1、010-65296573010- absorption, distribution, metabolism, elimination admeabsorptiondistributionmetabolismexcretionpk/pdpharmacokinetics / pharmacodynamics藥物藥物機體機體pdpkpkpk的基本假設：的基本假設：藥物的藥效或毒性是與該藥物在機體內作用部位的濃度相關的，通常藥物在體循環（血）中的濃度與作用部位的濃度是相關的。意義：意義： 用于新藥設計與評價（包括生物等效性）；改進劑型設計合理的給藥方案（劑量和給藥頻度）， 以提高治療的有效性與安全性；

2、估價藥物相互作用量體裁衣式個體化治療橋接研究 &中藥現代化reason for failure incidencepharmacokinetics40 %lack of efficacy30 %animal toxicity11 %adverse effects in man 10 %commercial reasons 5 %miscellaneous 4 %pma/fda preclinical meeting may 21, 1991mrl incidence1992-2001*18 %14 %36 % 7 %12 %13 %* n= 56reasons why compound

3、s fail in development體外pk/pd動物pk/pd動物試驗i 期ii 期iii 期正常人體pk劑量遞增安全評價臨床前試驗患者的變異劑量（濃度）/效應的評價劑量選擇在廣泛療效評價的基礎上進行群體pk/pd研究特殊人群的pk/pd上市后檢測人 體 試 驗藥代動力學研究方法、 藥效動力學研究方法、 臨床研究方法、 體外研究方法。 生物等效性試驗生物等效性試驗 （be） generic_drug.ppt假設：同一受試者、相同的血藥濃度-時間曲線意味著在作用部位能產生相同的藥物濃度，從而產生相同的療效，便可以用藥代數據作為終點指標來代替治療結果終點來建立等效性，即生物等效性。pk &

4、amp; be在臨床試驗不同階段的在臨床試驗不同階段的pk pk （為了藥物使用的有效性和安全性）（為了藥物使用的有效性和安全性） i i期期: : 決定給藥方案決定給藥方案, ,用法用法, ,用量用量, ,給藥間隔，給藥間隔， 驗證速釋驗證速釋, ,緩釋緩釋, ,控釋特征控釋特征. .飲食的影飲食的影 響，藥物與代謝產物響，藥物與代謝產物iiii期期/iii/iii期期: : 肝腎功能不全，特殊人群，病肝腎功能不全，特殊人群，病人，老人等等，種族人，老人等等，種族, ,對藥物的相互作用（藥對藥物的相互作用（藥酶的干擾）酶的干擾）試驗設計試驗設計 臨床試驗臨床試驗附附1.ppt血藥濃度分析血藥

5、濃度分析藥代參數的計算藥代參數的計算藥代動力學模型確定藥代動力學模型確定統計分析統計分析總結總結ctp, ec 等sopsqc/qaanalytical skilletc給藥途徑：給藥途徑：1 靜脈注射給藥 2 靜脈內恒速給藥 3 血管外給藥給藥途徑的不同，藥/時曲線的形態也不同。conc.cmaxtmax作作用用強強度度作作用用濃濃度度范范圍圍有效濃度有效濃度time持續作用時間持續作用時間中毒濃度中毒濃度aucaucarea under concentration-time curvearea under concentration-time curve血藥濃度時間曲線下面積血藥濃度時間曲

6、線下面積tmaxtmaxtime after dosing at which maximum plasma time after dosing at which maximum plasma concentration is reachedconcentration is reached給藥后達到最大血藥濃度的時間給藥后達到最大血藥濃度的時間cmaxcmaxmaximum plasma concentration attainedmaximum plasma concentration attained 一次給藥后最高血藥濃度一次給藥后最高血藥濃度c csssssteady state con

7、centrationsteady state concentration穩態血藥濃度穩態血藥濃度t t1/21/2biological half-lifebiological half-life生物半衰期生物半衰期v vd dapparent volume of distributionapparent volume of distribution表觀分布容積表觀分布容積clcltotal body clearance of drugtotal body clearance of drug藥物的總體清除率藥物的總體清除率f fbioavailability bioavailability 生物

8、利用度生物利用度zzelimination rate constant of drugelimination rate constant of drug藥物的消除速率常數藥物的消除速率常數(kel)(kel)f=auc(oral)/auc(iv)x100% 生物半衰期生物半衰期c=c0e-ketln(c/c0)=-ket當當c=(1/2)c0 時，時，t1/2=0.693/kelcjj0.0010.010.1110100020406080100120140 表觀分布體積（表觀分布體積（ vd )a(體內藥量體內藥量)= vd x c(藥物濃度藥物濃度)vd=d (mg/kg) / c0 (mg

9、/kg) vd=d (mg/kg) /auc x kel (mg/kg) d=給藥劑量給藥劑量vd =平衡時藥物在體內的量平衡時藥物在體內的量 /血漿中藥物的濃度血漿中藥物的濃度表觀分布容積是對一種分布容量的測定。但并不等表觀分布容積是對一種分布容量的測定。但并不等于真正的容積（如血漿容量于真正的容積（如血漿容量3l3l，細胞外液，細胞外液16l16l）。）。藥物可能分布于某一組織或多個組織，也可能分布藥物可能分布于某一組織或多個組織，也可能分布于總體液內。另外，藥物可能與機體某一組織成份于總體液內。另外，藥物可能與機體某一組織成份結合，導致分布容積數倍于機體的總液體量。結合，導致分布容積數倍

10、于機體的總液體量。某藥物某藥物100mg100mg溶于含溶于含1010克活性碳的克活性碳的1l1l的水中，其中，的水中，其中，99%99%的藥物與活性碳結合。活性碳沉淀以后，此藥的藥物與活性碳結合。活性碳沉淀以后，此藥物在水中的濃度為物在水中的濃度為1mg/l1mg/l，按照公式計算：，按照公式計算：v=a/cv=a/c分布體積位為分布體積位為100l100l，比實際上的體積大了，比實際上的體積大了100100倍。倍。 表觀分布容積表觀分布容積 清除率清除率定義：單位時間內藥物被從中消除的體定義：單位時間內藥物被從中消除的體液的容積，或單位時間內從體內清除的液的容積，或單位時間內從體內清除的v

11、d的部分。的部分。計算：計算：cl=d / auc, cl=f x d / auc auc=d / vd x kel cl= vd x kel=0.693 x vd / t1/2藥物的吸收：藥物的吸收：ka, auc, cmax, tmax, bioavailabilityauc auc 反映吸收程度反映吸收程度 kaka反映吸收速度反映吸收速度藥物的分布：藥物的分布：vd, vss(穩態分布體積，根據穩態分布體積，根據tbw計算為計算為 42l，大于此值表示該藥物的血管外分布），大于此值表示該藥物的血管外分布）藥物的代謝：藥物的代謝：ke， tmax, cmax藥物的排泄：藥物的排泄：t1/

12、2，ke，cl （肝中血漿流量為肝中血漿流量為50l/hr， cl 大于此值表示藥物可能有其它代謝途徑）大于此值表示藥物可能有其它代謝途徑） 尿中藥物的排泄：尿中藥物的排泄： clr （肌酐清除率（肌酐清除率80 ml/min)80 ml/min)過大者過大者, ,腎功能不佳時應注意減量或延時，過小者腎功能不佳時應注意減量或延時，過小者, ,提示經代謝消除提示經代謝消除為主為主, ,肝功不全時慎用，該藥易出現藥物相互干擾肝功不全時慎用，該藥易出現藥物相互干擾, ,聯用時聯用時應注意應注意! !, , 必要時，臨床用藥時應注意劑量調整。必要時，臨床用藥時應注意劑量調整。 winnonlin 藥代

13、動力學參數計算軟件藥代動力學參數計算軟件 3p87/97 藥代動力學參數計算軟件藥代動力學參數計算軟件 topfit nomen, 其它其它注意軟件使用的合法性注意軟件使用的合法性房室模型：房室模型：(compartment)非房室模型：非房室模型：(none compartment)統計矩統計矩 （statistical moment）藥代動力學模型房室模型：房室模型：描述某種藥物的描述某種藥物的pk 特性最常見的方法是將人體看成是特性最常見的方法是將人體看成是由由1數個房室數個房室(compartment)組成。通常這些房室并沒組成。通常這些房室并沒有什么生理或解剖學的意義，只代表有什么生

14、理或解剖學的意義，只代表pk的幾個藥物的幾個藥物“儲存庫儲存庫”，只要攝取或消除的速率常數相似均可歸在同，只要攝取或消除的速率常數相似均可歸在同一房室內。房室的成份取決于器官的血流量，膜的通透一房室內。房室的成份取決于器官的血流量，膜的通透性以及組織對藥物的親和性。如果藥物僅在各房室之間性以及組織對藥物的親和性。如果藥物僅在各房室之間運轉，并不被代謝或排泄，稱為運轉，并不被代謝或排泄，稱為“封閉系統封閉系統”，如果藥，如果藥物可從機體不可逆地被排泄或轉運，稱為物可從機體不可逆地被排泄或轉運，稱為“開放系統開放系統”。“開放系統開放系統”適用于絕大多數藥物的體內適用于絕大多數藥物的體內pk過程。

15、過程。 一室模型，二室模型，三室模型一室模型，二室模型，三室模型jj0.0010.010.1110100020406080100120140房室模型房室模型 k10k21k12v1v2二室模型二室模型ka非房室模型：(none compartment)非房室模型分析不需要預先設定藥物或其代謝物屬非房室模型分析不需要預先設定藥物或其代謝物屬于何種房室模型。于何種房室模型。 不 受 房 室 數 的 限 制不 受 房 室 數 的 限 制 , , 客 觀 性 強客 觀 性 強 , , 信 息 量 少信 息 量 少該方法在藥代動力學分析中普遍使用。該方法在藥代動力學分析中普遍使用。 統計矩統計矩 （st

16、atistical moment）血藥濃度的時程曲線通常可看成是一種統計分布曲線，不論何種給藥途徑，其中開始三個統計矩（零階至二階），可定義為： 0cdtaucaucaumccdttcdtmrt000tcdtaumcauccdtmrttcdtcdttvrt02002)(式中mrt為藥物在體內的平均駐留時間（mean residence time）, vrt 為平均駐留時間的方差(variance of mean residence time)。吸收部位的藥物體內的藥物排泄的藥物體內的代謝物消除的代謝物藥物劑量吸收部位的量藥物劑量吸收部位的量+機體內的量機體內的量+排泄的量排泄的量+體內的代謝物

17、量體內的代謝物量+排泄的代謝物量排泄的代謝物量藥物在機體內的變化率吸收率+排出率藥物吸收和處置的基本模型 一級動力學過程或線性過程一級動力學過程或線性過程 零級動力學過程或非線性過程零級動力學過程或非線性過程 michaelis-mentens 飽和動力學過飽和動力學過程程 一級或線性藥代動力學：藥物濃度的變化速率與藥物濃度成比例，決大多數藥物的攝取、分布（擴散、滲透）即消除均可用此來描述。特點：特點：1. t1/2與劑量無關2. 排泄的代謝產物與劑量無關3. 在一次給藥情況下，auc與劑量成正比4. 在一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比5. 在一次給藥后，時間從t=0到t=無窮大，尿排泄量

18、隨血漿auc的變化而 變化。6. 在劑量較寬的范圍內，平均穩態血濃度與劑量成正比。7. 在兩次劑量間隔內，當達到穩態以及給藥間隔相同時，在尿中得到原型 藥物含量隨劑量和平均穩態血漿濃度而改變。8. 如果按照相同時間間隔給予相同劑量的藥物，則達到穩態濃度的某一百 分率所需的給藥次數取決于藥物的t1/2以及吸收和排泄速率。9. css與t1/2 成正比，與體重成反比。10.無論是否采用負荷劑量（priming dose，loading dose）達到css的值是相 同的，但采用后者，可加速達到穩態的時間。 u 零級動力學過程或非線性過程零級動力學過程或非線性過程 藥物在體內的消除速率不與藥物濃度成

19、比例，藥藥物在體內的消除速率不與藥物濃度成比例，藥物的轉運速率在任何時間都是恒定的，與濃度無物的轉運速率在任何時間都是恒定的，與濃度無關。這種速率過程稱之為零級速率過程。關。這種速率過程稱之為零級速率過程。dc/dt= -k, c=c0-k x t0級：不管有多少藥物，每單位時間內只排出固定的量一級：不管有多少藥物，每隔一定時間就排出一半 零級動力學過程或非線性過程零級動力學過程或非線性過程 1. t1/2隨劑量增加而增加隨劑量增加而增加2. auc與藥物的吸收量不成比例關系與藥物的吸收量不成比例關系3. 藥物的排泄受藥物的劑量和劑型的影響藥物的排泄受藥物的劑量和劑型的影響4. 可能存在其他藥

20、物對酶活力限制速率過程的競可能存在其他藥物對酶活力限制速率過程的競爭性抑制作用爭性抑制作用5. 在維持治療時，維持劑量稍有增加就可能引起在維持治療時，維持劑量稍有增加就可能引起穩態濃度的很大變化，有時可增加幾倍穩態濃度的很大變化，有時可增加幾倍concentration-time curve of sb 207,499in plasma after a single oraladministration of ariflo0300600900120015001800051015202530354045time (hr)ng/ml5 mg10 mg15 mg口服給予試驗藥物xxx以后血漿中xxx

21、的藥/時曲線cssmaxcssmincav timeconc.timeconc.治療失敗治療失敗治療成功多劑量給藥（多劑量給藥（穩態）： csscmincmax目的： 使血藥濃度保持在有效濃度以上，毒性濃度以下。首次劑量是維持劑量的1-3倍給藥間隔等于t1/2試驗本身的成本：試驗本身的成本： 藥物、儀器設備、藥物、儀器設備、水電、人員、受試者補償、管理水電、人員、受試者補償、管理由于技術和管理的缺陷造成的其他成由于技術和管理的缺陷造成的其他成本：試驗設計不合理，分析方法不過本：試驗設計不合理，分析方法不過關，管理不健全關，管理不健全試驗周期的延長，費用的增加，信譽的損失，試驗周期的延長，費用的

22、增加，信譽的損失， 開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計 開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計 開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設計開放、隨機、交叉、多劑、兩周期試驗設計在進行兩種以上劑型比較時，也可以進行在進行兩種以上劑型比較時，也可以進行多周期試驗設計。多周期試驗設計。在試驗藥物的半衰期過長時，應該進行平在試驗藥物的半衰期過長時，應該進行平行試驗設計。行試驗設計。sdasda指導原則：指導原則：18-2418-24例例根據統計學的把握度進行計算根據統計學的把握度進行計算原則上以原藥為基礎進行等效性研究。原則上

23、以原藥為基礎進行等效性研究。在原藥代謝很快、藥代動力學參數變異在原藥代謝很快、藥代動力學參數變異大導致血液濃度測定困難或受試者數目大導致血液濃度測定困難或受試者數目過大時可以主要活性代謝產物為基礎進過大時可以主要活性代謝產物為基礎進行等效性研究。行等效性研究。原則上以原生產廠家的同類產品為標準原則上以原生產廠家的同類產品為標準參比藥物。參比藥物。以市場上公認的主導產品以市場上公認的主導產品為標準參比藥為標準參比藥物。物。國內沒有國外市場上公認的主導產品作國內沒有國外市場上公認的主導產品作為標準參比藥物時怎么辦？為標準參比藥物時怎么辦？入選標準：入選標準： 男性健康受試者，男性健康受試者，181

24、840 40 周歲。周歲。 體重指數（體重體重指數（體重(kg)/(kg)/身高身高(m)(m)2 2）在）在正常范圍（正常范圍（19192525）內。）內。 簽署知情同意書簽署知情同意書. .剔除標準剔除標準：通過直接提問和體檢，有任何顯著的臨床疾病者。臨床上有顯著的變態反應史、特別是藥物過敏史者。經研究前全面體檢和實驗室檢查發現有任何顯著的臨床疾病者。正在服用或在服第一劑研究藥物前3周中曾服用任何處方藥或非處方藥（每天3g以內撲熱息痛除外）者。在此研究給第一劑的日期前4個月內接受過任何試驗性藥物者。喝酒每周超過28單位酒精（1單位285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。每天吸煙超

25、過10支或相等量的煙草者。有證據表明其為藥物濫用者。在研究前一個月獻過血，或打算在研究期間或研究結束后一個月內獻血或血液成分者。血清學檢查、實驗室檢查或臨床體征和癥狀符合活動性病毒性肝炎，不論是急性或慢性者。研究者認為受試者有任何原因可能不會完成本研究者。消除性別間的差異。消除性別間的差異。避免受女性經期及妊娠的影響避免受女性經期及妊娠的影響。觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。觀察制劑的控釋或緩釋特性是否一致。取決于試驗藥物的半衰期，即試驗周期取決于試驗藥物的半衰期，即試驗周期的長短的長短。藥代動力學試驗的歸類：藥代動力學試驗的歸類：i期臨床試驗期臨床試驗有些有些ii期臨床試驗和改變給藥途徑的

26、新期臨床試驗和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動力學試驗藥需要做藥代動力學試驗橋接試驗橋接試驗開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計雙盲雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計開放開放、隨機、平行、單劑、多周期試驗設計、隨機、平行、單劑、多周期試驗設計雙盲雙盲、隨機、平行、單劑、多周期試驗設計、隨機、平行、單劑、多周期試驗設計開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設計開放、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設計雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設計雙盲、隨機、平行、多劑、兩周期試驗設計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計雙盲、隨機、平行、單劑、兩周期試驗設計雙盲、隨機、平行、單劑、兩周期試驗設計肝功能不全患者的藥代動力學肝功能不全患者的藥代動力