1、對特發性肺纖維化診治國際循證指南的理解與思考張德平【關鍵詞】肺纖維化，特性性；國際循征特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種特殊類型的、原因不明的、慢性進行性纖維化型間質性肺炎。主要發生于老年人，病變局限于肺部，組織病理學或/和高分辨計算機層面X線成像術(high resolution computed tomography, HRCT)顯示為普通間質性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)特征1。IPF臨床上并不罕見，據估計其發病率約為(229)/10萬，并且有逐漸增加趨勢。但有關IPF的診斷和治療

2、的認識還存在許多爭議。為此，2011年3月美國胸科學會(American Thoracic Society, ATS)、歐洲呼吸學會(European Respiratory Society, ERS)、日本呼吸學會(Japanese Respiratory Society, JRS)和拉丁美洲胸科學會(Latin American Thoracic Association, ALAT)聯合制定了IPF診斷和治療的詢證醫學指南。新指南分析了2000年ATS/ERS共識公布以來所積累的研究資料，為新指南的修訂提供了循證醫學證據，并主張替代2000年ATS/ERS發表的IPF診斷和治療的國際共識，

3、因而新指南是當前最具指導意義的文件1。然而，如何正確理解和運用這個指南仍然是國內臨床醫師所面臨的一個重要問題。一、關于IPF的診斷新指南提出了IPF的診斷標準：排除其他已知原因的間質性肺疾病(如家庭或職業環境暴露、結締組織疾病和藥物毒性)；未施行外科肺活檢的患者HRCT顯示為典型UIP型；施行外科肺活檢的患者應結合HRCT和外科肺活檢病理類型。新指南提出了HRCT對UIP型的診斷標準，分為典型UIP型(符合所有4個特征)和可能UIP型(符合所有3個特征)兩種，但必須無不符合UIP型所列的特征，見表1。對外科肺活檢組織病理提出分為UIP型、可能UIP型及疑似UIP型3種診斷標準，但也須無不支持U

4、IP診斷特征，見表2。外科肺活檢組織病理應與HRCT表現相結合，確定其診斷是典型UIP、可能UIP還是不符合UIP，見表31。表1 UIP型的HRCT診斷標準Table 1 HRCT criteria of UIP典型UIP型(符合所有4個特征)可能UIP型(符合所有3個特征)不符合UIP型(7個特征中任意1項)病灶以胸膜下、基底部為主；網格狀異常改變；蜂窩肺伴或不伴牽張性支氣管擴張；無不符合UIP型所列的特征。病灶以胸膜下、基底部為主；網格狀異常改變；無不符合UIP型所列的特征。病灶以上、中肺為主；病灶以支氣管血管束周圍為主；廣泛的毛玻璃影(范圍超過網格影)；過多的微結節(雙側、上肺為主)；

5、散在的囊腔(多發、雙側、遠離蜂窩區)；彌漫性馬賽克征/氣體陷閉(兩側分布，三個或以上肺葉受累)；支氣管肺段/肺葉實變。表2 UIP型的組織病理學標準Table 2 Histopathology criteria of UIPUIP型(所有4條標準)可能UIP型疑似UIP型(所有3條標準)非UIP型(6條標準中任何1條)以胸膜下或間隔旁分布為主的明顯纖維化和結構紊亂的證據，伴或不伴蜂窩；肺實質斑片狀纖維化改變；出現成纖維細胞灶；無不支持UIP診斷特征。明顯纖維化和結構紊亂的證據，伴或不伴蜂窩；缺乏斑片狀受累或成纖維細胞灶二者之一；無不支持UIP診斷的特征；或僅有蜂窩肺改變也可診斷可能UIP型。斑

6、片或彌漫肺實質纖維化改變，伴或不伴肺間質炎癥；缺乏典型UIP的其他標準；無不支持UIP診斷的依據。透明膜；機化性肺炎；肉芽腫；遠離蜂窩區明顯的炎性細胞浸潤；顯著的氣道中心性病變；提示其他診斷的特征。表3 HRCT與外科肺活檢相結合診斷IPFTable 3 Diagnosis of IPF with HRCT and surgical lung biopsyHRCT類型SLB類型IPF的診斷典型UIPUIP是可能UIP是疑似UIP是無法分類的肺纖維化是非UIP否可能UIPUIP是可能UIP是疑似UIP可能無法分類的肺纖維化可能非UIP否不符合UIPUIP可疑可能UIP否疑似UIP否無法分類的肺纖

7、維化否非UIP否從以上診斷標準可見，新指南強調了HRCT在IPF診斷中的重要地位，甚至比病理學改變更重要。由于許多研究證實HRCT診斷UIP陽性預測值可達到90%100%，新指南首次提出根據UIP的HRCT特點可作為獨立的IPF診斷手段。2000年ATS/ERS共識中提出的主要和次要臨床(即非病理性)診斷標準已被廢除。對具備UIP典型HRCT表現者不必行病理活檢，也不需要作經支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)或支氣管肺泡灌洗術(bronchoalveolar lavage, BAL)細胞學分析。但當HRCT呈現可疑UIP型或不符合UIP型時，則有

8、可能需要SLB的組織病理學檢查以作出進一步準確的診斷。目前國內HRCT尚不普及，若用普通CT常難以顯示典型的蜂窩樣改變，也不易與其他間質性肺炎鑒別，致使IPF易被誤診為非IPF間質性肺炎。因此，對懷疑為間質性肺炎者應盡可能作HRCT檢查。同時，應當正視目前國內很少有專門從事間質性肺病診斷的放射科醫師，許多呼吸科醫師對UIP的HRCT改變尚缺乏足夠的認識，導致間質性肺炎的誤診和漏診。因此，呼吸科醫師應加強對指南的學習并與放射科和病理科溝通，進行多學科討論，這也是目前被認為獲得準確診斷最為重要的環節。診斷IPF必須首先排除繼發性間質性肺炎以及特發性間質性肺炎的其他類型。據估計大約15%20%的間質

9、性肺炎患者伴有基礎結締組織病，而且大約平均有20%(17%25%)的CTD相關性間質性肺炎患者肺部病變，或肺部癥狀可能出現在典型的CTD系統性表現數月至數年之前。因此，對較年輕(50歲)的女性患者需注意排除繼發于結締組織疾病的可能2。還應注意，雖然指南強調了HRCT在IPF診斷中的作用，但HRCT表現為UIP者也不是IPF所特有的。許多肺部疾病的HRCT也可呈現蜂窩樣改變，如纖維化型非特異性間質性肺炎、結締組織病相關性間質性肺炎、終末期結節病、慢性過敏性肺炎、Hermansky-Pudlak syndrome(HPS)等，所以必須作相關檢查予以排除3。2000年ATS/ERS共識曾指出TBLB

10、和BAL檢查是IPF診斷的主要指標，但目前認為TBLB和BAL在IPF診斷中的作用有限，不應作為常規檢查手段，但當HRCT改變不典型，特別是不能除外結節病、過敏性肺炎、肺泡細胞癌、肺癌性淋巴管炎、肺結核等病變時，這兩種檢查仍不失為創傷性很小的簡便手段。對BALF中淋巴細胞計數40%者應考慮過敏性肺炎1,4。外科肺活檢通常并不需要，典型的HRCT往往可以獨立作出IPF的明確診斷。外科肺活檢主要適用于臨床征象及HRCT特征不典型，尤其是考慮為非IPF的其他疾病患者。但應注意，即使外科肺活檢顯示UIP，其組織病理學類型也并不是IPF所特有的，尚可見于結締組織病相關性間質性肺病(connective

11、tissue disease-interstitial lung disease, CTD-ILD)、石棉肺、藥物性間質性肺疾病和慢性過敏性肺炎等，應當注意鑒別。此外，有研究顯示接受多肺葉活檢的患者中，有12%26%的患者可能同時存在UIP和NSIP型的病理學改變，這類患者的臨床病程和預后與UIP患者相一致，若取單個部位活檢標本可能存在診斷錯誤。此外，是否作SLB還應權衡手術對患者的益處與風險，少數患者有可能誘發IPF急性加重，故應加以注意5。二、關于IPF的治療基于發表的資料結果顯示，至今尚無證實有特效治療IPF的藥物。新指南將大多數治療措施改為不同強度的推薦意見，推薦強度分為強不推薦(大多

12、數患者不需要應用)、弱不推薦(多數患者不需要應用，部分患者可能是合理的選擇)、弱推薦(多數患者需要應用，部分患者不用是合理的選擇)和強推薦(大多數患者需要應用)四級，見表4。表4 IPF的治療推薦建議Table 4 Suggested the treatment of IPF推薦強度治療方案的選擇強不推薦單用糖皮質激素、秋水仙堿、環孢素A、糖皮質激素與免疫抑制劑聯合應用、干擾素1b、波生坦、依那西普弱不推薦N-乙酰半胱氨酸和硫唑嘌呤及糖皮質激素聯合應用、單用N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機械通氣以及治療合并的肺動脈高壓弱推薦肺康復治療，IPF急性加重患者應用糖皮質激素，無癥狀的胃食管反

13、流患者的治療強推薦靜息狀態下低氧血癥者長期氧療、適宜的患者施行肺移植從上述推薦意見來看，IPF目前尚缺乏有效的治療措施。IPF是一種慢性病，雖然絕大多數患者的病情在數年中緩慢發展，甚至穩定，但確診后平均中位生存時間僅約23年，其生存率甚至比許多癌癥還低1,6。如何改善患者的生活質量、延長生存時間是臨床醫師所面臨最為困難的問題。選擇副作用小并有一定作用的治療藥物會增強患者戰勝疾病的信心，有利于患者的康復。目前已有幾種藥物臨床試驗研究結果顯示對IPF患者有一定作用，雖然這些藥物的效果尚需更高質量的研究結果證實。研究證實N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物(華法令)、吡非尼酮以及N-乙酰半胱氨酸聯合潑尼松和硫

14、唑嘌呤等，均可減緩IPF患者的肺功能下降速率，延長無進展生存(progression-free survival, PFS)時間，并有較好的耐受性7-11。特別是N-乙酰半胱氨酸和吡非尼酮的有較好的安全性，在目前尚無更好治療藥物的情況下，應當積極嘗試使用。以往認為，IPF的發生是一種慢性炎癥的結果，因而提出對IPF應采用抗炎治療。新近的觀點認為，IPF的發生是由于尚未明確的刺激導致序貫性肺損傷，反復過度的損傷修復最終導致肺纖維化。由于目前無確切的證據表明糖皮質激素治療的效果優于不治療，而且糖皮質激素存在明顯的副作用，因此，應用糖皮質激素治療肺纖維化已基本被否定，對確診為IPF者不應當應用糖皮質

15、激素，特別是對年齡超過70歲或有糖尿病等基礎疾病者。因為藥物的不良反應可能超過其潛在的作用。但應當注意到，目前國內對IPF的診斷水平尚有缺憾，而且臨床上診斷IPF多采用非外科肺活檢的方法，可能會存在相當比例的非UIP被誤診。對那些HRCT不典型的患者可試用潑尼松等治療3個月，并對患者的臨床癥狀、影像學改變和肺功能檢測等客觀指標進行評價，以決定是否繼續治療，若無改善則逐漸停用藥物12。三、關于IPF預后的評價與監控IPF的自然病程比較復雜，絕大多數患者在診斷后的數年間呈緩慢進展，但某些患者可長期穩定，另有部分患者出現快速進展和惡化，最終因呼吸衰竭或并發癥死亡。具體某一患者病情如何發展目前尚無確切

16、的指標來預測。但一般認為下列因素對患者的預后有影響：呼吸困難的嚴重程度、彌散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO)40%的預計值、6min步行試驗中血氧飽和度88%、HRCT蜂窩的分布范圍及合并肺動脈高壓等。在對患者隨訪和監控過程中，若患者出現：呼吸困難逐漸加重、用力肺活量FVC絕對值下降10%、DLco絕對值下降15%、HRCT顯示纖維化進展，則提示預后不佳，死亡率增加。另外每年約有5%10%的患者可出現不同的并發癥，如肺炎、肺栓塞或心力衰竭等使呼吸功能急劇惡化，特別是有部分患者會在沒有明確誘因下出現急性呼吸功能惡化，這種情況稱為IPF急性加重

17、(acute exacerbation of IPF, AEIPF)，往往是死亡的重要原因1,13。新近研究發現，AEIPF在1年和3年的發生率分別為142%和207%，提示AEIPF的實際發病率可能比過去預計的更高，故應予以重視14。由此可見，對IPF患者應注意隨訪觀察，通常每36個月應對患者病情的嚴重程度進行評估，特別是呼吸困難程度、肺功能、HRCT變化等。除疾病本身的嚴重程度外，還應注意有無并發癥，如肺動脈高壓、肺癌、肺栓塞等。監測的意義在于及時發現和及時處理病程中的新問題，并給予相應的治療，如氧療、急性加重給予糖皮質激素治療和有條件情況下的肺移植等1。總之，IPF診斷和治療的循證醫學指

18、南是對目前臨床醫師診治IPF的重要指導綱領，對提高IPF的診治水平必將有重要的幫助。但是任何指南均是概略性的并有時限性，不可能非常完整和全面，也不可能涵蓋具體病例，臨床醫師應當結合每個患者的具體情況認真分析，作出合適的治療選擇。參考文獻1 Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al An Official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and managementJ Am J Respir Crit

19、Care Med, 2011, 183: 788-8242 張德平，康健結締組織病相關性間質性肺炎與特發性間質性肺炎的鑒別J中華結核和呼吸雜志,2009,32(7):532-5343 Morgenthau AS, Padilla ML Spectrum of fibrosing diffuse parenchymal lung diseaseJ Mount Sinai J Med, 2009, 76: 2-234 American Thoracic Society Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment, internati

20、onal consensus statementJAm J Respir Crit Care Med, 2000, 161: 646-6645 張德平外科肺活檢不是間質性肺病診斷的必要手段J中華結核和呼吸雜志,2009,32( 12):942-9446 Bradley B, Branley HM, Egan JJ, et al Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zeala

21、nd and the Irish Thoracic SocietyJ Thorax, 2008, 63 Suppl 5: v1-v587 Behr J, Maier K, Degenkolb B, et al Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis: adjunctive therapy to maintenance immunosuppressionJ Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156: 1897-19018 Demedts M, Behr J, Buhl R, et al High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosisJ N