元， 1996 年升至 60 億美元，令業內人上刮目相看。喹諾酮類藥物的迅速發展，改變了抗感染藥物的市場結構。1992 年美國抗生素市場

2、銷售額為60 億美元， 其中喹諾酮類占6 5 億美元，僅次于內酰胺類藥物居第二位；1992 年日本口服抗菌藥物市場銷售額4000 億日元，其中喹諾酮類銷售額1400 億日元，占325，已經超過內酰胺類藥物，并至今一直占據抗感染藥物的最大份額。預計在2000 年，世界喹諾酮類藥物市場占有率可達18，年平均增長8一 10，銷售額可80 億美元以上。在品種上， 已上市的喹諾酮產品有幾十個品種，是抗感染藥物中開發最活躍的領域之一。隨著藥物化學的發展，現在人們可以推測許多側鏈可能具有的某種藥化性質，因而可以通過計算機優化結構及選定藥物的發展方向，比如研究針對mrsa、銅綠假單胞菌或結核桿菌，甚至設計具有

3、抗腫瘤作用的喹諾酮類化合物，其發展趨勢將有可能超過內酰胺類藥物，成為21 世紀的抗感染藥物的主要品種。國際上許多大型跨國公司，也正在大力發展喹諾酮的研究，如 pfizer。squibb 、bayer 、glaxo 等，日本更是將喹諾酮藥物作為主要發展方向，投入大量人力物力，以保持其世界第一的地位。國際學術界將喹諾酮類藥物的發展分為4 個階段：第一階段為發展初期，時間是20 世紀 70 年代，產品為萘啶酸、吡哌酸，僅有中等抗菌活性，藥代動力學及安全性不理想，目前基本屬淘汰品種。從第二階段開始，喹諾酮進入快速發展時期，化學修飾在其主環6 或 8 位加入氟原子后又被稱為氟喹諾酮，代表產品有諾氟沙星、

4、氧氟沙星、環丙沙星。氟喹諾酮產品的問世，使學術界對喹諾酮產品有了全新的評價并得到廣泛的臨床應用，獲得一致好評，其綜合臨床療效對革蘭氏陰性菌來講，已經超過了青霉素族，達到了第一代、第二代頭孢菌素的效果。第二階段氟喹諾酮類基本藥物諾氟沙星norfloxacin 環丙沙星ciprofloxacin 氧氟沙星ofloxacin培氟沙星pefloxacin frovafloxacin洛美沙星lomefloxacin托氟沙星tosufloxacin替馬沙星temafloxacin 蘆氟沙星依諾沙星rufloxacinenoxacin氟羅沙星enrofloxacinfleroxacin其中環丙沙星的抗菌活性

5、最強，在國際上亦占此階段產品銷量的第一位，1990 年銷售額即達 8 億美元，位居所有抗感染藥物的第二位，1989 1995 年連續穩居美國處方藥物第四位，據預測，今后幾年內，環丙沙星仍保持暢銷，年銷售額可達15 億美元。第三階段是進入20 世紀 90 年代以來的新上市產品，與老的氟喹諾酮類化合物相比，藥效學上抗菌譜擴大到抗革蘭氏陽性及陰性菌、衣原體、枝原體及細胞內致病菌，抗菌活性也大大提高，同時藥代動力學及安全性也有了很大的改善，綜合臨床療效達到了新的水平，學術界公認已完全達到了或超過了第三代頭孢菌素的效果。第三階段20 世紀 90 年代上市的新喹諾酮類抗菌藥名稱英文名商品名試驗編號開發單位

6、首先上市年份司帕沙星sparfloxacin sparaat 4140大日本制藥1993日本那氟沙星 nadifloxacin acuatinpc72511993左氧氟沙星levofloxacin cravitdr3355大塚制藥日本格帕沙星 grepafloxacin vaxaropc171161994第一制藥日本曲伐沙星“trovafloxacln trovan cp992191997阿拉沙星“ alatrafloxaclntrovaniv cp116517大塚制藥德國1997pflzer美國1997pfizer美國“暫譯名。其中左氧氟沙星自上市以來，以其高效、廣譜、安全等特點，與當前國際

7、喹諾酮類發展研究方向相吻合，得到廣泛應用。據日本國內統計，1998 年左氧氟沙星年銷售240 億日元， 位居所有處方藥第四位，抗感染藥物第一位，這是喹諾酮藥物發展史上的一個里程碑。日本市場 1996 1998 年前十位藥品銷售排序（略）第四階段是指20 世紀 90 年代后期開始研制，并已陸續進入臨床試驗，預計幾年內即可正式上市的最新一代喹諾酮產品，這一階段產品有些結構較前階段的經典產品有很大的改進，而更重要的是其藥理特性較以往又有了巨大的改善，有些產品的抗菌譜及抗菌力達到了 新的高峰，對大部分致病菌來講，已經達到或超過了抗菌藥物的王牌內酰胺類抗生素，甚 至達到了“ tienam”的指標。從第四

8、階段開始，喹諾酮產品有希望占據抗感染藥物的最大份額，有人預言21 世紀將是喹諾酮時代。第四階段研究的一些新品種1）已經開始2、3 期臨床的品種新喹諾酮試驗編號gatifloxacinam 1155開發單位杏林制藥 bmsbalofloxacinq 35中外制藥clinafloxacin pd（克林沙星） 127391warner lanbertpazufloxacin t3761富山化學prulifloxacinnm 441明治制果noxlfloxacinbayl2 8039bayer（ 2）已經開始i 期臨床品種新喹諾酮試驗編號開發單位amifloxacin win 49375 山之內（氨氟

9、沙星）sltafloxacin：du 6859a 第一制藥bmy 40062 bristol myers squibb cs 940 三共ds 4524 第一制藥e 4441 西班牙 esteve hsr 903 北陸制藥kb 5246 田邊制藥y 26611 吉富制藥2 我國喹諾酮類產品開發現狀由于抗生素微生物藥物的研究開發是以化合物的產生菌為前提的，而限于我國新抗生素微生物藥物的篩選方法和手段等多方面因素，至今未找到得到國際公認的好品種。現有的抗生素微生物藥物的菌種選育和工業上的生物合成，由于設備條件、技術水平以及一些企業的經濟實力等原因，發展緩慢，較國際先進水平有一定差距。化學全合成不受

10、化合物產生菌的限制，但全新結構化合物合成構思或用計算機輔助設計并代化結構、推測不同結構側鏈可能具有的藥化性質等都離不開先導化合物。國內現只有為數不多的幾個單位在進行全新結構化合物的合成研究。我國喹諾酮類產品仿制工作始于20世紀 70 年代中期，首先仿制成功吡哌酸，80 年代陸續有諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星研制成功并逐步投入生產。90 年代發展更快。目前，除某些特殊試劑供應、超高壓反應或某些手性化合物技術等以外，一般的結構合成、生產工藝及成本和質量控制等都能達到比較高的水平，國外常用的品種國內幾乎均已開發成功，產量已完全滿足國內需要。新昌制藥廠現已是全國最大的喹諾酮類產品的研究、開發

11、及生產基地，它的產品開發經歷了 3 個階段；1）專利過期產品仿制在1995 年以前，新昌制藥廠在全國領先開發諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星及洛美沙星、enrofloxacin等喹諾酮類產品，其中氧氟沙星在全國第一家得到批準文號。 目前氧氟沙星原料藥已基本控制巴基斯坦市場，enrofloxacin在國際獸藥市場上舉足輕重。（ 2）仿制與創新1994 年，日本第一制藥上市了第三階段的喹諾酮代表產品左氧氟沙星， 學術界及國際市場反應良好，新昌制藥廠研究院追蹤攻關，一年后研制成功。左氧氟沙星制劑水溶性稍差，日本第一制藥在日本本土并未上市其注射液，我們發現左氧氟沙星的乳酸鹽水溶劑穩定性強于其單純左氧氟沙星

12、堿基，療效有所提高，能滿足臨床一線對重癥感染治療的需要。經過與臨床藥學專家的合作于1997 年在全亞洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液，即“來立信注射液”。乳酸左氧氟沙星注射液上市后以其優異的療效及安全性和可靠的質量，得到廣大醫務工作者的一致認可，同時打破了國外公司對其品牌產品的價格壟斷，打亂了其注射液在中國的上市計劃，且市場價格下調了近50，為廣大患者降低醫療費用開支作出了貢獻。乳酸左氧氟沙星上市后，經大量臨床觀察證實該產品不僅與進口產品相比無明顯差異，而且對某些疾病的臨床療效可與第三代頭抱菌素相媲美，藥費也大大降低，深受醫患雙方的歡迎，打破了進口與合資的第三代頭孢菌素在重癥感染治療藥物中的獨霸地位。（ 3）組建研究院，緊跟國際上發展趨勢新昌制藥廠通過與全國各大醫藥研究院所保持協作，組建了醫藥化工工業研究院，在喹諾酮類藥物開發能力方面有進一步提高。如gatifloxacin 是國際公認第四階段噴諾酮產品中的一個優秀品種，國外正在進行 2、3