1、轉化生長因子b在肺纖維化中的作用及針對tgf- b的抗肺纖維化策略袁劍波賀雄杜金萬(重慶市第九人民醫院屮西醫結合科重慶400700)通訊作者:杜金萬(1983)，男，醫學碩士，住院醫師。從事屮西醫結合臨床 工作3年，擅長屮西醫結合治療風濕免疫性疾病。已發表論文5篇。【摘要】人 體重要臟器的慢性纖維化導致功能的進行性下降真至人體死亡，是醫學領域目前 急需攻克的難題。近幾年出現各類細胞因子如：血小板衍生生長因子，轉化生長 因子β (tgf-β),腫瘤壞死因子，白介素一1等在纖維化發生發展屮的 作用已被越來越多的人關注。已有資料證明tgf-β是纖

2、維化形成和發展的啟 動樞紐，是關鍵性的細胞因子，在各器官的組織纖維化屮發揮了舉足輕重的作用 clio肺纖維化主要是由于各種刺激性因子如礦物粉塵，氧化性氣體等作用于肺 組織引起的以大量成纖維細胞聚集，細胞外基質沉積為特征并伴有炎癥細胞秦潤 和損傷而導致正常的肺組織結構和功能喪失的一類疾病。本文就tgfβ與肺 纖維化的關系及在肺纖維化的臨床應用作一簡要綜述。【關鍵詞】轉化生長因子β；肺纖維化；作用機制；策略【屮圖分類號】r2561【文獻標識碼】b【文章編號】1003-5028(2013)10-0484-01tgf-β是一組多功能的調節細胞生長和

3、分化的細胞因子，主要來源于巨 噬細胞、上皮細胞及成纖維細胞。它實際是一組誘導非瘤細胞表達轉化型的多肽 類物質。tgfβ家族包括tgf-βltgf-β5等5種異構體，哺乳動 物可以表達其屮3種細胞因子即tgf-βl； 2； 3。tgfβ是一種二聚體蛋 白,以二硫鍵相連接。tgf-βl-3的區別在于：tgfβl可以促進上皮細 胞分化増殖，刺激上皮細胞運動，誘導纖維連接蛋白產生，在纖維化過程屮發揮 重要的作用；tgf-β2對漸進性系統性硬皮病(systemi

4、csclerosis, ssc)的發 生過程中發揮主要作用；tgf-β3對于抑制角化細胞dna的合成具有較大的 活性。tgf-βl在tgfβ家族體細胞系中所占的含量超過90%。單核細 胞、間皮細胞、內皮細胞及成纖維細胞主要產生tgf-βlo tgf-β分子 被細胞分泌出細胞外以后，大多數以復合物形式分布于細胞外基質內,tgf-β 復合物通過與血栓粘合素4、纖溶酶和a5β6整合素等成分相互的作用以不 同的方式被激活。tgf-β超家族功能具有多面性，參與了

5、 90%以上哺乳動物 細胞的病理及生理活動機制。跟據靶細胞不同，tgf-β現出抑制或促進細 胞增殖分化的作用，同吋也參與調節免疫系統多種細胞的生成、分化及其免疫功 能。另一方面，tgf-β直接參與胚胎發育和組織修復等過程。在細胞外基質 的產生、修飾、細胞黏附、細胞間相互作用均發揮重要功能，在肺纖維化中 tgf-βl的作用最為突出。ltgfβ與肺纖維化肺纖維化是指肺內纖維結締組織的大量異常增生，是種創傷愈合的慢性漸 進過程。tgf-β被眾多學者公認為肺纖維化形成和發展的關鍵性細胞因子， 在肺纖維化進程中發揮

6、了重要作用。門。1ltgf-β在調控細胞外基質合成過程中的作用:可以使細胞外基質的合成增加。tgfβ對細胞外基質的其他成份，如i,纖維連接蛋白及其受體、 蛋白聚糖、透明質酸、層粘素等成份在細胞外基質中沉積具有顯著的促進作用， 同時減弱脂多糖誘導的肺巨噬細胞凋亡。許多肺纖維化相關因子因巨噬細胞產生, 所以,巨噬細胞在肺泡聚集、增生是重要的發病環節2。體外研究發現:tgfβ 促使2型肺泡上皮表面細胞mrna的表達可以增強10倍以上。2型肺泡上皮對 于修復損傷的肺泡上皮和引起細胞外基質沉積等方面發揮重要作用。tgf-β 家族可以

7、減少蛋白水解酶的分泌，抑制其發揮相關作用，同時促進蛋白酶抑制劑 的合成與分泌，增強抗蛋白酶活性，阻止細胞外基質成分降解，促使細胞外基質 在肺內積聚，肺泡壁逐漸增厚，最終引起肺纖維化3o tgf-β可以調節細 胞細胞外基質表面整合素受體的基因表達，從而加速了細胞與基質的黏附以及細 胞外基質的沉積反應4。tgf-β的過度表達，導致細胞外基質的過度產生 及沉積可能是肺組織發生纖維化的一個重要原因。機體組織器官纖維化的病理是 基礎膠原的合成和沉積，tgf-β與膠原代謝的關系相當密切，它通過刺激膠 原基因過度表達及自分泌調節等機制在纖維化過程發揮關鍵

8、作用。另一方面， tgf-β在轉錄和翻譯水平上對膠原蛋白等因子的影響表現為通過上調膠原 mrna水平的表達，使膠原合成增加5。12tgf-β與成纖維化細胞:tgf-β具有促進成纖維細胞增多和聚集的作用,tgfβ單克隆抗體則可以抑制其增殖6。研究表明,前列腺素 e2可以抑制成纖維細胞增殖與膠原合成，肺纖維化患者前列腺素e2水平下降， 原因在于tgf-β可以誘導成纖維細胞增殖，而成纖維細胞不能上調c0x-2的 表達7。1 3tgfβ與其它細胞因子：tgf-βil過自分泌或旁

9、分泌作用協調 與其他細胞因子的作用，促進細胞增殖及細胞外基質的沉積，在肺纖維化中發揮 著關鍵的作用。白細胞介素i,腫瘤壞死因子2等主要參與組織局部損傷與炎癥 反應，而血小板衍生生長因子，胰島素生長因子，轉化生長因子-β等主要參 與肺組織損傷愈合和肺纖維化過程8。2針對tgfβ的抗肺纖維化策略近年來，隨著對肺纖維化發病機制研究的深入，認為由肺常駐細胞及侵潤的 炎癥細胞釋放出多肽介質及細胞因子，從而刺激肺成纖維細胞增殖、膠原等細胞 外基質合成增多、細胞外基質在肺內過多的沉積，導致肺泡壁及其間質發生纖維 化。針對轉化生長因子-β的抗纖維化策略就是

10、其中之一。應用環泡素或者r干擾素治療肺纖維化，部分原因就是由于上述藥物可以降低體 內tgfβ水平9。raghu等10對54例激素治療無效的特發性肺纖維 化患者使用卩比啡尼酮治療后，1年和2年的生存率分別為78%和63%o另有研究 表明，松弛肽能夠抑制tgf-β誘導人成纖維細胞膠原及纖維連接蛋白的生成, 促進金屬蛋白酶的表達，減少金屬蛋白酶組織拮抗劑生成，有抗肺纖維化的作 用。結締組織生長因子可以介導tgf-β的生物學部分作用，且多數在 tgf-β的下游發揮作用，如細胞外基質的積聚和組織器官纖維化。因此抑制 結締組織生長因子

11、的生化作用為防治機體組織器官的纖維化提供了一個全新的 治療靶點llo結語：tgf-β作為關鍵性的致肺纖維化的介質之一，將成為抗肺纖維化 治療的一個理想靶位，是近幾年的研究熱點，將會成為治療肺纖維化的重要方法, 為臨床抗纖維化新藥的研發提供新的思路。參考文獻1 david ac,thomas maurer.mechanisms transforming growth factorβ j . clinic immuno andismmunopathology,2007, 37 (02)： 83852 boris p.role of transforming gr

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14、翁保迎，等.轉化生長因子β,單克隆抗體對大鼠肺纖維化的治療觀察j 中華結核和呼吸雜志,1997, 20 (6)： 3473497 李京紅，何冰，翁保迎，等.轉化生長因子β,單克隆抗體對大鼠肺纖維化的治療觀察j 中華結核和呼吸雜志,1997, 20 (6)： 3473498 lu jbrooy arjncreased tgf beta in the lungs ofasbestos exposed rats and mice reduced expressi on in tnf alpha receptor knock out mice j .j environ pathol toxicol 0ncol,2001;20(2):971089 doglasww r,swensen sj?etal colchicineveisus prednisone in thetreatme nt of idiopathic pulm on aryfibrosis a ran do