1、題 目： 納米生物技術(shù)在醫(yī)藥方面的應用學 院： 化工學院班 級： 姓 名： 學 號： 2015年 10月 15 日納米生物技術(shù)在醫(yī)藥方面的應用常志帥(天津大學化工學院 天津 300350)摘 要 納米技術(shù)是指0.1-100nm的尺度下，研究電子原子和分子的運動規(guī)律和特性，并對材料進行加工，制造出特定功能產(chǎn)品的高新技術(shù)。1納米生物技術(shù)是納米技術(shù)中一個重要的研究領(lǐng)域，納米生物技術(shù)在醫(yī)學方面具有廣泛的用途，本文就納米生物技術(shù)在醫(yī)學方面的應用如納米藥物載體，納米診斷技術(shù)，納米治療技術(shù)和納米中藥等的應用進行了綜述。并對納米生物技術(shù)目前存在的一些問題進行了探討。關(guān)鍵詞 納米生物技術(shù) 醫(yī)學 應用中圖分類號:

2、 Q819 文獻標識碼：AThe Application of Nanometer Biotechnology in MedicineChang Zhishuai(College of chemical engineering, Tianjin University)Abstract： Nanotechnology refers to the scale of 0.1 to 100 nm researching the regularity and characteristics of electronic movement of atoms and molecules, and proces

3、s material to create a specific function of new and high technology products. 1 Nano biotechnology is an important field in nanotechnology and Nano biotechnology has extensive use in medicine. In this paper, the application of biotechnology in medicine such as Nano drug carrier, Nano-scale diagnosti

4、c technology, nanometer treatment technology and the application of nanometer traditional Chinese medicine and so on were summarized. And some problems of Nano biotechnology currently are discussed in this paperKey words Nano biotechnology；Medicine；ApplicationContents1.Introduction2. Nano drug carri

5、er2.1 Magnetic nanoparticle drug carriers2.2 Mesoporous Silica Nanoparticles 2.3 Nano material 3. Nanometer traditional Chinese medicine4. Nano-scale diagnostic technology 4.1 The background of Nano-scale diagnostic technology4.2 New ideas of Nano diagnosis 4.3 Research and progress4.3.1 Laser monat

6、omic molecule detection technique4.3.2Tiny probe technology4.3.3 Nano cell and quarantine organ5 Nanometer treatment technology5.1 Nanometer gene therapy5.1.1 Virus nanometer carrier5.1.2 Non-viral gene carriers5.2 Fluorescence of carbon nanotubes on the basis of tumor targeting therapy5.3 Heat trea

7、tment On the basis of gold Nano rods 6. Expectation1. 引言納米技術(shù)的飛速發(fā)展標志著人類認識自然達到了一個新的層次，人類進入了一個嶄新的時代-納米科技時代。納米生物技術(shù)是納米技術(shù)發(fā)展的一個重要分支。納米生物技術(shù)主要是指在進行生命現(xiàn)象的研究時使用的納米技術(shù)，是生物學與納米技術(shù)的結(jié)合，同時涉及了化學量子學和物理學材料學等多門學科的綜合性交叉學科。2近年來，將納米技術(shù)應用于醫(yī)學的研究越來越多，有關(guān)納米生物的技術(shù)飛速發(fā)展。因此本文綜述了近年來關(guān)于納米生物技術(shù)在醫(yī)學方面的重要應用。納米藥物載體，納米診斷技術(shù)，納米治療技術(shù)和納米中藥的應用是其應用的重要組

8、成部分。2. 納米藥物載體2.1 磁性納米藥物載體磁性納米粒子（magnetic nanoparticles MNP）是一類智能型的納米磁性材料，既具有納米材料所特有的特性如粒徑小，比表面積大偶聯(lián)容量高，又具有磁響應性和超順磁性。可以在恒定磁場下聚磁和定位，在交電磁場作用下吸收電磁波產(chǎn)熱。利用這些特性，磁性納米粒子可以被應用于藥物載體，細胞分離純化，磁電轉(zhuǎn)染等方面。3Widder4等首先提出了磁靶向藥物系統(tǒng)的概念，并開展了載藥磁性微粒的研究。研究表明載藥磁性微粒具有高效低毒高滯留性的優(yōu)點。但由于制備的微粒為1 3um，可引起血栓樣血管栓塞，甚至導致實驗動物死亡。納米級的磁性微球則可以解決這個問

9、題。5 Yanase 6等制備了帶正電的磁性脂質(zhì)體。研究發(fā)現(xiàn)，此種磁性脂質(zhì)體更容易吸附積聚于腫瘤細胞周圍。在靜電作用下，它與帶負電的腫瘤細胞膜結(jié)合能力是中性脂質(zhì)體的10倍，表現(xiàn)出很強的物理靶向性將小于 100 nm 的磁性脂質(zhì)體粒子附載表阿霉素后，經(jīng)靜脈注入體內(nèi)，再在腫瘤部位的皮膚外提供一個恒定磁場，可使納米鐵粒子定位于靶部位。磁性Fe3O4作為目前唯一被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,簡稱FDA)批準應用于臨床的磁性納米材料。72.2 介孔二氧化硅納米粒子介孔二氧化硅納米粒子(Mesoporous Silica Nanoparticles,簡稱

10、MSNs)作為納米藥物載體具有獨特的結(jié)構(gòu)和顯著的性能:巨大的比表面積(> 900m 2·g- 1)和孔體積(> 1cm 3·g- 1),規(guī)整的孔道,可調(diào)的孔徑(210nm),易于修飾的內(nèi)外表面.尤其是近些來,MSNs的表面修飾及功能化取得了突破性進展。圖一8A:功能開關(guān)納米粒子;B:疏水/親水性客體藥物分子;C:刺激響應型分子;D:表面修飾高分子保護層;E:生物成像基團:磁性納米粒子、量子點或熒光分子;F:靶向分子:如抗體等;G:絡合脂質(zhì)體;H:滲透細胞的多肽類配體;I:診斷標簽;J:刺激響應型高分子;K:其他功能基團。圖1 修飾的MSNs藥物8Fig.1 Mo

11、dified MSNs drug carrier 8Lu課題組9在包覆Fe3O4納米粒子的MSNs表面修飾上葉酸和熒光分子羅丹明B,使用DOX作為模型藥物研究了這種藥物輸送系統(tǒng)的載藥和釋藥行為.結(jié)果顯示這種多功能納米藥物載體載藥率為10.5%,并且能夠通過磁靶向和葉酸 (Folic Acid Receptor,簡稱FR)介導靶向來達到靶向治療的目的,同時還具有熒光成像的功能。2.3 納米烯材料富勒烯及其衍生物作為一種新型含碳納米材料,具有抗氧化活性和細胞保護、抗菌活性、抗病毒、藥物輸送和腫瘤治療等作用.富勒烯作為藥物載體可有效地負載抗癌藥物PXL和DOX等。10 碳納米管(Carbon Nan

12、otubes,簡稱CNTs)是一種極為重要的無機納米碳材料,它不僅具有獨特的中空結(jié)構(gòu)和內(nèi)外管徑,而且具有良好的細胞穿透能力,可用作藥物載體。圖二11圖2單壁和多壁碳納米管作為藥物載體11Fig.2 structure of SW CNTs and MW CNTs ,as well as drug loaded carbon nanotubes11但富勒烯本身具有強烈的疏水性,且制備過程中殘存的有機溶劑容易引起生物毒性,這些問題已成為其在生物醫(yī)學領(lǐng)域應用的主要障礙。3. 納米中藥中藥是中華民族的瑰寶，它為我國的昌盛做出過巨大的貢獻。中藥現(xiàn)代化的問題引起了各科學工作者的關(guān)注。中藥納米化是一步卓有成

13、效的探索。中藥被制成粒徑 0.1 100 nm 大小，其物理、化學和生物學特性可能發(fā)生深刻的變化，使活性增強和產(chǎn)生新的藥效。如一般認為單質(zhì)硒幾乎沒有生物活性，而納米硒經(jīng)研究表明對連續(xù)注射 D-半乳糖引起的小鼠免疫失衡和氧化損傷具有保護作用；碳原子在單體狀態(tài)下幾乎沒有生物學效應12但由 60個碳形成的納米級 C60則有抗氧化、抗衰老和細胞保護作用。以人臍靜脈內(nèi)皮細胞系EV-304作為研究對象,有學者開展了另一類無機砷化合物雄黃(主含As2S2)對其增殖作用影響的尺寸效應。研究了不同粒徑( 100 nm、150 nm、200 nm、500 nm)的雄黃顆粒對ECV-304細胞存活率、凋亡的影響。結(jié)

14、果表明,對應粒徑100500 nm的雄黃,凋亡率分別為68.15%, 49.62%,7.51%,5.21%。13將納米技術(shù)引入中藥的研究時,必須考慮中藥組方的多樣性、中藥成分的復雜性,例如:中藥單味藥可分為礦物藥、植物藥、動物藥和菌物藥等,中藥的有效部位和有效成分又包括無機化合物和有機化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此,針對不同的藥物,在進行納米化時必需采用不同的技術(shù)路線;此外,還必需考慮中藥的劑型。納米中藥與中藥新制劑關(guān)系十分密切,如何在中醫(yī)理論的指導下進行納米中藥新制劑的研究,將中藥制成高效、速效、長效、劑量小、低毒、服用方便的現(xiàn)代制劑,也是進行中藥納米化時必需考慮的問題。4. 納米診

15、斷技術(shù)4.1 背景癌癥已成為人類第二大死因。目前臨床的問題是:腫瘤的診斷與預后分類是建立在臨床癥狀與病理因素基礎(chǔ)上,不足以反映腫瘤個體患者臨床的全部動態(tài)過程,并不能夠完全預測腫瘤診斷與治療效果。臨床絕大多數(shù)抗癌制劑仍不能區(qū)分癌細胞與正常細胞,結(jié)果導致了系統(tǒng)性的毒性與嚴重不良反應。納米材料具有獨特的聲、光、電、熱、磁和力學性能14-15 為腫瘤的預警與個性化治療帶來了新的機遇。4.2 納米診斷新觀點腫瘤是多種基因參與、多階段、多途徑協(xié)同作用的結(jié)果,是一種分子信息疾病16。腫瘤干細胞是腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和復發(fā)的根源17。腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移表型能夠用一套分子標志物來預測與表征,這就是腫瘤納米分型(N

16、ano typing)的概念18。利用腫瘤的納米分型譜,可以預測腫瘤的轉(zhuǎn)移、治療反應以及治療效果。目前,早期腫瘤標志物的一個重大進展就是發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生早期生物活性脂類分子代謝異常。例如,發(fā)現(xiàn)LPA(lysophosphatidic acid)在肝癌、前列腺癌、肺癌和直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用19。分子譜的研究揭示了腫瘤患者存在顯著個體差異,腫瘤患者必須實行個體化治療。納米技術(shù)已實現(xiàn)單細胞、單分子的示蹤與檢測20-214.3 研究與進展4.3.1 激光單原子分子探測術(shù) 激光單原子分子探測術(shù)具有極高的靈敏性。可在含有1*1022個原子中，在單個原子分子層次上準確獲取其中一個。據(jù)此科學家期望對人體

17、內(nèi)生物分子的活動進行探測以找出影響人類健康的線索。通過它檢測腫瘤患者的唾液、血液、糞便和呼出氣，及時發(fā)現(xiàn)人體中只有億萬分之一的腫瘤或帶瘤游離分。224.3.2 微小探針技術(shù)微小探針可植入人體，根據(jù)不同的診斷和監(jiān)測目的，定位于不同部位，也可隨血液在體內(nèi)運行，隨時將體內(nèi)的各種生物信息反饋于體外記錄裝置而達到不同的診斷和檢測目的，此項技術(shù)有可能成為21世紀醫(yī)學界常用的手段。234.3.3 納米細胞檢疫器 最近發(fā)明的世界上最小的納米細胞檢疫器，即納米秤,它能稱量的物體，即相當于1*10-9g病毒的重量。利用它可以發(fā)現(xiàn)新病毒也可定點用于口腔、咽喉、食管、氣管等開放部位的腫瘤早期診斷。245. 納米治療技

18、術(shù)5.1 納米基因治療 5.1.1 病毒型納米載體 傳統(tǒng)上基因傳遞系統(tǒng)，按載體分類，可分為兩大類:一類是病毒載體(viral vectors)系統(tǒng)，一類為非病毒載體(non-viral vectors)系統(tǒng)。前者是迄今為止最有效的基因轉(zhuǎn)移方法，其基因轉(zhuǎn)遞效率通常達90%以上，而且在目前基因治療臨床試驗中75%以上利用病毒為載體。25目前的病毒載體主要有逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirus vectors,RV)載體，腺病毒載體(adenovirus,AV)，腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus,AVV)載體，慢病毒載體(lentivirus)和單純皰疹病毒(herpes sim

19、plex virus,HSV)載體。26然而，病毒載體的最大問題是安全問題。特別是1999年基因治療臨床試驗中，出現(xiàn)首例運用腺病毒載體致人死亡事件后，27人們把注意力與希望逐步轉(zhuǎn)向非病毒載體。5.1.2 非病毒型無機納米載體 已報道的非病毒載體有裸DNA、脂質(zhì)體、高分子聚合物和納米載體等，其中裸DNA因操作復雜、轉(zhuǎn)染率低、細胞毒性等因素已被淘汰。陽離子脂質(zhì)體是目前研究中使用最多，轉(zhuǎn)染效率最高的一種非病毒載體，但存在穩(wěn)定性差，難以保存、基因不能長期穩(wěn)定表達和細胞毒性等問題，以上弊端限制了脂質(zhì)體臨床應用的可能。28 新型的非病毒載體-無機納米載體有望發(fā)展成理想的基因載體。無機納米顆粒作為基因載體能

20、包裹、濃縮、保護核酸避免核酸酶的降解，幾乎無毒性，制備簡易，保存方便，比表面積大，具有良好的生物相容性和可降解性，穩(wěn)定性好等優(yōu)點，具有廣闊的前景。29目前常用的載體主要有羥基磷灰石納米顆粒（hydroxyapatite Nano-particles，HAP），中孔硅納米顆粒（mesoporous silica nanoparticles），磁性納米顆粒（iron oxide nanoparticles，IONP），金納米顆粒（AuNPs）。305.2 熒光碳納米管基礎(chǔ)上的腫瘤靶向治療碳納米管由于具有獨特的力學、物理與化學性能,在腫瘤的治療方面具有廣泛的應用前景31。碳納米管能夠被核酸或蛋白質(zhì)填

21、充,表面也能夠被修飾,帶上治療核酸或蛋白質(zhì)等靶分子,快速進入細胞質(zhì)與細胞核,達到治療疾病的目的32。5.3 金納米棒基礎(chǔ)上的光熱治療 金納米棒,作為一種貴金屬材料,在腫瘤的光熱治療、生物傳感、分子影像與基因遞送方面具有獨特的性質(zhì)。33 把金納米棒與抗EGFR單克隆抗體連接起來,高效進入腫瘤細胞,在近紅外光輻射后,可有效殺死腫瘤細胞34。同樣,利用金納米棒此特性,可以控制EGFP質(zhì)粒在深部組織表達,增強腫瘤治療的協(xié)同效應35。6. 展望納米生物技術(shù)極大的促進了當今醫(yī)學的發(fā)展。但是一旦它們被引入生物體內(nèi)，對人體免疫反應造成的潛在負面影響目前還知之甚少到目前為止，關(guān)于納米材料臨床相關(guān)的毒性還從未報道

22、過，納米材料獨特的物理化學性質(zhì)是否引入新的損傷機制以及是否引入新的病理學都是未知的，如炎癥、凋亡、壞死、纖維化、過度增大、組織變形和致癌作用等。因此21世紀的今天，我們在發(fā)展納米科技的同時尚需關(guān)注其安全問題。這樣才能真正的造福于人類。1 Keahler T. Nonotechnology: basic concepts and definitionsJ. Clin Chem, 1994, 40 (9):17972 宋佳（Songjia）.生物技術(shù)世界(Biotech World)，2014年04期（中文期刊）3 Ito A, Shinkai M, Honda H, Kobayashi T. M

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