1、第一節第一節 基本概念基本概念第1頁/共73頁第一頁，共73頁。一一.定義定義(dngy) 糖尿病 是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素生物效應(xioyng)降低（胰島素抵抗）引起的以高血糖為特征的慢性、全身性代謝性疾病。第2頁/共73頁第二頁，共73頁。二.糖尿病分型-按病因(bngyn)分型 1型糖尿病:兩個亞型（自身免疫性、特發性） 2型糖尿病: 胰島素抵抗為主伴胰島素相對(xingdu)缺乏，或胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗） 其它特殊類型糖尿病：八個亞型 妊娠期糖尿病 不再應用胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病 取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亞型第3頁/共73頁第三頁，共7

2、3頁。三.糖尿病臨床表現 代謝紊亂癥群:許多無癥狀,體檢發現(約2/3) 三多(sn du)一少(多尿、多飲、多食、消瘦) 血糖增高( 160mg/dl)尿糖陽性滲透性利尿 多尿、多飲。 糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解增多消瘦、多食。第4頁/共73頁第四頁，共73頁。第二節第二節 糖尿病發病糖尿病發病(f (f bng)bng)機理機理第5頁/共73頁第五頁，共73頁。一. .胰島激素及其主要生理(shngl)(shngl)作用胰島含有4種內分泌細胞，分別分泌不同(b tn)的激素：1. A（）細胞: 主要分泌高血糖素, 升高血糖。2. B（）細胞: 占胰島內分泌細胞的 80%， 主要分泌

3、胰島素, 降低血糖。 3. D（）細胞: 主要分泌生長抑素（ somatostatin，SS）。4. F（PP細胞）細胞: 主要分泌胰多肽（ panreatic polypeptide，PP）。第6頁/共73頁第六頁，共73頁。第7頁/共73頁第七頁，共73頁。血糖(xutng)食物中的糖消化(xiohu)、吸收血糖的平衡及意義血糖的來源肝糖元分解非糖物質轉化升高血糖第8頁/共73頁第八頁，共73頁。氧化分解成二氧化碳和水，并釋放(shfng)能量血糖的去向合成(hchng)肝糖元、肌糖元轉變成脂肪(zhfng)、非必需氨基酸降低血糖意義血糖平衡對于保證人體各種組織和器官的能量供應，進而保持人

4、體健康，有著非常重要的意義。第9頁/共73頁第九頁，共73頁。 1型糖尿病病因 & 發病機理尚未完全明白(mng bai), 目前認為與免疫、遺傳、感染有關。二二. 1型糖尿病病因和發病型糖尿病病因和發病(f bng)機制機制 第10頁/共73頁第十頁，共73頁。環境因素遺傳(ychun)因素免疫(miny)紊亂HLAII類基因(jyn)-DR3和DR4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-)病毒感染（柯薩奇）某些食物、化學制劑胰島B細胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細胞進行性廣泛破壞達90%以上至完全喪失1型糖尿病第11頁/共73頁第十一頁，共73

5、頁。三.2型糖尿病發病(f bng)機理 1. 胰島功能缺陷 主要表現為胰島素分泌缺陷： 胰島素分泌絕對量不足 胰島素分泌方式異常（分泌的脈沖數、頻率、振幅變化以及節律紊亂） 合成無生物活性、結構(jigu)異常的胰島素（基因突變） 第12頁/共73頁第十二頁，共73頁。2型糖尿病發病(f bng)機理2. 胰島素抵抗（Insulin Resistance, IR） 是指機體對一定量的胰島素的生物學反應低于預計正常水平(shupng)的一種現象, 即對胰島素不敏感。 第13頁/共73頁第十三頁，共73頁。2型糖尿病發病(f bng)機理 IR主要表現為靶細胞對胰島素敏感性下降，即生理量的胰島素

6、作用于靶細胞，其效應低于正常；或要達到正常的生理效應需要超正常量的胰島素。 靶細胞為：肝臟（抑制肝糖產生和輸出）、骨骼肌（促進(cjn)葡萄糖攝取和利用）、脂肪細胞（刺激脂質合成）第14頁/共73頁第十四頁，共73頁。遺傳(ychun)環境(hunjng)2型糖尿病2 2型糖尿病的發病(f (f bng)bng)機制正 常胰島素抵抗胰島素分泌胰島素分泌糖尿病基因糖尿病相關基因肥胖飲食活動年齡( (歲) )2030405060重點第15頁/共73頁第十五頁，共73頁。第16頁/共73頁第十六頁，共73頁。1 1型和2 2型糖尿病的區別(qbi)(qbi) 1型 2型 所占比例 510 9095

7、病 因 自身免疫(miny) 遺傳環境 發病年齡 年輕 成年發病 肥 胖 少見 多見 家 族 史 無 有 臨床癥狀 明顯 不明顯 漏 診 率 低 高 胰島素分泌 明顯減少 減少或相對增加 胰島素作用 不變 明顯減弱 酮 癥 常見 少見第17頁/共73頁第十七頁，共73頁。 第三節第三節 糖尿病并發癥糖尿病并發癥第18頁/共73頁第十八頁，共73頁。糖尿病并發癥的分類(fn li) 急性(jxng) 慢性 大血管(xugun) 微血管(xugun)酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸性酸中毒冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網膜病變神經病變第19頁/共73頁第十九頁，共73頁。第四節第四節 糖尿病的藥物糖尿

8、病的藥物 治療治療(zhlio)(zhlio)進展進展第20頁/共73頁第二十頁，共73頁。糖尿病治療(zhlio)藥物的分類（1）胰島素（2）口服降糖藥 磺脲類； 雙胍類； 葡萄糖苷酶抑制劑； 胰島素增效劑.第21頁/共73頁第二十一頁，共73頁。胰島素制劑胰島素制劑(zhj)研研究進展究進展第22頁/共73頁第二十二頁，共73頁。胰島素的來源胰島素的來源(liyun)-1 動物（豬或牛）胰島素。 半合成人胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素B鏈終末的丙氨酸，與人 胰島素結構完全一樣(yyng)。 人胰島素：將經修飾的前胰島素原“基因”引入酵母菌細胞或 大腸桿菌細胞中，然后經釀造或繁殖，產生大量微小

9、“前胰島素原” 經吸收、 結晶和離心技術、 洗脫和分離出微小前胰島素原，再經過酶的轉換、切除C片段、轉化為人胰島素。第23頁/共73頁第二十三頁，共73頁。胰島素的來源胰島素的來源(liyun)-2人胰島素類似物：超速效和超長效胰島素超短效Lispro:B鏈28位脯AA和29位賴AA互換 Aspart:B鏈28位由天門冬AA替代(tdi)超長效 Gargine: A鏈21位由甘AA替代(tdi)，B鏈 C斷加2個精AA Detemir:在B鏈29位賴AA上結合一側鏈第24頁/共73頁第二十四頁，共73頁。人胰島素與動物人胰島素與動物(dngw)胰島素的胰島素的區別區別v 免疫原性小v 過敏反應

10、少v 生物(shngw)效價較高v 副作用少第25頁/共73頁第二十五頁，共73頁。1910 胰腺制品的分離胰腺制品的分離1912 胰腺制品分離獲美國專利胰腺制品分離獲美國專利1923 胰島素制劑首次上市胰島素制劑首次上市1935 精制結晶胰島素研制成功精制結晶胰島素研制成功(chnggng)1967 單種（豬單種（豬/牛）胰島素研制成功牛）胰島素研制成功(chnggng) 世界范圍內首次半合成人胰島素成功世界范圍內首次半合成人胰島素成功(chnggng)1978 基因重組技術合成人胰島素基因重組技術合成人胰島素 合成人胰島素類似物合成人胰島素類似物Lyspro 1993 研制人胰島素類似物（

11、諾和銳）研制人胰島素類似物（諾和銳） 和長效胰島素類似物（和長效胰島素類似物（HOE901） 糖尿病治療糖尿病治療(zhlio)領域的里程領域的里程碑碑第26頁/共73頁第二十六頁，共73頁。胰島素分泌胰島素分泌(fnm)(fnm)與血糖的關與血糖的關系系 3020100789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day第27頁/共73頁第二十七頁，共73頁。胰島素的劑型胰島素的劑型(

12、jxng)1、正規胰島素（RI）：皮下注射301h起效，高峰(gofng)24h，持續68h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。2、魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰(gofng)時間1424h小時，持續36h。可與正規胰島素混合。第28頁/共73頁第二十八頁，共73頁。3、RI+PZI混合使用：RI 與PZI 比例為23 1。若為2 1，則混合后RI約13，而NPH為23；若為1 1混合，相當NPH。4中性短效可溶性人胰島素 （如諾和靈R和優必林R）：皮下注射起效0.5小時(xiosh)，最大作用時間1 3h，持續時間8h。亦可通過肌肉、靜脈或腹腔內給

13、藥或通過胰島素泵持續皮下輸注。第29頁/共73頁第二十九頁，共73頁。5. 低精蛋白鋅人胰島素（NPH） 皮下注射起效時間1.5h，最大作用(zuyng)時間4 12h，持續時間24h。亦可肌肉注射。6. 中性預混型人胰島素（如諾和靈30R） 30為中性短效可溶性人胰島素， 70為NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用(zuyng)時間2 8h，持續時間24h， 亦可肌肉注射。第30頁/共73頁第三十頁，共73頁。7. 中性預混型人胰島素（諾和靈50R） 50為可溶性中性短效人胰島素，50為同種NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用(zuyng)時間28h， 持續時間24h。8. 自行混合人

14、胰島素 臨床可根據需要將中性人短效胰島素與NPH按一定比例自行混合在皮下注射。第31頁/共73頁第三十一頁，共73頁。9、超速效型胰島素：賴氨酸脯氨酸胰島素（簡稱Aspart-諾和銳 和Lyspro）。皮下注射吸收較快，約30分鐘可達最大血濃度，1h左右達最大降血糖作用，持續作用時間3.6h左右，尤其較適用于以下患者： 因其吸收快，可在即將進餐時注射， 對不大遵守醫囑或 不按時用藥者更有利 對餐后高血糖更有效 其作用時間短， 尤適于在餐間或(jin hu)餐前出現低血糖患者第32頁/共73頁第三十二頁，共73頁。 諾和銳筆芯中人胰島素氨基酸鏈的B28位脯氨酸由天門冬氨酸代替，所以可溶性人胰島素

15、中形成六聚體的傾向在門冬胰島素中被降低了。因此，與可溶性人胰島素相比(xin b)，皮下吸收速度更快。 第33頁/共73頁第三十三頁，共73頁。來得時(甘精胰島素)緩慢(hunmn)釋放的機制 酸性溶液 (pH 4.0) 皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚體緩慢釋放(shfng) 作用時間持久 澄清溶液 pH4pH 7.4微顆粒分解毛細血管胰島素吸收入血六聚體二聚體單聚體10-3 M10-5M10-8 M第34頁/共73頁第三十四頁，共73頁。來得時：平穩無峰值(fn zh)的作用曲線第35頁/共73頁第三十五頁，共73頁。常用重組人胰島素制劑常用重組人胰島素制劑(zhj)(zhj)及

16、其效應時間及其效應時間 胰島素制劑起效時間峰 效 時間持 續 時間速效 (Lispro, Aspart)515分鐘3090分鐘45小時短效人正規胰島素3060分鐘23小時58小時中效含 精 蛋 白 ：NPH含鋅24小時24小時410小時412小時1016小時1218小時長效含鋅UltralenteGlargine(Latus) 610小時24小時穩定 1016小時無峰 1824小時2024小時 第36頁/共73頁第三十六頁，共73頁。胰島素的給藥途徑胰島素的給藥途徑(tjng)(tjng) 1、皮下注射 最常用，可應用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續皮下輸注方式。 注射部位：臍周3

17、5cm以外的腹部、股部、臂部及肱三頭肌部等，腹部注射吸收較快，受身體活動的影響小。其它部位吸收相對較慢，但運動(yndng)或洗澡后可加速其吸收，易致運動(yndng)或洗澡后低血糖，須注意。第37頁/共73頁第三十七頁，共73頁。筆式胰島素或胰島素泵的相對優點 劑量(jling)準確 使用和攜帶方便 注射無痛 可克服患者對注射器的恐懼 患者的依從性好第38頁/共73頁第三十八頁，共73頁。 2、靜脈給藥 只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體(yt)的輸注時。 胰島素易與兩價金屬離子如鈣離子、鎂離子和鋅離子等形成復合物，因此這些物質在輸液瓶中不應與胰島素相混合。第39頁/共73

18、頁第三十九頁，共73頁。 肌肉 肌肉注射吸收較皮下快，尤易發生運動后低血糖，且注射使用不方便(fngbin)、不適感和個體變異性大，臨床很少使用。 鼻腔或口腔 通過鼻或口腔黏膜吸收胰島素可降低餐后血糖，但血濃度不穩定，生物利用度低，約為皮下注射的9%，臨床不實用。 肺吸 經肺吸入胰島素霧化劑，比較更接近胰島素生理分泌曲線，對餐后血糖的控制較好，使用比較方便(fngbin)，已在臨床應用，但其胰島素的生物利用度明顯低。第40頁/共73頁第四十頁，共73頁。 直腸給藥 通過直腸黏膜吸收胰島素，生物利用度差及血藥濃度不穩定，使用不方便，未能推廣應用。 口服 利用各種載體如表面活性劑、脂質體、酶抑制劑

19、和納米顆粒等減少胃腸道對胰島素的破壞和降解(jin ji)并促進吸收。動物實驗有效，臨床療效有待進一步明確。 腹腔 多用于腎功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰島素泵時使用，胰島素經腹膜吸收進入門靜脈，較皮下應用更接近生理狀態。第41頁/共73頁第四十一頁，共73頁。 1)先用普通(ptng)胰島素,查明劑量再改中、長效 2)胰島素從小劑量開始逐漸,找出維持量 3)任何急癥都必須用普通(ptng)胰島素 4)皮下注射時間 短:餐前30,34次/日 中:餐前1h, 12次/日 長:餐前1h, 1次/日 使用(shyng)原則第42頁/共73頁第四十二頁，共73頁。口服口服(kuf)降糖藥降糖藥研究

20、進展研究進展第43頁/共73頁第四十三頁，共73頁。磺脲類雙胍類 - -糖苷酶抑制劑 噻唑(sizu)(sizu)烷二酮類 口服(kuf)(kuf)降血糖藥第44頁/共73頁第四十四頁，共73頁。 劑量 半衰期 作用持續 最大劑量 代謝產物 (mg) (小時(xiosh) 時間(小時(xiosh) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 強活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 無活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齊特 80 10-12 24 320 無活性 格列喹酮 3

21、0 1-2 8 180 無活性第三代格列美脲 1 9 16 8 無活性一. 磺脲類藥物種類(zhngli)及特點第45頁/共73頁第四十五頁，共73頁。 1、促進胰島細胞釋放胰島素； 2、增強周圍組織對胰島素的敏感性，促進肌肉等周圍組織對葡萄糖的攝取(shq)和利用； 3、降低血小板的粘附與聚集，增加纖維蛋白的溶解，調節脂代謝，改善動脈硬化和微血管病變。 第46頁/共73頁第四十六頁，共73頁。第47頁/共73頁第四十七頁，共73頁。依賴鈣離子依賴鈣離子(lz)的鉀通道的鉀通道胰島素胰島素細胞核細胞核葡萄糖葡萄糖代謝代謝(dixi)ATP細胞膜電位細胞膜電位(din wi)蛋白質合成蛋白質合成

22、Ca2+胰島素胰島素電壓依賴的鈣通電壓依賴的鈣通道道ATP敏感的敏感的鉀通道鉀通道氫離子通道氫離子通道鈉離子通道鈉離子通道磺脲類藥物作用機制磺脲類藥物作用機制磺脲類藥物磺脲類藥物Glut-2細胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯的KATP以及電壓依賴性的Ca2+通道。磺酰脲類藥物與受體結合后，阻滯KATP而阻止K+外流，引起細胞膜去極化，增加Ca2+通道開放，使細胞外Ca2+內流，造成胞內Ca2+濃度增加，觸發胞吐作用及增加胰島素的釋放。 第48頁/共73頁第四十八頁，共73頁。 適應:1)單純飲食治療不能控制的輕、中度糖尿病 2)和胰島素合用,可增加胰島素的療效 禁忌:1)急性并發癥(酮癥酸中毒、

23、高滲昏迷、感染) 2)合并嚴重肝、腎疾病 副作用: 1)低血糖(持續時間長) 2)皮膚過敏 3)胃腸道反應(fnyng) 4)WBC下降, 肝功能損傷, 再障第49頁/共73頁第四十九頁，共73頁。二.非磺脲類促胰島素分泌(fnm)劑 瑞格列奈(諾和龍、Repaglinide) 那格列奈（唐力，Nataglinide） 作用機理: 通過與胰島細胞膜上的特異性受體結合來促進胰島細胞膜上ATP敏感性K+通道(tngdo)關閉，抑制K+從細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的Ca+通道(tngdo)，使細胞外Ca+進入胞 內, 促進儲存的胰島素分泌。第50頁/共73頁第五十頁，共73頁。去極化

24、 Ca+關閉 ATPATPADPADP諾和龍結合位點Ca+磺脲類降糖藥物結合位點 磺脲類降糖藥物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47第51頁/共73頁第五十一頁，共73頁。2.雙胍類(二甲(r ji)雙胍）作用: 1)促進組織攝取葡萄糖 2)抑制(yzh)糖異生 3)抑制(yzh)或延遲糖在胃腸道吸收(對正常人無 降糖作用) 適應: 1)肥胖2型糖尿病 2)與磺脲類、胰島素合用增加療效 第52頁/共73頁第五十二頁，共73頁。2.雙胍類(二甲(r ji)雙胍） 禁忌:1)急性(jxng)并發癥 2)合并肝腎疾病 副作用:1)胃腸道反應、口苦 2)過敏反應 3)乳酸性酸中

25、毒(肝腎功能不全) 常用藥:降糖靈、二甲雙胍、迪化糖腚 第53頁/共73頁第五十三頁，共73頁。3.糖苷酶抑制劑作用(zuyng):競爭抑制腸道糖苷酶活性多糖 分解減少 延緩葡萄糖吸收 有效 抑制餐后高血糖。適用:1)1、2型糖尿病, 特別是餐后高血糖 2)與其它降糖藥、胰島素合用第54頁/共73頁第五十四頁，共73頁。抑制糖的分解抑制糖的分解(fnji) (fnji) 延緩糖的吸收延緩糖的吸收u競爭性抑制競爭性抑制(yzh)糖苷酶糖苷酶u減緩葡萄糖吸收入血減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋寡糖小腸(xiochng)細胞餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低第55頁/共73頁第五十五頁，共73頁。 延緩延緩(

26、ynhun)糖的吸收糖的吸收3210消化/吸收十二指腸空 腸回 腸加用拜唐蘋后未用拜唐蘋第56頁/共73頁第五十六頁，共73頁。3.糖苷酶抑制劑 副作用:腹瀉、腹脹 應用(yngyng)注意事項: a.進餐前服 b.和其它藥合用時出現低血 糖,必須服葡萄糖。 常用藥：阿卡波糖、伏格列波糖 第57頁/共73頁第五十七頁，共73頁。噻唑(sizu)烷酮類化合物( thiazolidinediones） 為一類新型的胰島素增敏藥。 羅格列酮 ( Rosiglitazone ) 吡格列酮 ( Pioglitazone ) 曲格列酮 ( Troglitazone ) 環格列酮 ( Ciglitazone

27、 ) 恩格列酮 (Englitazone )4 胰島素增敏劑第58頁/共73頁第五十八頁，共73頁。4 胰島素增敏劑 藥理作用: （1）改善胰島素抵抗和降低血糖: 降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗，明顯降低空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素水平。 （2）糾正脂質代謝紊亂: 顯著降低2型糖尿病人血漿中游離(yul)脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。 （3）防治2型糖尿病的血管并發癥: 可抑制血小板聚集、炎癥反應和內皮細胞的增生，抗動脈粥樣硬化。還可延緩蛋白尿的發生，使腎小球的病理改變明顯減輕。 第59頁/共73頁第五十九頁，共73頁。4 胰島素增敏劑 作用

28、機制: 改善胰島素抵抗及降糖的機制可能與競爭性激活過氧化物酶增殖體受體（PPAR）調節胰島素反應性基因的轉錄有關(yugun)。PPAR激活后通過下游途徑控制血糖的生成、轉運和利用，改善胰島素抵抗。 第60頁/共73頁第六十頁，共73頁。噻唑噻唑(sizu)烷二酮類的作用機制烷二酮類的作用機制噻唑噻唑(sizu)烷烷二酮類二酮類Muscle -細胞細胞第61頁/共73頁第六十一頁，共73頁。 胰島素增敏劑（噻唑(sizu)烷二酮類）第62頁/共73頁第六十二頁，共73頁。PPARPPAR激活激活(j hu)(j hu)增加胰島素的活性增加胰島素的活性PPAR RXRPPAR 激動劑基因(jyn)轉錄蛋白(dnbi)合成mRNA視黃酸增加對胰島素的反應 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.第63頁/共73頁第六十三頁，共73頁。PPAR-PPAR-分布分布(fnb)(fnb)特點特點PPAR-1PPAR-2PPAR-第64頁/共73頁第六十四頁，共73頁。 副作用： 增加體重少見，可能與脂肪轉移到皮下組織和水潴留相關。 肝酶升高（曲格列酮已禁用(jn yn)，需每月測 ALT/AST，連續 8個月。