1、張洪憲北京大學第三醫院泌尿外科概述概述遺傳性腎癌綜合征是一種包含腎細胞癌的多臨床遺傳性腎癌綜合征是一種包含腎細胞癌的多臨床表現的遺傳性疾病表現的遺傳性疾病確切發病率不詳，保守估計確切發病率不詳，保守估計3-5%3-5%發病年齡輕，多雙側發病發病年齡輕，多雙側發病多為常染色體顯性遺傳多為常染色體顯性遺傳影像學在診斷中起重要作用影像學在診斷中起重要作用意義意義早期篩查早期篩查仔細隨訪相應患者及其家屬仔細隨訪相應患者及其家屬降低疾病相關死亡率并改善預后降低疾病相關死亡率并改善預后發現遺傳性腎癌的相關基因發現遺傳性腎癌的相關基因進行腫瘤形成機制相關的細胞分子通路研究進行腫瘤形成機制相關的細胞分子通路研

2、究進行腫瘤治療的分子靶點的研究進行腫瘤治療的分子靶點的研究種類種類 vhlvhl綜合征綜合征遺傳性乳頭狀腎細胞癌遺傳性乳頭狀腎細胞癌(hprc)(hprc)遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌綜合征遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌綜合征(hlrcc)(hlrcc)birtbirthogghoggdube dube 綜合征綜合征結節性硬化病結節性硬化病(ts)(ts)？2021年11月23日星期二5von hipplevon hipplelindau lindau 綜合征綜合征 1895 1895 年由德國眼科教授年由德國眼科教授eugen von hippleeugen von hipple首先發現首先發現1

3、9261926年由瑞典病理學家年由瑞典病理學家avid lindauavid lindau再次確認再次確認19361936年由年由davisondavison教授總結相關臨床表現并命名為教授總結相關臨床表現并命名為von von hippel - lindau syndromehippel - lindau syndrome 是一種相對罕見的常染色體顯性遺傳病，發病率是一種相對罕見的常染色體顯性遺傳病，發病率1/360001/36000主要表現包括腎透明細胞癌，嗜鉻細胞瘤，視網膜成血管主要表現包括腎透明細胞癌，嗜鉻細胞瘤，視網膜成血管母細胞瘤，中樞神經系統成血管細胞瘤等母細胞瘤，中樞神經系統成

4、血管細胞瘤等基因學研究基因學研究 vhl vhl 基因定位在常染色體基因定位在常染色體3p26-253p26-25目前已被完全測序，并確認是存在于散發性和家目前已被完全測序，并確認是存在于散發性和家族性腎透明細胞癌中的抑癌基因族性腎透明細胞癌中的抑癌基因該基因的丟失、突變和甲基化失活導致正常的該基因的丟失、突變和甲基化失活導致正常的vhlvhl蛋白合成障礙，是導致蛋白合成障礙，是導致vhlvhl綜合征的重要分綜合征的重要分子學基礎子學基礎 2021年11月23日星期二8該基因在該基因在vhlvhl病家族成員中突變率幾乎達病家族成員中突變率幾乎達100% 100% 散發的腎透明細胞癌患者中，散發

5、的腎透明細胞癌患者中，vhlvhl基因突變率為基因突變率為46%46%70% 70% 腎臟其他病理類型腫瘤未發現腎臟其他病理類型腫瘤未發現vhlvhl基因突變基因突變 vhlvhl綜合征臨床表現綜合征臨床表現2021年11月23日星期二10vhlvhl綜合征診斷標準綜合征診斷標準 （1 1）中樞神經系統或視網膜成血管細胞瘤家族病史，）中樞神經系統或視網膜成血管細胞瘤家族病史，有一種成血管細胞瘤或內臟病變（如腎腫瘤、胰腺腫有一種成血管細胞瘤或內臟病變（如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細胞瘤、附睪乳頭狀囊腺瘤等）瘤或囊腫、嗜鉻細胞瘤、附睪乳頭狀囊腺瘤等）（2 2）對于無明確家族遺傳史的孤立病例，若患

6、有兩）對于無明確家族遺傳史的孤立病例，若患有兩種或兩種以上成血管母細胞瘤種或兩種以上成血管母細胞瘤, , 或一種成血管母細胞或一種成血管母細胞瘤和一種內臟病變瘤和一種內臟病變 類型類型 i i型不表現為腎上腺嗜鉻細胞瘤，病變可累及中樞神經型不表現為腎上腺嗜鉻細胞瘤，病變可累及中樞神經系統、腎臟、胰腺等系統、腎臟、胰腺等型伴發腎上腺嗜鉻細胞瘤型伴發腎上腺嗜鉻細胞瘤aa型，不伴有腎癌型，不伴有腎癌bb型，伴有腎癌型，伴有腎癌cc型，僅有腎上腺嗜鉻細胞瘤表現型，僅有腎上腺嗜鉻細胞瘤表現 臨床特點臨床特點一般情況下，病變是視網膜成血管母細胞瘤最早出一般情況下，病變是視網膜成血管母細胞瘤最早出現，然后是

7、中樞神經系統血管母細胞瘤，而腎癌出現，然后是中樞神經系統血管母細胞瘤，而腎癌出現較晚現較晚中樞神經系統血管母細胞瘤和腎臟透明細胞癌為該中樞神經系統血管母細胞瘤和腎臟透明細胞癌為該病最常見的致死原因病最常見的致死原因嗜鉻細胞瘤，臨床上多因出現高血壓癥狀而發現嗜鉻細胞瘤，臨床上多因出現高血壓癥狀而發現其他病變如胰腺囊腫、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、其他病變如胰腺囊腫、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、腎囊腫腎囊腫, , 多無明顯癥狀，一般預后良好多無明顯癥狀，一般預后良好 vhlvhl綜合征是遺傳性腎癌最常見的原因綜合征是遺傳性腎癌最常見的原因腎癌也是腎癌也是vhlvhl綜合征主要的惡性腫瘤綜合征主要的惡性

8、腫瘤與散發的腎癌相比并無特異性與散發的腎癌相比并無特異性 腎癌占腎癌占vhlvhl綜合征患者死亡原因的綜合征患者死亡原因的50%50%，發生率為，發生率為24247 70%0%加上腎囊腫，加上腎囊腫，vhlvhl綜合征患者中腎臟病變的發生率可達到綜合征患者中腎臟病變的發生率可達到60% 60% 腎臟病變的平均年齡為腎臟病變的平均年齡為3939歲歲(16(1667)67)體積較小的腎臟腫瘤（體積較小的腎臟腫瘤（3cm3cm）惡性度低）惡性度低vhlvhl綜合征腎臟病變為多灶性綜合征腎臟病變為多灶性 waltherwalther等對等對vhlvhl綜合征患者的腎臟標本進行研究，綜合征患者的腎臟標本

9、進行研究，顯微鏡下觀察，發現有的標本中存在顯微鏡下觀察，發現有的標本中存在600600個腫瘤病個腫瘤病灶和灶和11001100個囊腫病灶個囊腫病灶隨訪研究表明由單純囊腫變為腎癌的可能性很小隨訪研究表明由單純囊腫變為腎癌的可能性很小所以所以vhlvhl綜合征的單純腎囊腫若沒有癥狀一般無綜合征的單純腎囊腫若沒有癥狀一般無需特殊治療需特殊治療 但是復雜的囊腫有可能包含腫瘤組織而逐漸生長，但是復雜的囊腫有可能包含腫瘤組織而逐漸生長，需要定期監測需要定期監測 散發的腎癌一樣，散發的腎癌一樣，vhlvhl綜合征腎癌缺乏早期臨床綜合征腎癌缺乏早期臨床癥狀，通常在很長時間內都沒有任何表現癥狀，通常在很長時間內

10、都沒有任何表現 腎癌進展的病例可以表現為血尿，疼痛或腫塊腎癌進展的病例可以表現為血尿，疼痛或腫塊 腎癌病理類型基本是透明細胞癌亞型，腫瘤體積腎癌病理類型基本是透明細胞癌亞型，腫瘤體積越小傾向惡性程度越低越小傾向惡性程度越低與非與非vhlvhl綜合征腎癌相比，綜合征腎癌相比，vhlvhl綜合征腎癌的發綜合征腎癌的發病年齡較早，通常表現為雙側多中心的實性和囊病年齡較早，通常表現為雙側多中心的實性和囊性的病變性的病變 治療治療vhlvhl綜合征患者腎癌的預后與腫瘤的大小密切相關綜合征患者腎癌的預后與腫瘤的大小密切相關 對最大徑超過對最大徑超過3cm3cm的腫瘤行腎部分切除術，這樣可以的腫瘤行腎部分切

11、除術，這樣可以減低腫瘤的轉移的風險而且保留腎臟的功能減低腫瘤的轉移的風險而且保留腎臟的功能對于直徑較小的腫瘤（對于直徑較小的腫瘤（3cm3cm）可以選擇密切觀察）可以選擇密切觀察 一項研究對腎臟腫瘤小于一項研究對腎臟腫瘤小于3cm3cm的的108108例例vhlvhl綜合征患者與腫綜合征患者與腫瘤大于瘤大于3cm3cm的的7373例患者做比較例患者做比較中位時間超過中位時間超過5 5年隨訪結果顯示腫瘤小于年隨訪結果顯示腫瘤小于3cm3cm患者中無病例患者中無病例發生轉移，而腫瘤大于發生轉移，而腫瘤大于3cm3cm組組7373例患者中有例患者中有2020例發生轉移例發生轉移（27%27%） vh

12、lvhl綜合征腎癌常為雙側多發，腫瘤生長較慢，轉移較晚，綜合征腎癌常為雙側多發，腫瘤生長較慢，轉移較晚，腎臟腫瘤平均每年增長腎臟腫瘤平均每年增長0.5cm0.5cm一般不建議對一般不建議對vhlvhl綜合征行腎根治性切除術，即使為單側綜合征行腎根治性切除術，即使為單側腎癌，也應盡量行保留腎單位的腫瘤切除手術，因為對側腎癌，也應盡量行保留腎單位的腫瘤切除手術，因為對側腎臟也有再發生腎癌的可能腎臟也有再發生腎癌的可能 如果無法保留腎臟，可選擇進行雙側腎根治性切除術，如果無法保留腎臟，可選擇進行雙側腎根治性切除術，再透析或行腎移植術加服免疫抑制劑再透析或行腎移植術加服免疫抑制劑當當vhlvhl患者接

13、受腎移植以后，移植腎無發展為腎囊腫患者接受腎移植以后，移植腎無發展為腎囊腫或腎癌的傾向或腎癌的傾向但長期服用免疫抑制劑是否增加但長期服用免疫抑制劑是否增加vhlvhl綜合征其他系統綜合征其他系統腫瘤的發病率？腫瘤的發病率？ vhlvhl基因抑癌機制清楚，抑癌作用明顯，而且基因抑癌機制清楚，抑癌作用明顯，而且vhlvhl基基因只有因只有3 3個外顯子，是基因治療十分理想的目的基因個外顯子，是基因治療十分理想的目的基因目前目前vhlvhl基因治療還處在體外研究動物實驗階段基因治療還處在體外研究動物實驗階段vhlvhl基因治療將為基因治療將為vhlvhl綜合征治療開辟一個新的方向綜合征治療開辟一個新

14、的方向 隨訪隨訪vhlvhl綜合征合并腎癌的患者應每年復查一次綜合征合并腎癌的患者應每年復查一次ctct或或mrimri如果最大腫瘤直徑超過如果最大腫瘤直徑超過3cm3cm，就應對所有腫瘤行，就應對所有腫瘤行腫瘤剜除術或腎部分切除術腫瘤剜除術或腎部分切除術有有vhlvhl家族病史的人，也應該每年復查一次家族病史的人，也應該每年復查一次ctct對于無腫瘤的單純囊腫，不推薦手術切除對于無腫瘤的單純囊腫，不推薦手術切除 遺傳性乳頭狀腎細胞癌遺傳性乳頭狀腎細胞癌指的是病人易于罹患腎乳頭狀細胞癌的狀態指的是病人易于罹患腎乳頭狀細胞癌的狀態與與c-metc-met原癌基因的突變有關，定位于染色體原癌基因的

15、突變有關，定位于染色體7q317q31常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳臨床表現臨床表現發病隱匿，多無明顯臨床表現發病隱匿，多無明顯臨床表現多為多灶性，雙側發病多為多灶性，雙側發病影像學表現為乏血供的腫瘤，影像學表現為乏血供的腫瘤，ctct增強僅表現為輕度強增強僅表現為輕度強化（增加化（增加10-30hu10-30hu），），mrimri增強僅增強僅15%15%2021年11月23日星期二25治療治療通常選擇腎部分切除術通常選擇腎部分切除術術中仔細檢查，防止遺漏病灶術中仔細檢查，防止遺漏病灶遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌a relatively new, rare and aggressive fo

16、rm of hrc a relatively new, rare and aggressive form of hrc syndromesyndromecutaneous leiomyomascutaneous leiomyomas uterine leiomyomas uterine leiomyomas renal cell carcinoma renal cell carcinomafumarate hydratase, a krebs cycle enzymefumarate hydratase, a krebs cycle enzymegeneticsgeneticsbe mappe

17、d to a region on chromosome 1 (1q42.3-be mapped to a region on chromosome 1 (1q42.3-43)43)encodes for the hlrcc gene product, fumarate encodes for the hlrcc gene product, fumarate hydratasehydratasean autosomal dominant patternan autosomal dominant patternthe tumor suppressor function of the genethe

18、 tumor suppressor function of the geneclinical featuresclinical featuresthe finding of severely symptomatic uterine the finding of severely symptomatic uterine fibroids among affected women within familiesfibroids among affected women within familiesoften requiring early hysterectomy due to often re

19、quiring early hysterectomy due to difficulties from menometrorrhagiadifficulties from menometrorrhagia89% of affected women underwent hysterectomy89% of affected women underwent hysterectomy44% before the age of 3044% before the age of 30isolated cases of uterine leiomyosarcomasisolated cases of ute

20、rine leiomyosarcomascutaneous leiomyomas are common among affected cutaneous leiomyomas are common among affected individuals, though may be difficult to identifyindividuals, though may be difficult to identifyrenal cancers with a prevalence estimated renal cancers with a prevalence estimated betwee

21、n 2 and 21%between 2 and 21%papillary type 2 tumors papillary type 2 tumors potentially misclassified as collecting duct tumors potentially misclassified as collecting duct tumorsmore recently, detailed histologic description has more recently, detailed histologic description has led to more refined

22、 characterization of the led to more refined characterization of the pathologic features now termed hlrcc renal pathologic features now termed hlrcc renal tumorstumorsmanagementmanagementradiographic appearance of hlrcc tumors may appear radiographic appearance of hlrcc tumors may appear partly cyst

23、ic and poorly definedpartly cystic and poorly definednephron-sparing surgery is less well established in this nephron-sparing surgery is less well established in this setting setting surgical intervention must be performed with care to surgical intervention must be performed with care to ensure mini

24、mal handling of the tumor and complete wide ensure minimal handling of the tumor and complete wide resection, including lymph node dissectionresection, including lymph node dissectionpreoperative pet scans may prove beneficial in cases in preoperative pet scans may prove beneficial in cases in which

25、 lymph node or nonlocalized disease is suspectedwhich lymph node or nonlocalized disease is suspectedbirtbirthogghoggdube syndromedube syndromethe familial association of perifollicular dermatosis the familial association of perifollicular dermatosis involving the face and trunk among three first-de

26、gree involving the face and trunk among three first-degree relatives was first described by hornstein and knickenberg relatives was first described by hornstein and knickenberg in 1975in 1975two years later, drs birt, hogg and dube described clinical two years later, drs birt, hogg and dube describe

27、d clinical dermatologic findings involving 15 family members with dermatologic findings involving 15 family members with similar skin nodules described as fibrofolliculomassimilar skin nodules described as fibrofolliculomas纖維毛囊纖維毛囊瘤瘤, trichodiscomas, trichodiscomas毛盤狀瘤毛盤狀瘤 acrochordons acrochordons軟垂疣軟垂疣geneticsgeneticsautosomal dominant patterns of inheritance autosomal dominant patterns of inheritance chromosomechromosomethe gene product,