1、磺胺甲基異惡唑的生產工藝化藥1103 崔家豪 黃趙華 李芷欣 傅春柳 林小娃 陳靜 崔蘊雯 蔣恒波目錄概述概述工藝合成路線工藝合成路線的介紹的介紹“三廢三廢”的治理與綜的治理與綜合利用合利用磺胺甲基異惡唑的結構式中文別名：磺胺甲基異惡唑；新諾明；新明磺；3-對氨基苯磺酰胺基-5-甲基異惡唑 ； 磺胺甲惡唑化學名：n-(5-甲基-3-異惡唑基)-4-氨基苯磺酰胺 分子式：c11h13n3o3s 熔 點：195，沸 點：482.2cat760mmhg，折 射 率：1.626，閃 光 點：245.4c性質：白色結晶性粉末，無臭，味微苦。難溶于水，易溶于稀鹽酸、氫氧化鈉溶液或氨試液中。磺胺甲基異惡唑的

2、性質 本品為磺胺類抗菌消炎藥，用于尿路感染、呼吸道感染、皮膚化膿性感染、扁桃體炎。抗菌譜與sd相似，但抗菌作用較強。 磺胺藥在體內的代謝產物乙酰化物的溶解度低，容易在尿道中析出結晶而致結晶尿、血尿及閉尿等，大劑量應用時宜與碳酸氫鈉同服。與增效劑tmp合用，其抗菌效能有明顯增強，可增加數倍至數十倍。臨床用于扁桃體炎、急性支氣管炎、肺部感染、尿路感染、皮膚化膿性感染、菌痢及傷寒等。 磺胺甲基異惡唑的用途磺胺甲基異惡唑的用途磺胺甲基異惡唑的適應癥本品的主要適應癥為敏感菌株所致的下列感染本品的主要適應癥為敏感菌株所致的下列感染： 1.大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和摩根

3、菌屬敏感菌株所致的尿路感染。 2.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒急性中耳炎。 3.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發作。 4.由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的腸道感染、志賀菌感染。5.治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。 6.卡氏肺孢子蟲肺炎的預防，可用已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發作史的患者，或hiv成人感染者，其cd4淋巴細胞計數200/mm3或少于總淋巴細胞數的20%. 7.由產腸毒素大腸埃希桿菌（etec）所致旅游者腹瀉。磺胺甲基異惡唑的不良反應 （1）過敏反應較為常見 ,可表現為藥疹 ,嚴重者可發生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰表皮松解萎縮性皮炎等 ;也有表

4、現為光敏反應、藥物熱、關節及肌肉疼痛、發熱等血清病樣反應。偶見過敏性休克。 （2）中性粒細胞減少或缺乏癥、 血小板減少癥及 再生障礙性貧血。患者可表現為咽痛、發熱、蒼白和出血傾向。 （3）溶血性貧血及血紅蛋白尿。（4） 高膽紅素血癥。 （5）肝臟損害。可發生黃疸、肝功能減退, 嚴重者可發生急性肝壞死。 （6）腎臟損害。可發生結晶尿、血尿和管型尿；偶有患者發生間質性腎炎或腎小管壞死的嚴重不良反應。 （7）惡心、嘔吐、胃納減退、腹瀉、頭痛、乏力等, 一般癥狀輕微。偶有患者發生艱難梭菌腸炎，此時需停藥。 （8）甲狀腺腫大及功能減退偶有發生。 （9） 中樞神經系統毒性反應偶可發生, 表現為精神錯亂、定

5、向力障礙、幻覺、欣快感或抑郁感。 （10）偶可發生無菌性腦膜炎, 有頭痛、頸項強直、惡心等表現。 磺胺甲基異惡唑的工業合成路線磺胺甲基異惡唑的工業合成路線磺胺鈉鹽法磺胺鈉鹽法(切斷法切斷法b)苯磺酰氯法苯磺酰氯法(切斷法切斷法a) 以丁烯腈為原料以丁烯腈為原料 以丁炔腈為原料以丁炔腈為原料磺胺甲基噁唑的合成路線磺胺甲基噁唑的合成路線 以乙酰乙腈為原料以乙酰乙腈為原料 以乙酰丙酮酸酯為原料以乙酰丙酮酸酯為原料由由腈腈氧化物合成氧化物合成苯磺酰氯法（切割法苯磺酰氯法（切割法a） 對乙酰氨基苯磺酰氯與對乙酰氨基苯磺酰氯與3-氨基氨基-5-甲基異惡甲基異惡唑的合成。唑的合成。本法的關鍵在于中間體本法的

6、關鍵在于中間體3-氨基氨基-甲甲基異噁唑的合成及最后縮合反應的條件的控基異噁唑的合成及最后縮合反應的條件的控制。制。優勢：優勢：合成方法很多并已經成熟。工業生產一般合成方法很多并已經成熟。工業生產一般采用的是這條路線。采用的是這條路線。 磺胺鈉鹽法（切斷法磺胺鈉鹽法（切斷法b） 氯苯磺酸鈉與氯苯磺酸鈉與3-氯氯-5-甲基異惡唑的合成。甲基異惡唑的合成。由于由于磺胺鈉鹽為合成其它磺胺藥物的原料，其合成方法磺胺鈉鹽為合成其它磺胺藥物的原料，其合成方法已經成熟，所以本路線的關鍵就在于已經成熟，所以本路線的關鍵就在于3-氯氯-5-甲基甲基異噁唑的制備。異噁唑的制備。不足：不足：在合成在合成3-氯氯-5

7、-甲基異噁唑時，硝基物中間體不穩定，蒸甲基異噁唑時，硝基物中間體不穩定，蒸餾時易分解爆炸；在合成新諾明的反應中，異噁唑的餾時易分解爆炸；在合成新諾明的反應中，異噁唑的3位的反應位的反應活性低，而且在強堿性條件下異噁唑環易開環破壞，使這條路線活性低，而且在強堿性條件下異噁唑環易開環破壞，使這條路線的應用受到限制。的應用受到限制。中間體的合成路線及合成原理：中間體的合成路線及合成原理：3-氨基氨基-5-甲基異噁唑的合成甲基異噁唑的合成 合成原理：合成原理： 3-氨基氨基-5-甲基異噁唑的結構可知，它是以甲基異噁唑的結構可知，它是以1,3位位上帶有活性基團的丁烷衍生物為原料，先形成碳上帶有活性基團的

8、丁烷衍生物為原料，先形成碳-氮鍵再環合而得。氮鍵再環合而得。在直鏈丁烷衍生物的在直鏈丁烷衍生物的3位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能基，以便閉環時形成碳基，以便閉環時形成碳-氧鍵；在氧鍵；在1位上則須有能形成碳位上則須有能形成碳-氮鍵和能形氮鍵和能形成氨基的取代基，如氰基等。這種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生成氨基的取代基，如氰基等。這種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如物，如alpha,beta-二溴丁腈、二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。溴代丁烯腈和丁炔腈等。以丁烯腈為原料：以丁烯腈為原料： 不足：不足：就羥胺而言，盡管氨基氮的親核就羥胺而言

9、，盡管氨基氮的親核能力比羥基氧強，但在此反應中，這種差異能力比羥基氧強，但在此反應中，這種差異還不足以使選擇性足夠好。還不足以使選擇性足夠好。 優勢：優勢：在堿性條件下，使用羥胺的酰基在堿性條件下，使用羥胺的酰基衍生物，比如羥基脲，可以使收率提高到衍生物，比如羥基脲，可以使收率提高到75%。原料從石油裂解得到丁烯。原料從石油裂解得到丁烯-2催化氨氧催化氨氧化制得，成本不高。化制得，成本不高。 丁烯腈與溴氣發生加成反應，在羥胺的作用下丁烯腈與溴氣發生加成反應，在羥胺的作用下生成生成3-氨基氨基-5甲基異惡唑。甲基異惡唑。以丁炔腈為原料：以丁炔腈為原料： 優勢：優勢： 此法路線短，收率可以達到此法

10、路線短，收率可以達到71%。原料的合成步驟少，且收率高。原料的合成步驟少，且收率高。 不足：不足：但丁炔腈難得、價高，限制了它但丁炔腈難得、價高，限制了它的應用。的應用。 以乙酰乙腈為原料：以乙酰乙腈為原料： 優勢：優勢：此法綜合收率可以達到此法綜合收率可以達到70%左右。左右。 不足：不足：但存在原料供應問題。但存在原料供應問題。以乙酰丙酮酸酯為原料：以乙酰丙酮酸酯為原料： 乙酰丙酮酸脂與羥氨生成乙酰丙酮酸脂與羥氨生成5-甲基異惡唑甲基異惡唑-3-甲酸甲酸酯，再與氨進行親核加成生成酯，再與氨進行親核加成生成5-甲基異惡唑甲基異惡唑-3-甲甲酰胺，再由脫醇反應生成產物酰胺，再由脫醇反應生成產物

11、3-氨基氨基-5-甲基異噁甲基異噁唑。唑。不足：生產乙酰生產乙酰 丙酮酸脂的原料易得，但是價格貴，丙酮酸脂的原料易得，但是價格貴，步驟多，收率低僅步驟多，收率低僅40且要用到毒原輔料。且要用到毒原輔料。3-氨基氨基-5-甲基異噁唑采用的合成路線：甲基異噁唑采用的合成路線： 盡管步驟較長，收率不高，但此路線仍是工業上合成盡管步驟較長，收率不高，但此路線仍是工業上合成 3-氨基氨基-5-甲基異噁唑的主要方法。甲基異噁唑的主要方法。反應條件及溫度：反應條件及溫度：（1）生成生成5-甲基異惡唑甲基異惡唑-3-氯代酰胺鈉鹽的反應中，次氯酸鈉的氯代酰胺鈉鹽的反應中，次氯酸鈉的用量對反應有影響，以不超過理論

12、量的用量對反應有影響，以不超過理論量的5為宜。為宜。（2）在強酸條件下有利于環合反應，通常控制在強酸條件下有利于環合反應，通常控制ph=34（3）反應溫度高時，反應溫度高時，5-甲基異惡唑甲基異惡唑-3酰胺收率略有提高，酰胺收率略有提高，但質量明顯下降，因此生產上一般采用但質量明顯下降，因此生產上一般采用70左右。左右。磺胺甲基噁唑的最佳合成路線：磺胺甲基噁唑的最佳合成路線： 采用的是苯磺酰氯法。對乙酰氨基苯磺酰氯與采用的是苯磺酰氯法。對乙酰氨基苯磺酰氯與3-氨基氨基-5-甲基異惡唑縮合，再水解制得。本法的關鍵在于中間體甲基異惡唑縮合，再水解制得。本法的關鍵在于中間體3-氨基氨基-甲基異噁唑的

13、合成及最后縮合反應的條件的控制。甲基異噁唑的合成及最后縮合反應的條件的控制。優勢：優勢：合成方法很多并已經成熟。工業生產一般采用的是合成方法很多并已經成熟。工業生產一般采用的是這條路線。這條路線。(1) 工藝過程工藝過程水解：水解：將縮合產物加到將縮合產物加到12倍量倍量(wt)的的10%氫氧化鈉水溶液中，然后氫氧化鈉水溶液中，然后加熱至加熱至104106保溫保溫2h，冷卻至，冷卻至85以下用濃鹽酸中和至以下用濃鹽酸中和至ph1011，中和最高溫度應，中和最高溫度應12，水解2h，氨氣吸收，母液進入生化處理。(3) hofmann降解的廢水處理降解的廢水處理反應后氯仿萃取得到的堿性萃余液可先分出少量氯仿，反應后氯仿萃取得到的堿性萃余液可先分出少量氯仿，再供再供(2)的酰胺廢水水解之用。的酰胺廢水水解之用。(4) 水解廢水和精制廢水的處理水解廢水和精制廢水的處理3-(對乙酰氨基苯磺酰氨基對乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基異噁唑水解為磺胺甲甲基異噁唑水解為磺胺甲噁唑的廢水和后者精制產生的廢水含少量產品，可先沉噁唑的廢水和后者精制產生的