1、生物等效試驗流程：1、自制樣品與對3、與 CRO簽訂臨床研究委托合同照品溶出擬合2、確定參比制劑6、確定臨床試驗單位和分析檢測機構4、根據批件內容對研究項目進行優化和對質量標準進行升級5、從合法途徑購買參比制劑8、確定臨床研究方案和方法學摸索和建立7、根據新質量標準進行樣品試制9、準備倫理審批資料獲得倫理批件10、將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗機構11、 CRO對臨床試驗機構相關人員進行GCP、研究方案和SOP培訓，啟動臨床研究12、招募合格的受試者13、依照臨床試驗方案、GCP、SOP等進行給藥采血及數據收集14、血樣運輸至分析檢測機構（冷鏈運輸CRO負責）15 根據之前建立的方法

2、學，對血樣進行檢測分析16、對藥代參數出具統計分析報告17、統計報告及總結報告完成18、三套原始資料、及光盤和報告所做工作流程及所需信息資料：1、與原研參比制劑進行多種介質溶出曲線比較：0.1M HCl （ pH1.2 ）、 pH4.5 醋酸 - 醋酸鈉緩沖液、pH6.8 磷酸鹽緩沖液、H2O中， f 2 因子法測得受試樣品和參比樣品在15 分鐘的平均溶出量均不低于85%。2、根據原研已在境內上市，所以確定已進口的原研樣品作為參比制劑。3、與CRO簽訂委托合同，該合同應包括雙方的權利義務，明確分為自制樣品本身所造成的不等效和非藥物導致的不等效，自制樣品本身所致不等效：藥物溶解性、藥物吸收性、晶

3、型、化學穩定性、處方工藝等；非藥物本身所致不等效（試驗設計）：試驗設計樣本量、測定方法學問題、生物樣本采集點選擇、統計分析方法錯誤；CRO費用分為預BE和正式試驗，采用分期付款方式；是否在合同中加強CRO對臨床機構的監督檢查4、基于批件內容，對涉及質量標準變更所需增加的研究內容，應盡快完成，以便得到最終確定的質量標準以進行BE 樣品試制；對不涉及質量標準變更的研究內容可以變進行研究變做BE，在完成 BE最終將申報資料報到國家局之前完成。同時相關BE樣品試制所采購的原輔料質量標準和檢驗均應升級到申報所對應的中國藥典標準。5、合法途徑采購參比制劑，選定代理商所提供的資質：經營資質，供貨合同或協議，

4、發票，檢驗報告，銷售清單。發票最好開給以藥廠名義申報的藥廠，檢驗報告最好能要到原研的檢驗報告（GSP的銷售商肯定有，就看他們愿不愿意提供），如果拿不到經銷商的檢驗報告，應由申報的藥廠進行參比制劑的檢驗工作，并出具檢驗報告。6、確定臨床機構， 根據項目特點和既往同類項目操作經驗選擇臨床激光和分析檢測機構。原則是專業、經驗豐富，并且要考慮CRO與臨床機構的關系是否緊密；如果CRO有分析測試部門，考察其專業性和規范性，如果CRO沒有分析檢測部分，應確定其合作的分析測試單位的專業性、規范性和經驗。7、BE試驗樣品試制，在 GMP車間生產受試樣品應來自一個不少于生產規模1/10 的批次或 100000

5、單位，兩者中選擇更多， 除非另外說明理由； 使用的生產批次應該確實保證產品和過程在工業規模可行。試驗藥品的包裝：應該對每位受試者和每個周期分別包裝參比樣品和受試藥品，在它們被運往試驗地點之前或在試驗地點進行包裝。包裝（包括標簽）應按照 GMP規定進行。應當能夠清楚地鑒別對每位受試者在每個試驗周期給予的藥品。8、臨床試驗方案確定， 包括預 BE試驗方案和正式試驗方案。預 BE試驗方案： 變異系數（個體內變異系數） 、受試者數量、生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間等；正式試驗基于預 BE確定的個體內變異系數，最終確定受試者數量，以及根據預BE 優化修正的生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間和洗脫期。變異

6、系數的信息查詢： EMEA的藥物 european public assessment report（ EPAR）：http:/www.ema.europa.eu/ema/； FDA藥 物 標 簽 review， ClinicalPharmacologyBiopharmaceutics Review(s)：/scripts/cder/drugsatfda/，以及 PUBMED-NCBI ，查詢相關藥物個體內變異系數RSD 文獻。ANOVA試驗方案設計根據藥物特點，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗；3）重

7、復試驗設計。對于一般藥物選用第1 種試驗設計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第 2 種試驗設計，即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。 第 3 種試驗設計（重復試驗設計）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復（單制劑重復， 即三周期） 或完全重復 （兩制劑均重復，即四周期） 。重復試驗設計適用于部分高變異藥物（個體內變異30），優勢在于可以入選較少數量的受試者進行試驗。9、倫理委員會審查資料：（ 1）受試樣品質量標準及檢驗報告（ 2）參比制劑質量標準及檢驗報告（ 3）藥物臨床

8、試驗批件（ 4）倫理審查申請表（ 5）臨床試驗方案，摘要、說明（ 6）研究者簡歷、研究者手冊（ 7）受試樣品和參比制劑說明書（ 8）知情同意書10、將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗機構，該過程注意在GMP和 GCP條件下進行，應符合各項SOP標準。11、 CRO對臨床試驗機構相關人員進行GCP、研究方案和SOP培訓，啟動臨床研究。12、招募受試者，根據制定試驗方案中相關受試者篩選和排除標準進行。有對適當比例（約 1/3 ）女性受試者的要求。13、依照臨床試驗方案、GCP、 SOP等進行給藥采血及數據收集。這一階更應加強CRO所派遣的臨床監察員和申辦方即我公司所派的監督檢查者對臨床機構的監督檢查。14、血樣運輸至分析檢測機構（冷鏈運輸CRO負責），嚴格執行各種GCPSOP要求。15、根據之前建立的與本生物樣本所適應的方法學進行樣本檢測。要求：規范性、真實性和可追溯