1、危重病人危重病人腎上腺皮質功能不全腎上腺皮質功能不全sepsis = infection+sirssepsis的概念accp/sccmsevere sepsissepsis+signs of sepsis-related organ dysfunctionsuch as naltered lung function (hypoxemia)naltered renal function (increased scr)naltered coagulation (low platelets, dic)naltered liver function (hyperbilirubinemia)nalter

2、ed mental statusnaltered hemodynamic status infection損傷損傷 sirs sepsis severe sepsis septic shock mods/ mof感染感染-嚴重感染嚴重感染-感染性休克感染性休克surviving sepsis compaign拯救拯救sepsis運動運動steroid therapy in septic shock nthe current definition nrelative adrenal insufficiencynrapid clinical and hemodynamic improvement

3、in catecholamine-dependent patients after the administration of 200 to 300 mg hydrocortisone per day ligtenberg jjm, zijlstra jg: relative adrenal insufficiency syndrome. 2002內容提要內容提要z正常腎上腺皮質功能及調節正常腎上腺皮質功能及調節z經典的腎上腺皮質功能不全經典的腎上腺皮質功能不全z應激狀態下的腎上腺皮質功能應激狀態下的腎上腺皮質功能z應激狀態下應激狀態下ai的診斷的診斷z應激狀態下應激狀態下ai診斷試驗的問題診

4、斷試驗的問題z小結小結正常腎上腺皮質功能正常腎上腺皮質功能acth 25 pg/ml(stress dose: 1-2ug)cortisol 20 ug/dl5-10% free in plasma(majority:cortisol-binding-globulin) biological effect腎上腺皮質激素的生理效應腎上腺皮質激素的生理效應代謝與內環境代謝與內環境n提供細胞能量代謝底物，應對應激和損傷修復提供細胞能量代謝底物，應對應激和損傷修復n血糖升高血糖升高n刺激肝臟糖異生刺激肝臟糖異生n抑制脂肪組織攝取葡萄糖抑制脂肪組織攝取葡萄糖n刺激脂肪組織釋放自由脂肪酸刺激脂肪組織釋放自

5、由脂肪酸n刺激蛋白分解釋放游離氨基酸刺激蛋白分解釋放游離氨基酸腎上腺皮質激素的生理效應腎上腺皮質激素的生理效應維持循環功能維持循環功能n部分參與兒茶酚胺部分參與兒茶酚胺(及及其受體其受體)和和knaatp酶的合成酶的合成 維持血管張力和維持血管張力和心肌收縮力心肌收縮力n抑制抑制no的合成的合成 調節血管張力和調節血管張力和通透性通透性炎癥反應調節炎癥反應調節n抑制炎癥胞的聚集和激活：減少炎癥細胞抑制炎癥胞的聚集和激活：減少炎癥細胞(淋淋巴、巴、nk細胞、單核吞噬、嗜酸嗜堿、肥大細胞、單核吞噬、嗜酸嗜堿、肥大)在炎癥部位聚集，并抑制炎癥細胞功能在炎癥部位聚集，并抑制炎癥細胞功能n誘導誘導ikb

6、表達表達/抑制抑制nf-kb活化，抑制炎癥介活化，抑制炎癥介質表達：抑制質表達：抑制il-1、il-2、il-3、il-6、inf、tnf等介質表達等介質表達n抑制環氧化酶和抑制環氧化酶和pla2的表達的表達n抑制補體活化抑制補體活化n促進抗炎介質的表達：促進抗炎介質的表達：il-1ra,il-10 stnf受受體體n內容提要內容提要z正常腎上腺皮質功能及調節正常腎上腺皮質功能及調節z經典的腎上腺皮質功能不全經典的腎上腺皮質功能不全z應激狀態下的腎上腺皮質功能應激狀態下的腎上腺皮質功能z應激狀態下應激狀態下ai的診斷的診斷z應激狀態下應激狀態下ai診斷試驗的問題診斷試驗的問題z小結小結腎上腺皮

7、質功能不全腎上腺皮質功能不全(ai)(ai)q定義：不同原因所致腎上腺皮質激素分定義：不同原因所致腎上腺皮質激素分 泌不足泌不足q分類：分類：q慢性原發性慢性原發性aiai：腎上腺皮質直接損害：腎上腺皮質直接損害q慢性繼發性慢性繼發性aiai：促腎上腺皮質激素不足：促腎上腺皮質激素不足q急性腎上腺危象：慢性疾病出現應激急性腎上腺危象：慢性疾病出現應激aiai常見病因常見病因oelkers w. adrenal insufficiency. n engl j med, 1996, 335:1206end-stage of aids: 5% aiaiai臨床表現缺乏特異性臨床表現缺乏特異性原發性和

8、繼發性原發性和繼發性aiai疲倦、乏力、精神抑郁疲倦、乏力、精神抑郁厭食、消瘦厭食、消瘦眩暈、體位性低血壓眩暈、體位性低血壓惡心、嘔吐、腹瀉惡心、嘔吐、腹瀉低鈉、低血糖、正細胞貧血低鈉、低血糖、正細胞貧血原發性原發性aiai和相關的疾病和相關的疾病色素沉著色素沉著高鉀高鉀白斑白斑自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病繼發性繼發性aiai和相關疾病和相關疾病皮膚蒼白，但無貧血皮膚蒼白，但無貧血閉經，性功能減退閉經，性功能減退毛發稀小毛發稀小小睪丸小睪丸繼發性甲減，怕冷繼發性甲減，怕冷青春期生長遲緩青春期生長遲緩尿崩癥尿崩癥腎上腺皮質功能的實驗室評價基礎血漿皮質醇濃度基礎血漿皮質醇濃度n8-9am采

9、血采血n正常血漿皮質醇正常血漿皮質醇 6-24ug/dln血漿皮質醇血漿皮質醇=20ug/dl 排除排除ain中間值需要進一步動態試驗（低血糖應激中間值需要進一步動態試驗（低血糖應激試驗等）試驗等）j clin endocrinol metab, 1994, 79:923腎上腺皮質功能的實驗室評價基礎血漿皮質醇濃度基礎血漿皮質醇濃度n懷疑原發性懷疑原發性ai：n同時測定基礎皮質醇同時測定基礎皮質醇和和acthnacth100pg/ml皮質醇降低或正常皮質醇降低或正常n基礎基礎acth有助于鑒有助于鑒別原發和繼發別原發和繼發aij clin endocrinol metab, 1992, 75:

10、259腎上腺皮質功能的實驗室評價acth刺激實驗刺激實驗macth testacth 250ug iv 0、30、60min cortisol levelmacth test的判讀的判讀t0 和和t30/t60 的的 血漿血漿cortisol=20ug/ml排除原發性排除原發性aiacth不能刺激不能刺激cortisol釋放：考慮原發性釋放：考慮原發性ai嚴重繼發性嚴重繼發性ai皮質萎縮皮質萎縮acth刺激也無反應刺激也無反應j clin endocrinol metab, 1994, 79:923clin endocrinol, 1998, 49: 287腎上腺皮質功能的實驗室評價低血糖應激

11、試驗低血糖應激試驗/甲吡丙酮試驗甲吡丙酮試驗/crh刺激試驗刺激試驗m低血糖應激試驗刺激完整的低血糖應激試驗刺激完整的hpa血糖血糖=20ug/ml排除排除ai m甲吡丙酮試驗甲吡丙酮試驗(cortisol11-羥化酶抑制劑羥化酶抑制劑)甲吡丙酮甲吡丙酮30mg/kg夜間口服夜間口服8am測定測定11脫氧脫氧cortisol(cortisol前體前體)和和cortisol濃度濃度ai: 11脫氧脫氧cortisol7ug/dl+cortisol8ug/dlmcrh刺激試驗刺激試驗crh 100ug iv acth/cortisol after crh iv to 90min acth peak

12、 at 15-30min, cortisol 30-45min缺乏可靠的判斷標志缺乏可靠的判斷標志刺激強度較低血糖應激試驗小刺激強度較低血糖應激試驗小經典的腎上腺皮質功能不全的診斷經典的腎上腺皮質功能不全的診斷oelkers w, et al. n engl j med, 1996, 335: 1206-1212. 內容提要內容提要z正常腎上腺皮質功能及調節正常腎上腺皮質功能及調節z經典的腎上腺皮質功能不全經典的腎上腺皮質功能不全z應激狀態下的腎上腺皮質功能應激狀態下的腎上腺皮質功能z應激狀態下應激狀態下ai的診斷的診斷z應激狀態下應激狀態下ai診斷試驗的問題診斷試驗的問題z小結小結應激狀態下

13、的腎上腺皮質功能應激狀態下的腎上腺皮質功能血清基礎皮質醇血清基礎皮質醇o水平升高水平升高 o失去晝夜節律性失去晝夜節律性剖腹探查剖腹探查基礎皮質醇基礎皮質醇12d和節律和節律7d恢復恢復hume dm. surgery 1962;52:174-87.cooper ce. j clin invest 1962;41:1599-60570y全胃切除病人全胃切除病人術前濃度和節律均正術前濃度和節律均正常常術中術中cortisol明顯升明顯升高，并持續到術后高，并持續到術后 72h皮質醇節律到皮質醇節律到 7d才才恢復恢復嚴重感染和創傷基礎cortisol升高和節律紊亂超過1w18 pats with

14、 severe sepsis12 pats who underwent surgery for multipletrauma. the serum cortisol remained elevatedfor more than 1 weekvermes i. j clin endocrinol metab 1995;80:1238嚴重感染和創傷基礎cortisol升高melby and spink20 pats with septic shock mean cortisol conc: 63ug/dl (30-160ug/dl) crit care clin, 2001, 17: 25-42s

15、chein et al:37 pats with septic shock mean cortisol conc: 50.7ug/dl (5.6-400ug/dl)only 8% of pats: cortisol 25ug/dl ccm 1985, 13: 477-479marik pe, et al.12 pats with hypotension secondary to acute gi bleedingmean cortisol conc: 50ug/dl (32-100ug/dl)應激狀態腎上腺皮質功能狀態應激狀態腎上腺皮質功能狀態皮質醇水平皮質醇水平18-20ug/dl=腎上腺皮

16、質功能正常腎上腺皮質功能正常?臨床表現：循環難以維持臨床表現：循環難以維持 內環境紊亂內環境紊亂acth反應不好反應不好糖皮質激素治療有效糖皮質激素治療有效=ai ？內容提要內容提要z正常腎上腺皮質功能及調節正常腎上腺皮質功能及調節z經典的腎上腺皮質功能不全經典的腎上腺皮質功能不全z應激狀態下的腎上腺皮質功能應激狀態下的腎上腺皮質功能z應激狀態下應激狀態下ai的診斷的診斷z應激狀態下應激狀態下ai診斷試驗的問題診斷試驗的問題z小結小結危重病人常發生腎上腺皮質功能不全危重病人常發生腎上腺皮質功能不全糖皮質激素合成減少糖皮質激素合成減少糖皮質激素活性下降糖皮質激素活性下降糖皮質激素抵抗糖皮質激素抵

17、抗腎上腺皮質功能不全腎上腺皮質功能不全應激狀態下應激狀態下腎上腺皮質功能不全的診斷腎上腺皮質功能不全的診斷a總體有困難總體有困難a臨床表現：缺乏特征性臨床表現：缺乏特征性a主要依靠實驗室檢查主要依靠實驗室檢查a基礎血清皮質醇水平基礎血清皮質醇水平: : 1820ug/dl1820ug/dl？aacthacth試驗反映腎上腺皮質的儲備功能試驗反映腎上腺皮質的儲備功能a是否腎上腺皮質對低血壓的反應是否腎上腺皮質對低血壓的反應a是否對糖皮質激素治療有效是否對糖皮質激素治療有效 金標準？！金標準？！a是否能夠反映預后是否能夠反映預后a與經典與經典aiai診斷有沖突診斷有沖突一、基礎皮質醇水平一、基礎皮

18、質醇水平危重病人存在強大的腎上腺皮質刺激因素：n低血壓n全身性感染n嚴重低氧血癥n多發性創傷n燒傷n危重病人基礎皮質醇危重病人基礎皮質醇 stress level如何用如何用stress level來判斷腎上腺皮質功能低下？來判斷腎上腺皮質功能低下？ n260 pats in icunmean serum cortisol levelsurvivors: 27ug/dlnonsurvivors: 47ug/dlcortisol 25ug/dl 25ug/dl預后兇險的獨立危預后兇險的獨立危險因素險因素rothwell pm, et al. crit care med, 1995, 23: 78

19、-83危重病人stress level of cortisol 25ug/mlai in high-risk surgical icu patsriver ep,et al. chest, 2001,119: 889-896. 基礎皮質醇基礎皮質醇25ug/dl25ug/dl作為作為aiai診斷標準診斷標準river ep,et al. chest, 2001,119: 889-896. cortisol 濃度濃度17263445survivors(n=77)53(69)32(42)16(21)12(16)nonsurvivir (n=112)88(79)62(55)47(42)36(36)x

20、6.6p.13.06.002.01annane d. jama, 2000,283: 1038-1045.t0t0皮質醇水平越高皮質醇水平越高-預后越差預后越差t0t0皮質醇皮質醇(ug/dl)(ug/dl)annane annane 中大醫院中大醫院totaltotal34 2827.9 12.8survivors(annane,n=77)annane,n=77)( (中大醫院，中大醫院，n=28)n=28)28 1821.4 10.1nonsurvivors(annane,n=112)annane,n=112)( (中大醫院，中大醫院，n=24)n=24)39 3335

21、.5 11.5p0.0020.000annane d. jama, 2000,283: 1038-1045.基礎皮質醇基礎皮質醇危重病人危重病人平均水平平均水平作為作為ai診斷標準診斷標準二、acth應激試驗nacth應激試驗應激試驗 腎上腺皮質的腎上腺皮質的儲備功能儲備功能如何用如何用acth試驗來判斷腎上腺皮質功能低下？試驗來判斷腎上腺皮質功能低下？ river ep,et al. chest, 2001,119: 889-896. aiai患者：患者：gsgs逆轉休克逆轉休克/ /降低病死率更為突出降低病死率更為突出ai：acth test - cortisol 2891116survi

22、vors(n=77)65(84)51(66)50(65)42(55)31(40)nonsurvivir (n=112)75(67)43(38)36(32)36(32)16(14)x9.416.5p.007.001.001.002.001annane d. jama, 2000,283: 1038-1045.ai：acth后后 cortisol 9ug/dlobjective: evaluated low dose gs to survival in septic shock patients and aidesign: placebo-controlled, rando

23、mized,double-blind, parallel-group trialsetting: 19 icu in france(95.1099.2)two groupshydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days)placebo(n=149)annane d,et al. jama, 2002,288: 862-871ai: acth test cortisol 9ug/dl的治療反應的治療反應nonresponders28d mortali

24、tyicu mortalityhosp mortality1y mortalityresponders 28d mortalityicu mortalityhosp mortality1y mortalityplacebon=11563%(73)70%(81)72%(83)77%(88)placebon=3453%(58)59%(20)59%(20)71%(24)steroidsn=11453%(60)58%(66)61%(70)68%(77)steroidsn=3661%(22)67%(24)69%(25)69%(25)p0.040.020.040.07p0.960.990.750.57 c

25、ortisol 9ug/dl 作為作為aiai診斷標準診斷標準三、基礎皮質醇acth應激試驗n基礎皮質醇濃度基礎皮質醇濃度 腎上腺皮質的腎上腺皮質的應激反應應激反應nacth應激試驗應激試驗 腎上腺皮質的腎上腺皮質的儲備功能儲備功能如何用如何用acth試驗來判斷腎上腺皮質功能低下？試驗來判斷腎上腺皮質功能低下？ aiai：基礎cortisol15ug/dl 或或 cordisol cordisol 9ug/dl9ug/dlcooper ms,et al. n engl j med,2003,348: 727-734 危重病人危重病人aiai的診斷的診斷任意時間血清皮質醇任意時間血清皮質醇20-

26、25ug/dlacth test: cordisol9ug/dl對糖皮質激素治療有反應對糖皮質激素治療有反應內容提要內容提要z正常腎上腺皮質功能及調節正常腎上腺皮質功能及調節z經典的腎上腺皮質功能不全經典的腎上腺皮質功能不全z應激狀態下的腎上腺皮質功能應激狀態下的腎上腺皮質功能z應激狀態下應激狀態下ai的診斷的診斷z應激狀態下應激狀態下ai診斷試驗的問題診斷試驗的問題z小結小結應激狀態下應激狀態下aiai診斷試驗的問題診斷試驗的問題1. 總皮質醇與游離皮質醇濃度不同總皮質醇與游離皮質醇濃度不同2. acth 劑量對劑量對ai診斷敏感性的影響診斷敏感性的影響3. acth test檢測時間的影響

27、檢測時間的影響4. 缺乏缺乏pha軸的完整性評價軸的完整性評價mark pe, et al. chest, 2002, 122: 1784-1796.1. 總皮質醇與游離皮質醇濃度不同總皮質醇與游離皮質醇濃度不同hamrahian ah, et al. n engl j med,2004,350:1629-1638.n分組分組n66例危重病人例危重病人 36例低蛋白例低蛋白(2.5g/dl)n33例健康志愿者例健康志愿者n檢測：檢測：nbasal serum total cortisolnacth stimulated serum total cortisolnfree cortisol co

28、ncn低蛋白血癥患者低蛋白血癥患者n即使皮質功能正常，血清總皮質醇水平可能是降低的即使皮質功能正常，血清總皮質醇水平可能是降低的n血清總皮質醇水平不反映游離血清皮質醇水平血清總皮質醇水平不反映游離血清皮質醇水平測定血清游離皮質醇濃度測定血清游離皮質醇濃度將有助于將有助于ai的診斷的診斷hamrahian ah, et al. n engl j med,2004,350:1629-1638.2. acth 劑量對劑量對ai診斷敏感性的影響診斷敏感性的影響一般應激量acth 12ug. 250ug acth超過腎上腺皮質最大應激量百倍以上marik pe, et al. ccm, in presss59 pats with septic shock18%(11例例) 對對ld-acth無無反應，但反應，但hd-acth有反應有反應ai標準標準: 低血壓時，低血壓時，cortosol 25 ug/dl評價評價hd-acth/ld-acth敏敏感性感性 marik pe, et al. ccm,2002,30:1267-1273. ai明確的明確的hiv重癥患者