1、-受體阻滯劑在心血管疾病中的臨床應用腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應心肌1 2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解應激事件 防御反應1. 1. 導致迷走抑制導致迷走抑制 ( (中樞神經系統中樞神經系統) )2. 2. 增加交感張力增加交感張力 ( (心臟心臟) ) 1 和和 降低心臟電穩定性降低心臟電穩定性 心率心率 收縮力收縮力 收縮壓收縮壓 缺血發生缺血發生wikstrand & kendall. eur

2、 heart j 1992;13 suppl d:111-120. blad et al. jacc 1991;17:165a心理社會應激心理社會應激血壓血壓心率心率血流改變血流改變 內皮細胞損傷內皮細胞損傷血小板活化，生長因子釋放血小板活化，生長因子釋放血管壁通透性增加血管壁通透性增加膽固醇積聚增加膽固醇積聚增加內皮細胞內皮細胞損傷損傷血小板活化血小板活化(pdgf)脂質運輸脂質運輸平滑肌細胞和平滑肌細胞和纖維組織增生纖維組織增生膽固醇堆積膽固醇堆積泡沫細胞形成泡沫細胞形成動脈粥樣斑塊發展動脈粥樣斑塊發展加快動脈粥樣硬化發展加快動脈粥樣硬化發展 部分-阻滯劑的藥理學特性1 選擇性脂溶性內在擬

3、交感活性-阻滯醋丁洛爾+阿替洛爾+倍他洛爾+比索洛爾+布新洛爾+卡維地洛+美托洛爾+納多洛爾普萘洛爾+噻嗎洛爾+-阻滯劑在臨床中的應用高血壓慢性收縮性心力衰竭冠心病、心肌缺血心律失常-室上性、室性 圍手術期肥厚性心肌病二尖瓣脫垂夾層動脈瘤洋地黃中毒qt延長綜合癥二尖瓣狹窄并快速房顫the nobel price committee in recognition of sir blacks work declared 1988: “ blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against h

4、eart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”“自從自從200年前發現年前發現洋地黃以來，洋地黃以來， 受體阻受體阻滯劑是藥物防治心臟疾滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破病的最偉大突破”為什么要用為什么要用 - -受體阻滯劑受體阻滯劑治療高血壓治療高血壓 ? ?交感神經張力增強的致病作用強大的臨床試驗證據大多數病人耐受良好腎臟疾病糖尿病原發性高血壓證據表明如下高血壓病人證據表明如下高血壓病人交感活性增強交感活性增強: :head ge hypertension 2004;43:636 joles ja hyperten

5、sion 2004;43:1seals dr diabetes 2004;53:276 schlaich mp hypertension 2004;43:169schlaish mp hypertension 2004;43:169去甲腎上腺素釋放增加去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮肌肉交感興奮高血壓時交感活性增加高血壓時交感活性增加bp 107/58bp 148/102ecgmsnabp(mmhg)ba48 y.o.femalebp:107/58 mmhgmsna:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femalebp:148/102 mm

6、hgmsna:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01msna (bursts / 100 heartbeats)100806040200nteha8006004002000total body ne spillover (ng/min)cardiac ne spillover (ng/min)ronal ne spillover (ng/min)b8060c40200250200150100500ntehntehntehschlaich mp circulation 2003;108:560高血壓交感活性增加和左心室肥厚的關系高

7、血壓交感活性增加和左心室肥厚的關系去甲腎上腺素釋放增加左室重量/交感活性a706050403020100heartcardiac ne spillover (ng/min)nteheh+100806040200msna (burals/105 heartbeaths)msnanteheh+250200150100500bckidneynteheh+renal ne spillover (ng/min)200a160140120100806040200left vontilcular miss inder (g/m2)200c160140120100806040200left vontilcul

8、ar miss inder (g/m2)200d160140120100806040200left vontilcular miss inder (g/m2)180180180010203040506070cardiac ne spillover (ng/min)0200400600800100012001400whole body ne spillover (ng/min)180160140120100806040200left vontilcular miss inder (g/m2)b050100150200250reral ne spillover (ng/min)020406080m

9、sna (bursts/100 hoartboats)r = 0.50; p 0.01r = 0.41; p = 0.054r = 0.52; p 0.001r = 0.50; p 20/10 mmhg，應考慮兩種藥物治療（jnc 7） 口服后收縮壓迅速降低（幾小時幾天），舒張壓降低較晚出現，約 23 周后取得全部降壓效果用藥后心排血量迅速降低，導致收縮壓迅速降低；外周血管阻力增加，使舒張壓暫時不能明顯降低-阻滯劑的降壓作用通常沒有“逃逸現象”美托洛爾降壓最長隨訪10年（drugs 1986, 31:376-429）prichard bnc, et al. blood pressure 200

10、1, 10:366-386-受體阻滯劑是治療高血壓一線藥物1970s以來廣泛用于治療高血壓1984年jnc推薦（arch intern med 1984, 144:1045-1057）20年來各國權威機構推薦1993年美國jnc-v（arch intern med 1993, 153:154-183）1997年美國jnc-vi（arch intern med 1997, 157:2413-2446）1999，2003年who/ish（j hypertens 1999, 17:151-183;2003;21(11):1983-1992）1999、2004年中國高血壓防治指南（中國醫藥導刊 200

11、0, 2:3-25)2003年美國jnc-7( jama 2003,289(19):2560-2572 )2003年esh/esc(j hypertens 2003,21(6):1011-1053 )英國（bmj 2004;328:634-640)，加拿大，新西蘭，澳大利亞高血壓指南2006年nice高血壓指南阻滯劑不再是一線降壓藥物lancet 2004; 364: 1684-892006年nice高血壓指南新確診高血壓患者選擇藥物流程圖年齡年齡55歲歲 55歲歲aceiccb或利尿劑或利尿劑acei+ccb或或acei+利尿劑利尿劑acei+ccb+利尿劑利尿劑加用加用: 利尿劑利尿劑 或

12、或 受體阻滯劑受體阻滯劑 或或 受體阻滯劑受體阻滯劑第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步acei+ccb或或acei+利尿劑利尿劑nice指南的修改依據 lindholm薈萃分析：在頭對頭的研究中，阻滯劑減少嚴重心血管事件尤其是卒中的療效不如對照藥物。 ascot-bpla：阻滯劑降低糖尿病風險的作用不如ace抑制劑或ccb，尤其對于那些服用阻滯劑+利尿劑的患者。中國專家對nice指南所下結論的質疑修改的依據不能令人信服：薈萃分析中的大多數研究都以阿替洛爾作為試驗藥物，不能代表所有的阻滯劑阿替洛爾雖然它能夠降低血壓，但缺乏心血管保護作用 施仲偉. nice/bhs高血壓指南迷失在“

13、類效應”誤區中.中國醫學論壇報; 2006/09/14 2006年nice高血壓指南本身也認識到了這一點 這些研究大多采用阿替洛爾，其他制劑資料較少。這些研究大多采用阿替洛爾，其他制劑資料較少。（基于阿替洛爾的）結論是否適用所有（基于阿替洛爾的）結論是否適用所有阻滯劑，目前阻滯劑，目前還不清楚。還不清楚。最新的2007年esc/esh高血壓診療指南阻滯劑仍是一線降壓藥物五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、五類主要的降壓藥：噻嗪類利尿劑、阻滯劑、鈣拮抗劑、阻滯劑、鈣拮抗劑、acei 、arb都適用于高血壓的初始和維持治療都適用于高血壓的初始和維持治療giuseppe mancia, co-chair

14、person, guy de backer, et al. european heart journal (2007) 28, 14621536.阻滯劑適用情況輕至中度高血壓, 高血壓合并冠心病高心輸出量型的高血壓年輕伴交感興奮性增高的高血壓高腎素性高血壓較為適合。降壓療效確切和安全的特點降低血壓可很大程度上減少心血管疾病并發癥和死亡率。慢性心力衰竭阻滯劑是標準治療基礎上的常規藥物2005 年年aha/acc 充血性心衰指南充血性心衰指南2005 年年esc 充血性心衰指南充血性心衰指南circulation,2005;112;e154-e235;european heart journal,

15、2005阻滯劑治療慢性心衰的基礎慢性心力衰竭時同時存在交感神經系統和raas系統的激活慢性心力衰竭時交感神經系統的激活可能早于raas系統packer m. pathophysiology of heart failure. lancet. 1992;340:88 95.作用機制作用機制上調受體活性直接保護心肌,減免兒茶酚胺對心肌的毒性作用。降低腎素-血管緊張素-醛固酮、血管加壓素、內皮素的作用穩定心律, 減少室顫等惡性心律失常的發生減慢心率,改善心肌收縮過程, 降低心肌能量需求, 增加能量儲備。抗氧化作用,減輕心肌損傷。慢性心力衰竭 可降低猝死的危險性, 因而可提高心衰患者的存活率。17個已

16、發表的有關受體阻滯劑對心衰病人存活率影響的臨床試驗進行綜合分析, 發現在8.9個月內受體阻滯劑可使心衰病人的死亡危險性降低31%。受體阻滯劑治療慢性心衰的用法藥 物 初始劑量 調節劑量 用法阿替洛爾(氨酰心安, atenolol) 6.25mg 12.5mg, 25mg 2次/d美托洛爾(美多心安, metoprolol) 12.5mg 25mg, 50mg 2次/d卡維地洛(carvidilol) 3.15mg 12.5mg, 25mg 2次/d拉貝洛爾（柳胺芐心定，labetalol）10mg 50mg, 100mg 2次/d比索洛爾（bisoprolol） 1.25mg 5mg, 10m

17、g 2次/d在常規治療基礎上阻滯劑顯著降低心衰患者死亡率1. merithf study group. lancet. 1999;253:20012007. 2. cibisii investigators. lancet. 1999;353:913.3. packer m et al. n engl j med. 2001;344:16511658.死亡率降低（死亡率降低（%）cibis merithfcopernicusp0.0001p=0.0062p=0.00013-35%-35%-34%-34%-34%-34%-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0比索洛爾比

18、索洛爾（n=2647）美托洛爾控釋片美托洛爾控釋片（n=3991）卡維地洛卡維地洛（n=2289）降低死亡率的新策略：降低死亡率的新策略：merithfmerithf慢性心力衰竭患者美托洛爾控慢性心力衰竭患者美托洛爾控釋劑的隨機干預臨床試驗釋劑的隨機干預臨床試驗1 最大規模的最大規模的 阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗阻滯劑治療心力衰竭臨床試驗 療效顯著而提前終止試驗（平均隨訪療效顯著而提前終止試驗（平均隨訪1年）年）+ 美托洛爾組總死亡率降低美托洛爾組總死亡率降低34%（p=0.0009）+ 美托洛爾組心血管病死亡率降低美托洛爾組心血管病死亡率降低38%（p=0.0003）+ 美托洛爾組猝死率降低

19、美托洛爾組猝死率降低41%（p=0.0002）+ 美托洛爾組心衰惡化致死率降低美托洛爾組心衰惡化致死率降低49%（p=0.0023）+ 美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似美托洛爾耐受性良好，停藥率與安慰劑相似merithf 試驗結果：結論試驗結果：結論merit-hf重度心力衰竭患者的事后亞組分析795例（美托洛爾組399例，安慰劑組396例）患者特點 nyha iii / iv 級 lvef 0.25 （平均 0.19） 安慰劑組每患者隨訪年的年死亡率=19.1%goldstein s, et al. j am coll cardiol 2001, 38(4):9328merit-hf：

20、重度心力衰竭患者亞組分析美托洛爾組總死亡率下降39%（p=0.0086）猝死發生率下降45%（p=0.024）心力衰竭惡化死亡率下降55%（p=0.015）任何原因死亡或任何原因住院率下降29%（p =0.0012 ）死亡或心力衰竭住院率下降44%（p0.0001）任何原因停藥率下降31%（p=0.027）goldstein s, et al. j am coll cardiol 2001, 38(4):9328治療心力衰竭：選用何種-受體阻滯劑 l美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛均可治療心力衰竭l當前問題：大多數應該得到-阻滯劑治療的心衰患者未能得到治療l目前重點：將循證醫學結論用于臨床實踐，使

21、-阻滯劑盡可能多地應用于有適應證的心力衰竭患者。l根據患者特征/臨床經驗/藥品價格選用一種-阻滯劑cibis :先用比索洛爾的療效與先用ace抑制劑相當先使用比索洛爾先使用依那普利先使用依那普利按方案治療(pp)人群5060708090100061218無終點事件%非劣性 p=0.046月effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposi

22、te sequence. circulation. 2005;112:2426-2435cibis 心衰患者先用比索洛爾能更有效預防猝死cibis iii: cardiovasc j s afr,2006;17（5）:278036912時間(月)先使用比索洛爾先使用依那普利猝死（%） 風險下降46% p=0.0490246810心衰患者何時先用阻滯劑心率偏快者?中國指南要點（2002）所有慢性收縮性心力衰竭，nyha心功能ii、iii級患者，lvef30分鐘 或 心電圖提示心肌梗死年齡 4074歲哥德堡市居民1395安慰劑組安慰劑組n=687倍他樂克組倍他樂克組n=6981224入選評價人數入

23、選評價人數隨機分組人數隨機分組人數2619hjamarson ,et al. lancet 1981, ii:823-827倍他樂克治療急性心肌梗死方案倍他樂克治療急性心肌梗死方案靜注對象入選標準靜注對象入選標準心率心率 65 b/min收縮壓收縮壓 105 mm hg無左心衰竭（肺底啰音無左心衰竭（肺底啰音10cm）pq0.24 s無鈣拮抗劑同用無鈣拮抗劑同用治療過程中密切觀察治療過程中密切觀察心率心率50 b/min收縮壓收縮壓100 mm hg左心衰竭（呼吸困難加重或冷汗增多）左心衰竭（呼吸困難加重或冷汗增多）pq 0.26 s其他嚴重不良反應其他嚴重不良反應繼續靜注的標準繼續靜注的標準

24、心率心率 50 b/min收縮壓收縮壓 100 mm hgpq0.26 s無呼吸困難加重或冷汗增多現象無呼吸困難加重或冷汗增多現象全劑量全劑量(15 mg)不能耐受不能耐受減少口服劑量減少口服劑量 25 mg100 mg每每 6小時小時 每每 12 小時小時靜脈注射靜脈注射口服治療口服治療5 mg5 mg 5 mg 50 mg 100 mg 每每6小時小時 每每 12 小時小時2 分鐘分鐘 2 分鐘分鐘 15 分鐘分鐘 48 小時小時48 小時小時the miami trial research group. eur heart j 1985, 6:199-226 gteborg metopr

25、olol trial全劑量靜脈注射完成率安慰劑組（n=697）倍他樂克組（n=698）完成685（98.3%）678（97.1%）未完成12（1.7%）20（2.9%）hjamarson ,et al. lancet 1981, ii:823-827gteborg metoprolol trial 倍他樂克顯著減少心梗病人的死亡率倍他樂克顯著減少心梗病人的死亡率hjamarson ,et al. lancet 1981, ii:823-82770605040302010累累計計死死亡亡例例數數10 20 30 40 50 60 70 8090入選后天數入選后天數安慰劑安慰劑 p=0.024*倍他樂克倍他樂克死亡率降低死亡率降低36%* 矯正基線差異后，矯正基線差異后，p130mg/dl的確診或擬診冠心病患者（目標50次/分, 非受體阻滯劑禁忌證。支氣管哮喘所有的受體阻滯劑（無論有無選擇性）對患有支氣管哮喘或