1、 第二十三章第二十三章 治療充血性心力衰竭的藥物治療充血性心力衰竭的藥物 充血性心力衰竭（充血性心力衰竭（congestive heart congestive heart failure, CHFfailure, CHF）: : 在適當的靜脈回流下，心排出量減少，在適當的靜脈回流下，心排出量減少，不能滿足機體需要的一種病理狀態。不能滿足機體需要的一種病理狀態。實質：實質：超負荷心肌病超負荷心肌病一、一、CHFCHF的基本病理生理學的基本病理生理學 （一）心肌功能和結構變化（一）心肌功能和結構變化 1 1、心臟功能變化、心臟功能變化 收縮功能障礙收縮功能障礙 心收縮性心收縮性， 收縮成分收縮成

2、分CHFCHF 舒張功能障礙舒張功能障礙 心室舒張受心室舒張受限和不協調，心室順應性限和不協調，心室順應性2 2、心肌結構變化、心肌結構變化（1 1）心肌細胞調亡）心肌細胞調亡（2 2）心肌細胞外基質變化，）心肌細胞外基質變化， 致心肌組織纖維化致心肌組織纖維化（3 3）心肌肥厚與重構）心肌肥厚與重構 （二）神經內分泌變化（二）神經內分泌變化1. .CHF壓力感受器敏感性壓力感受器敏感性，交感激交感激 活，活，NA。 收縮小收縮小A、外周阻力外周阻力2. .RAAS激活激活 促促NA、ALD、AVP釋放釋放 促生長，心肌重構促生長，心肌重構3. AVP、ET、TNF4. .ANP作用作用，NO

3、、PGI2（三）（三）受體信號轉導的變化受體信號轉導的變化 心肌心肌1-R下調下調 1效應效應1-R與與GS脫耦聯，脫耦聯，Gs （+ +） GRKs活性活性 心功障礙心功障礙 （收縮功能（收縮功能，舒張功能，舒張功能 ） 輸出量輸出量 血管收縮血管收縮 神經激素神經激素 心肌心肌1R （RAS、CA） 阻抗阻抗 水鈉潴留水鈉潴留 心縮力心縮力 后負荷后負荷 順應性順應性 血容量血容量 血管肥厚、重構血管肥厚、重構 心肌肥大、重構心肌肥大、重構 靜脈淤血靜脈淤血 前負荷前負荷 心功障礙的病理生理學與藥物作用的環節心功障礙的病理生理學與藥物作用的環節二、二、CHFCHF治療的歷史變革治療的歷史變

4、革l2020世紀世紀2020年代洋地黃開始應用年代洋地黃開始應用（一）（一）糾正血流動力學異常糾正血流動力學異常（2020世紀世紀 50508080年代）年代）l194819481968 1968 強心苷、利尿藥強心苷、利尿藥l196919691978 1978 血管擴張藥血管擴張藥l197819781988 1988 新型正性肌力藥新型正性肌力藥（二）修復衰竭心肌的生物學性（二）修復衰竭心肌的生物學性 質（質（90年代年代2001年）年） 9090年代以來年代以來 ACEI、受體阻斷藥受體阻斷藥（三）逆轉心肌異常（三）逆轉心肌異常（2001年起）年起） 1擴大、強化對心衰時激活的神經擴大、強

5、化對心衰時激活的神經 激素激素-細胞因子的抑制細胞因子的抑制：ET、AVP、 TNF 2基因治療基因治療三、藥物治療三、藥物治療CHFCHF的目的的目的l1 1改善血流動力學狀況并盡快緩解改善血流動力學狀況并盡快緩解癥狀。癥狀。l2 2防止心肌繼續損害并延緩自然病防止心肌繼續損害并延緩自然病程。程。l3 3降低病死率，延長存活期。降低病死率，延長存活期。 四、四、治療治療CHF的藥物的藥物（一）強心苷類（一）強心苷類 具強心作用的苷類化合物，具強心作用的苷類化合物，來源于植物。來源于植物。 洋地黃洋地黃 地高辛（地高辛（digoxindigoxin） 藥理作用藥理作用 1. 1. 正性肌力正性

6、肌力 特點特點: : 肌纖維縮短速度肌纖維縮短速度, ,使心肌收使心肌收 縮敏捷縮敏捷, ,舒張期相對延長舒張期相對延長; ;不增加甚至不增加甚至 降低衰竭心肌的耗氧量降低衰竭心肌的耗氧量; ;心心排排出量。出量。 機制：機制：增加心肌細胞內可利用的增加心肌細胞內可利用的CaCa2+2+， 使心肌收縮力增強。使心肌收縮力增強。2. 對神經對神經激素的作用激素的作用 直接抑制直接抑制 交感神經活性交感神經活性 反射性降低反射性降低 敏化竇弓及心內敏化竇弓及心內 壓力感受器壓力感受器迷走神經活性迷走神經活性 興奮迷走中樞興奮迷走中樞迷迷 走神經傳出沖動走神經傳出沖動 心肌對心肌對AChACh的敏感

7、性的敏感性 血漿腎素活性血漿腎素活性 AngAng及及ALDALD3.3. 對心肌電生理的影響對心肌電生理的影響 地高辛對心肌電生理的作用地高辛對心肌電生理的作用電生理特性電生理特性 竇房結竇房結 心房心房 房室結房室結 浦肯野纖維浦肯野纖維自律性自律性 降低降低 增高增高傳導性傳導性 減慢減慢有效不應期有效不應期 縮短縮短 縮短縮短4.4. 利尿利尿(1)(1)增強心收縮力增強心收縮力, , 腎血流量腎血流量 (2) (2) 腎小管腎小管NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，酶，NaNa+ + 的重吸收。的重吸收。 臨床應用臨床應用 l1. CHF1. CHF： l 收縮性心功能障

8、礙。伴房顫收縮性心功能障礙。伴房顫的的CHFCHF最佳最佳l 優點：優點：作用較持久，可口服作用較持久，可口服, , 有神經有神經內分泌作用。內分泌作用。l 缺點：缺點：致細胞內鈣超載，缺乏正性松致細胞內鈣超載，缺乏正性松弛作用，不能降低病死率。弛作用，不能降低病死率。l 用法：每日用法：每日0.1250.1250.25mg0.25mg，6 67 7日日達達CssCss 臨床評價：臨床評價： 19971997年年 DIG DIG （Digitalis Investigation Digitalis Investigation Group trialGroup trial） 77887788例應

9、用地高辛例應用地高辛0.25mg/d0.25mg/d，治療治療28285858個月。隨訪個月。隨訪3.53.5年。年。 地高辛能改善癥狀，降低再入院率，減少地高辛能改善癥狀，降低再入院率，減少CHFCHF惡化所致的病死率與住院率，但對總惡化所致的病死率與住院率，但對總病死率無影響。病死率無影響。 2. 2. 某些心律失常某些心律失常: :l(1) (1) 心房顫動：心房顫動：抑制房室傳導，使心房過抑制房室傳導，使心房過多的沖動不能下傳而減慢心室率。多的沖動不能下傳而減慢心室率。l(2) (2) 心房撲動：心房撲動：縮短心房肌縮短心房肌ERPERP，使房撲使房撲房顫。房顫。l(3) (3) 陣發

10、性室上性心動過速陣發性室上性心動過速 不良反應不良反應 l1. 胃腸道反應胃腸道反應: 早期中毒癥狀早期中毒癥狀l2. 神經系統癥狀神經系統癥狀: 眩暈、頭痛、失眠、眩暈、頭痛、失眠、 譫譫 妄、視覺障礙。妄、視覺障礙。l3. 心臟毒性心臟毒性：室性早搏：室性早搏-室速室速-室顫、室顫、 房室傳導阻滯、竇緩。房室傳導阻滯、竇緩。 中毒救治中毒救治 1. 1. 停藥停藥 2. 2. 抗心律失常抗心律失常 過速型過速型 補鉀補鉀 苯妥英鈉或利多卡因苯妥英鈉或利多卡因 房室傳導阻滯：阿托品房室傳導阻滯：阿托品 3.3.地高辛抗體地高辛抗體：嚴重中毒用：嚴重中毒用 地高辛地高辛FabFab片段片段 8

11、0mg80mg拮抗拮抗1mg1mg地高地高辛辛 藥物相互作用藥物相互作用 l奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗藥、普羅帕酮提奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗藥、普羅帕酮提高地高辛血濃度。高地高辛血濃度。l苯妥英鈉降低其血濃度。苯妥英鈉降低其血濃度。l排鉀利尿藥致低血鉀，加重其毒性。排鉀利尿藥致低血鉀，加重其毒性。去乙酰毛花去乙酰毛花苷苷（deslanosidedeslanoside，西地蘭）西地蘭）毒毛花苷毒毛花苷k k ( (strophanthinkstrophanthink) ) 靜注，生效快，治療靜注，生效快，治療CHFCHF危急癥狀。危急癥狀。其他洋地黃類藥物：其他洋地黃類藥物：lACEI (ACEI (

12、angiotensionangiotension-converting -converting enzyme inhibitor)enzyme inhibitor)：l卡托普利卡托普利 ( (captoprilcaptopril) )l依那普利依那普利 ( (enalaprilenalapril) )l雷米普利（雷米普利（ramiprilramipril） （二）（二）ACEIACEI及及ATAT1 1受體拮抗藥受體拮抗藥治療治療CHF的作用機制的作用機制1. 1. ACEACE，影響神經體液調節影響神經體液調節（1 1）ACEACE，AngAng向向AngAng 轉化，轉化， 血漿及組織中血

13、漿及組織中AngAng濃度濃度， AngAng的作用的作用 。（2 2）CACA、AVPAVP、ETET釋放釋放（3 3）緩激肽降解，并促緩激肽降解，并促NONO、PGIPGI2 2釋釋 放。放。 （4 4）醛固酮釋放，醛固酮釋放，水鈉潴留。水鈉潴留。2. 2. 對血流動力學的影響對血流動力學的影響l（1 1）血管阻力，血管阻力，心排出量。心排出量。l（2 2）擴張冠狀動脈，改善心功能：）擴張冠狀動脈，改善心功能： 冠脈血流，保護缺血心肌；冠脈血流，保護缺血心肌； 左室充盈壓、左室舒張末壓及容積左室充盈壓、左室舒張末壓及容積, , 改善心舒張功能。改善心舒張功能。l（3 3）改善腎功能和腎小球

14、濾過率：）改善腎功能和腎小球濾過率： 腎血管阻力，腎血管阻力，腎血流，腎血流，腎腎 小球濾過率，小球濾過率，尿量。尿量。3.3.抑制心肌及血管重構抑制心肌及血管重構 小劑量即有效，治療時間不少于半年小劑量即有效，治療時間不少于半年 機制：機制： AngAng生成，阻斷生成，阻斷AngAng致肥厚、促生致肥厚、促生長及誘導原癌基因表達的作用。長及誘導原癌基因表達的作用。 臨床評價臨床評價 3939項項83088308例隨機時照臨床試驗評價，例隨機時照臨床試驗評價，ACEIACEI使使CHFCHF總死亡率降低總死亡率降低24%24%，顯著改，顯著改善心梗后善心梗后CHFCHF患者預后，緩解臨床癥狀

15、，患者預后，緩解臨床癥狀，提高運動耐力，改善生活質量，防止和逆提高運動耐力，改善生活質量，防止和逆轉心肌肥厚。轉心肌肥厚。 ACEIACEI可作為各型可作為各型CHFCHF的首選藥，常與的首選藥，常與利尿藥，地高辛合用。利尿藥，地高辛合用。 血管緊張素血管緊張素受體（受體（ATAT1 1）拮抗藥拮抗藥氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan）纈沙坦（纈沙坦（valsartanvalsartan）作用：阻止作用：阻止AngAng與與ATAT1 1結合結合. .特點：特點： 1 1、對、對ACEACE途徑及非途徑及非ACEACE途經產生的途經產生的AngAng均有拮抗作用。均有拮抗作用。

16、2 2、不良反應少，不易致咳嗽，血管、不良反應少，不易致咳嗽，血管神經性水腫。神經性水腫。 ( (三）利尿藥三）利尿藥作用：作用：促促NaNa+ +、水排泄，水排泄，體液量，體液量，心心 臟前、后負荷，消除靜脈淤血及水腫。臟前、后負荷，消除靜脈淤血及水腫。應用應用: : 輕度輕度CHFCHF噻嗪類。噻嗪類。 中度中度CHFCHF呋塞米口服或與氫氯呋塞米口服或與氫氯 噻嗪、螺內酯合用。噻嗪、螺內酯合用。 嚴重嚴重CHFCHF靜注呋塞米；靜注呋塞米； ACEI+ACEI+螺內酯螺內酯螺內酯：醛固酮拮抗藥螺內酯：醛固酮拮抗藥（四）四） 受體阻斷藥受體阻斷藥作用機制：作用機制：1. 1. 抗交感作用抗

17、交感作用: : CACA對心肌的損害對心肌的損害; ; 抑制抑制RASRAS，心臟負荷心臟負荷; ; 上調上調 受體，恢復其信號轉導能力。受體，恢復其信號轉導能力。2. 2. 抗生長、抗氧自由基抗生長、抗氧自由基 卡維地洛卡維地洛3. 3. 抗心律失常和抗心肌缺血抗心律失常和抗心肌缺血 適應癥：適應癥： 所有所有NYHANYHA心功能心功能、級病情穩定，級病情穩定，LVEF40%LVEF10000,10000例例NYHANYHA心功能心功能、級患者，級患者，長期應用長期應用 阻斷劑治阻斷劑治療，死亡率降低療，死亡率降低34%34%。 用藥注意事項：用藥注意事項：1. 1. 選擇合適的制劑選擇合

18、適的制劑 選擇性選擇性 1 1-R-R阻斷劑美托洛爾、阻斷劑美托洛爾、 比索洛爾。比索洛爾。 非選擇性非選擇性 兼兼 1 1-R-R阻斷劑卡維地洛阻斷劑卡維地洛 （carvedilolcarvedilol）2 2、應用恰當的劑量、應用恰當的劑量 起始量必須極小。起始量必須極小。 美多洛爾美多洛爾 12.5mg/d12.5mg/d 比索洛爾比索洛爾 1.25mg/d1.25mg/d 卡維地洛卡維地洛 3.125mg/d,23.125mg/d,2次次/d/d 每每2 24 4周劑量加倍，達最大耐受量或目周劑量加倍，達最大耐受量或目標劑量后長期維持。標劑量后長期維持。3 3、合用利尿藥、合用利尿藥、

19、ACEIACEI、地高辛。地高辛。4 4、密切觀察可能出現的不良反應：、密切觀察可能出現的不良反應： 血流動力學惡化，心動過緩，低血壓。血流動力學惡化，心動過緩，低血壓。5 5、禁忌癥：、禁忌癥： 支氣管哮喘、心動過緩（心率支氣管哮喘、心動過緩（心率 60 60 次次/ /分）、分）、度以上房室傳導阻滯、度以上房室傳導阻滯、 低血壓。低血壓。 （五）（五） 其他抗其他抗CHFCHF藥藥 一、一、 鈣拮抗藥鈣拮抗藥 長效鈣拮抗藥：氨氯地平（長效鈣拮抗藥：氨氯地平（amlodipineamlodipine） 作用：作用： 1. 1. 擴張小動脈擴張小動脈, , 外周阻力，外周阻力，心臟負荷。心臟負荷。 2. 2. 擴張冠狀血管，抗心肌缺血。擴張冠狀血管，抗心肌缺血。 3. 3. 緩解鈣超載，改善心室松緩解鈣超載，改善心室松弛弛性和僵度。性和僵度。 目前尚缺乏鈣拮抗劑治療目前尚缺乏鈣拮抗劑治療CHFCHF的證據。收的證據。收縮性縮性CHFCHF不用，對不用，對舒張性舒張性CHFCHF有一定療效。有一定療效。 二、二、非強心苷類正性肌力藥非強心苷類正性肌力藥 受體激動藥、受體激動藥、 PDEIPDEI 磷酸二酯酶抑制劑（磷酸二酯酶抑制劑（PDEIPDEI） 米力農（米力農（milrinonemilr