1、對特發(fā)性肺纖維化診治國際循證指南的理解與思考張德平【關(guān)鍵詞】肺纖維化，特性性；國際循征特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種特殊類型的、原因不明的、慢性進(jìn)行性纖維化型間質(zhì)性肺炎。主要發(fā)生于老年人，病變局限于肺部，組織病理學(xué)或/和高分辨計算機(jī)層面X線成像術(shù)(high resolution computed tomography, HRCT)顯示為普通間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)特征1。IPF臨床上并不罕見，據(jù)估計其發(fā)病率約為(229)/10萬，并且有逐漸增加趨勢。但有關(guān)IPF的診斷和治療

2、的認(rèn)識還存在許多爭議。為此，2011年3月美國胸科學(xué)會(American Thoracic Society, ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(European Respiratory Society, ERS)、日本呼吸學(xué)會(Japanese Respiratory Society, JRS)和拉丁美洲胸科學(xué)會(Latin American Thoracic Association, ALAT)聯(lián)合制定了IPF診斷和治療的詢證醫(yī)學(xué)指南。新指南分析了2000年ATS/ERS共識公布以來所積累的研究資料，為新指南的修訂提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并主張?zhí)娲?000年ATS/ERS發(fā)表的IPF診斷和治療的國際共識，

3、因而新指南是當(dāng)前最具指導(dǎo)意義的文件1。然而，如何正確理解和運(yùn)用這個指南仍然是國內(nèi)臨床醫(yī)師所面臨的一個重要問題。一、關(guān)于IPF的診斷新指南提出了IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：排除其他已知原因的間質(zhì)性肺疾病(如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織疾病和藥物毒性)；未施行外科肺活檢的患者HRCT顯示為典型UIP型；施行外科肺活檢的患者應(yīng)結(jié)合HRCT和外科肺活檢病理類型。新指南提出了HRCT對UIP型的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為典型UIP型(符合所有4個特征)和可能UIP型(符合所有3個特征)兩種，但必須無不符合UIP型所列的特征，見表1。對外科肺活檢組織病理提出分為UIP型、可能UIP型及疑似UIP型3種診斷標(biāo)準(zhǔn)，但也須無不支持U

4、IP診斷特征，見表2。外科肺活檢組織病理應(yīng)與HRCT表現(xiàn)相結(jié)合，確定其診斷是典型UIP、可能UIP還是不符合UIP，見表31。表1 UIP型的HRCT診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 HRCT criteria of UIP典型UIP型(符合所有4個特征)可能UIP型(符合所有3個特征)不符合UIP型(7個特征中任意1項(xiàng))病灶以胸膜下、基底部為主；網(wǎng)格狀異常改變；蜂窩肺伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張；無不符合UIP型所列的特征。病灶以胸膜下、基底部為主；網(wǎng)格狀異常改變；無不符合UIP型所列的特征。病灶以上、中肺為主；病灶以支氣管血管束周圍為主；廣泛的毛玻璃影(范圍超過網(wǎng)格影)；過多的微結(jié)節(jié)(雙側(cè)、上肺為主)；

5、散在的囊腔(多發(fā)、雙側(cè)、遠(yuǎn)離蜂窩區(qū))；彌漫性馬賽克征/氣體陷閉(兩側(cè)分布，三個或以上肺葉受累)；支氣管肺段/肺葉實(shí)變。表2 UIP型的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Histopathology criteria of UIPUIP型(所有4條標(biāo)準(zhǔn))可能UIP型疑似UIP型(所有3條標(biāo)準(zhǔn))非UIP型(6條標(biāo)準(zhǔn)中任何1條)以胸膜下或間隔旁分布為主的明顯纖維化和結(jié)構(gòu)紊亂的證據(jù)，伴或不伴蜂窩；肺實(shí)質(zhì)斑片狀纖維化改變；出現(xiàn)成纖維細(xì)胞灶；無不支持UIP診斷特征。明顯纖維化和結(jié)構(gòu)紊亂的證據(jù)，伴或不伴蜂窩；缺乏斑片狀受累或成纖維細(xì)胞灶二者之一；無不支持UIP診斷的特征；或僅有蜂窩肺改變也可診斷可能UIP型。斑

6、片或彌漫肺實(shí)質(zhì)纖維化改變，伴或不伴肺間質(zhì)炎癥；缺乏典型UIP的其他標(biāo)準(zhǔn)；無不支持UIP診斷的依據(jù)。透明膜；機(jī)化性肺炎；肉芽腫；遠(yuǎn)離蜂窩區(qū)明顯的炎性細(xì)胞浸潤；顯著的氣道中心性病變；提示其他診斷的特征。表3 HRCT與外科肺活檢相結(jié)合診斷IPFTable 3 Diagnosis of IPF with HRCT and surgical lung biopsyHRCT類型SLB類型IPF的診斷典型UIPUIP是可能UIP是疑似UIP是無法分類的肺纖維化是非UIP否可能UIPUIP是可能UIP是疑似UIP可能無法分類的肺纖維化可能非UIP否不符合UIPUIP可疑可能UIP否疑似UIP否無法分類的肺纖

7、維化否非UIP否從以上診斷標(biāo)準(zhǔn)可見，新指南強(qiáng)調(diào)了HRCT在IPF診斷中的重要地位，甚至比病理學(xué)改變更重要。由于許多研究證實(shí)HRCT診斷UIP陽性預(yù)測值可達(dá)到90%100%，新指南首次提出根據(jù)UIP的HRCT特點(diǎn)可作為獨(dú)立的IPF診斷手段。2000年ATS/ERS共識中提出的主要和次要臨床(即非病理性)診斷標(biāo)準(zhǔn)已被廢除。對具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢，也不需要作經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)或支氣管肺泡灌洗術(shù)(bronchoalveolar lavage, BAL)細(xì)胞學(xué)分析。但當(dāng)HRCT呈現(xiàn)可疑UIP型或不符合UIP型時，則有

8、可能需要SLB的組織病理學(xué)檢查以作出進(jìn)一步準(zhǔn)確的診斷。目前國內(nèi)HRCT尚不普及，若用普通CT常難以顯示典型的蜂窩樣改變，也不易與其他間質(zhì)性肺炎鑒別，致使IPF易被誤診為非IPF間質(zhì)性肺炎。因此，對懷疑為間質(zhì)性肺炎者應(yīng)盡可能作HRCT檢查。同時，應(yīng)當(dāng)正視目前國內(nèi)很少有專門從事間質(zhì)性肺病診斷的放射科醫(yī)師，許多呼吸科醫(yī)師對UIP的HRCT改變尚缺乏足夠的認(rèn)識，導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的誤診和漏診。因此，呼吸科醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對指南的學(xué)習(xí)并與放射科和病理科溝通，進(jìn)行多學(xué)科討論，這也是目前被認(rèn)為獲得準(zhǔn)確診斷最為重要的環(huán)節(jié)。診斷IPF必須首先排除繼發(fā)性間質(zhì)性肺炎以及特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的其他類型。據(jù)估計大約15%20%的間質(zhì)

9、性肺炎患者伴有基礎(chǔ)結(jié)締組織病，而且大約平均有20%(17%25%)的CTD相關(guān)性間質(zhì)性肺炎患者肺部病變，或肺部癥狀可能出現(xiàn)在典型的CTD系統(tǒng)性表現(xiàn)數(shù)月至數(shù)年之前。因此，對較年輕(50歲)的女性患者需注意排除繼發(fā)于結(jié)締組織疾病的可能2。還應(yīng)注意，雖然指南強(qiáng)調(diào)了HRCT在IPF診斷中的作用，但HRCT表現(xiàn)為UIP者也不是IPF所特有的。許多肺部疾病的HRCT也可呈現(xiàn)蜂窩樣改變，如纖維化型非特異性間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺炎、終末期結(jié)節(jié)病、慢性過敏性肺炎、Hermansky-Pudlak syndrome(HPS)等，所以必須作相關(guān)檢查予以排除3。2000年ATS/ERS共識曾指出TBLB

10、和BAL檢查是IPF診斷的主要指標(biāo)，但目前認(rèn)為TBLB和BAL在IPF診斷中的作用有限，不應(yīng)作為常規(guī)檢查手段，但當(dāng)HRCT改變不典型，特別是不能除外結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、肺泡細(xì)胞癌、肺癌性淋巴管炎、肺結(jié)核等病變時，這兩種檢查仍不失為創(chuàng)傷性很小的簡便手段。對BALF中淋巴細(xì)胞計數(shù)40%者應(yīng)考慮過敏性肺炎1,4。外科肺活檢通常并不需要，典型的HRCT往往可以獨(dú)立作出IPF的明確診斷。外科肺活檢主要適用于臨床征象及HRCT特征不典型，尤其是考慮為非IPF的其他疾病患者。但應(yīng)注意，即使外科肺活檢顯示UIP，其組織病理學(xué)類型也并不是IPF所特有的，尚可見于結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病(connective

11、tissue disease-interstitial lung disease, CTD-ILD)、石棉肺、藥物性間質(zhì)性肺疾病和慢性過敏性肺炎等，應(yīng)當(dāng)注意鑒別。此外，有研究顯示接受多肺葉活檢的患者中，有12%26%的患者可能同時存在UIP和NSIP型的病理學(xué)改變，這類患者的臨床病程和預(yù)后與UIP患者相一致，若取單個部位活檢標(biāo)本可能存在診斷錯誤。此外，是否作SLB還應(yīng)權(quán)衡手術(shù)對患者的益處與風(fēng)險，少數(shù)患者有可能誘發(fā)IPF急性加重，故應(yīng)加以注意5。二、關(guān)于IPF的治療基于發(fā)表的資料結(jié)果顯示，至今尚無證實(shí)有特效治療IPF的藥物。新指南將大多數(shù)治療措施改為不同強(qiáng)度的推薦意見，推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)不推薦(大多

12、數(shù)患者不需要應(yīng)用)、弱不推薦(多數(shù)患者不需要應(yīng)用，部分患者可能是合理的選擇)、弱推薦(多數(shù)患者需要應(yīng)用，部分患者不用是合理的選擇)和強(qiáng)推薦(大多數(shù)患者需要應(yīng)用)四級，見表4。表4 IPF的治療推薦建議Table 4 Suggested the treatment of IPF推薦強(qiáng)度治療方案的選擇強(qiáng)不推薦單用糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用、干擾素1b、波生坦、依那西普弱不推薦N-乙酰半胱氨酸和硫唑嘌呤及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用、單用N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機(jī)械通氣以及治療合并的肺動脈高壓弱推薦肺康復(fù)治療，IPF急性加重患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，無癥狀的胃食管反

13、流患者的治療強(qiáng)推薦靜息狀態(tài)下低氧血癥者長期氧療、適宜的患者施行肺移植從上述推薦意見來看，IPF目前尚缺乏有效的治療措施。IPF是一種慢性病，雖然絕大多數(shù)患者的病情在數(shù)年中緩慢發(fā)展，甚至穩(wěn)定，但確診后平均中位生存時間僅約23年，其生存率甚至比許多癌癥還低1,6。如何改善患者的生活質(zhì)量、延長生存時間是臨床醫(yī)師所面臨最為困難的問題。選擇副作用小并有一定作用的治療藥物會增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心，有利于患者的康復(fù)。目前已有幾種藥物臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示對IPF患者有一定作用，雖然這些藥物的效果尚需更高質(zhì)量的研究結(jié)果證實(shí)。研究證實(shí)N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物(華法令)、吡非尼酮以及N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合潑尼松和硫

14、唑嘌呤等，均可減緩IPF患者的肺功能下降速率，延長無進(jìn)展生存(progression-free survival, PFS)時間，并有較好的耐受性7-11。特別是N-乙酰半胱氨酸和吡非尼酮的有較好的安全性，在目前尚無更好治療藥物的情況下，應(yīng)當(dāng)積極嘗試使用。以往認(rèn)為，IPF的發(fā)生是一種慢性炎癥的結(jié)果，因而提出對IPF應(yīng)采用抗炎治療。新近的觀點(diǎn)認(rèn)為，IPF的發(fā)生是由于尚未明確的刺激導(dǎo)致序貫性肺損傷，反復(fù)過度的損傷修復(fù)最終導(dǎo)致肺纖維化。由于目前無確切的證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素治療的效果優(yōu)于不治療，而且糖皮質(zhì)激素存在明顯的副作用，因此，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肺纖維化已基本被否定，對確診為IPF者不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)

15、激素，特別是對年齡超過70歲或有糖尿病等基礎(chǔ)疾病者。因?yàn)樗幬锏牟涣挤磻?yīng)可能超過其潛在的作用。但應(yīng)當(dāng)注意到，目前國內(nèi)對IPF的診斷水平尚有缺憾，而且臨床上診斷IPF多采用非外科肺活檢的方法，可能會存在相當(dāng)比例的非UIP被誤診。對那些HRCT不典型的患者可試用潑尼松等治療3個月，并對患者的臨床癥狀、影像學(xué)改變和肺功能檢測等客觀指標(biāo)進(jìn)行評價，以決定是否繼續(xù)治療，若無改善則逐漸停用藥物12。三、關(guān)于IPF預(yù)后的評價與監(jiān)控IPF的自然病程比較復(fù)雜，絕大多數(shù)患者在診斷后的數(shù)年間呈緩慢進(jìn)展，但某些患者可長期穩(wěn)定，另有部分患者出現(xiàn)快速進(jìn)展和惡化，最終因呼吸衰竭或并發(fā)癥死亡。具體某一患者病情如何發(fā)展目前尚無確切

16、的指標(biāo)來預(yù)測。但一般認(rèn)為下列因素對患者的預(yù)后有影響：呼吸困難的嚴(yán)重程度、彌散量(carbon monoxide diffusing capacity, DLCO)40%的預(yù)計值、6min步行試驗(yàn)中血氧飽和度88%、HRCT蜂窩的分布范圍及合并肺動脈高壓等。在對患者隨訪和監(jiān)控過程中，若患者出現(xiàn)：呼吸困難逐漸加重、用力肺活量FVC絕對值下降10%、DLco絕對值下降15%、HRCT顯示纖維化進(jìn)展，則提示預(yù)后不佳，死亡率增加。另外每年約有5%10%的患者可出現(xiàn)不同的并發(fā)癥，如肺炎、肺栓塞或心力衰竭等使呼吸功能急劇惡化，特別是有部分患者會在沒有明確誘因下出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，這種情況稱為IPF急性加重

17、(acute exacerbation of IPF, AEIPF)，往往是死亡的重要原因1,13。新近研究發(fā)現(xiàn)，AEIPF在1年和3年的發(fā)生率分別為142%和207%，提示AEIPF的實(shí)際發(fā)病率可能比過去預(yù)計的更高，故應(yīng)予以重視14。由此可見，對IPF患者應(yīng)注意隨訪觀察，通常每36個月應(yīng)對患者病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，特別是呼吸困難程度、肺功能、HRCT變化等。除疾病本身的嚴(yán)重程度外，還應(yīng)注意有無并發(fā)癥，如肺動脈高壓、肺癌、肺栓塞等。監(jiān)測的意義在于及時發(fā)現(xiàn)和及時處理病程中的新問題，并給予相應(yīng)的治療，如氧療、急性加重給予糖皮質(zhì)激素治療和有條件情況下的肺移植等1。總之，IPF診斷和治療的循證醫(yī)學(xué)指

18、南是對目前臨床醫(yī)師診治IPF的重要指導(dǎo)綱領(lǐng)，對提高IPF的診治水平必將有重要的幫助。但是任何指南均是概略性的并有時限性，不可能非常完整和全面，也不可能涵蓋具體病例，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)結(jié)合每個患者的具體情況認(rèn)真分析，作出合適的治療選擇。參考文獻(xiàn)1 Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al An Official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and managementJ Am J Respir Crit

19、Care Med, 2011, 183: 788-8242 張德平，康健結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺炎與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的鑒別J中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32(7):532-5343 Morgenthau AS, Padilla ML Spectrum of fibrosing diffuse parenchymal lung diseaseJ Mount Sinai J Med, 2009, 76: 2-234 American Thoracic Society Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment, internati

20、onal consensus statementJAm J Respir Crit Care Med, 2000, 161: 646-6645 張德平外科肺活檢不是間質(zhì)性肺病診斷的必要手段J中華結(jié)核和呼吸雜志,2009,32( 12):942-9446 Bradley B, Branley HM, Egan JJ, et al Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zeala

21、nd and the Irish Thoracic SocietyJ Thorax, 2008, 63 Suppl 5: v1-v587 Behr J, Maier K, Degenkolb B, et al Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis: adjunctive therapy to maintenance immunosuppressionJ Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156: 1897-19018 Demedts M, Behr J, Buhl R, et al High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosisJ N