1、第十一章第十一章 核苷酸代謝核苷酸代謝一、核酸的酶促降解一、核酸的酶促降解二、嘌呤和嘧啶的分解二、嘌呤和嘧啶的分解三、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成baseoxohhhhpoo-hoo-nucleotidex = h, oh核酸的酶促降解核酸的酶促降解 核酸內切酶核酸內切酶斷裂核酸鏈內部斷裂核酸鏈內部磷酸二酯鍵磷酸二酯鍵 核酸外切酶核酸外切酶從核酸鏈的一端從核酸鏈的一端逐個水解下核苷酸逐個水解下核苷酸 核苷酸受細胞內磷酸單酯酶水核苷酸受細胞內磷酸單酯酶水解成為核苷和磷酸，核苷的進解成為核苷和磷酸，核苷的進一步分解生成嘌呤堿基和嘧啶一步分解生成嘌呤堿基和嘧啶堿基以及核糖堿基以及核糖-1-磷

2、酸磷酸oohohhhhpoooo-boohohhhhpooo-boohohhhhpoo-o-b嘌呤的分解嘌呤的分解nnnnnh2ribosennnnohribosennnhnohnnnnohriboseh2nnnnhnohh2nnnnhnohhonnnhhnohhoo+h2o, nh3+h2o, nh3+o2+h2o+o2+h2o-h2o2腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷核苷磷酸化酶酸化酶鳥嘌呤酶鳥嘌呤酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸 腺苷腺苷 次黃苷次黃苷 鳥苷鳥苷 鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸(醇式醇式

3、)治痛風的藥治痛風的藥-別嘌呤醇別嘌呤醇nnnhnoh次次黃黃嘌嘌呤呤nnnhnoh別別嘌嘌呤呤醇醇尿尿酸酸nnnhhnohhoo黃黃嘌嘌呤呤nnnhnohho嘌呤代謝的最終產物嘌呤代謝的最終產物hncnhcccnhchnooonh2cnhchcnhchnooochnhncoohhcnh2och2nocoh2nnh22+cocoohh2 nh3 + 2 co21/2o2 co2h2oh2oh2o尿酸尿酸氧化酶氧化酶尿囊素酶尿囊素酶尿囊酸酶尿囊酸酶尿素酶尿素酶尿酸（酮式）尿酸（酮式） 尿囊素尿囊素尿囊酸尿囊酸尿素尿素 乙醛酸乙醛酸 靈長類靈長類 鳥類鳥類爬蟲類爬蟲類 昆蟲昆蟲哺乳動物（靈哺乳動物

4、（靈長類除外）長類除外）腹足類腹足類硬骨魚硬骨魚大多數魚類大多數魚類 兩棲類兩棲類 淡水瓣鰓類淡水瓣鰓類甲殼類甲殼類咸水瓣鰓類咸水瓣鰓類嘌呤的分解嘌呤的分解nnnnnh2ribosennnnohribosennnhnohnnnnohriboseh2nnnnhnohh2nnnnhnohhonnnhhnohhoo+h2o, nh3+h2o, nh3+o2+h2o+o2+h2o-h2o2腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷核苷磷酸化酶酸化酶鳥嘌呤酶鳥嘌呤酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸 腺苷腺苷 次黃苷次黃苷 鳥苷鳥苷 鳥嘌呤鳥嘌呤次黃

5、嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸(醇式醇式)嘌呤類在核苷酸、核苷和堿基三個嘌呤類在核苷酸、核苷和堿基三個水平上的降解水平上的降解腺苷酸腺苷酸 次黃苷酸次黃苷酸 黃苷酸黃苷酸 鳥苷酸鳥苷酸 腺苷腺苷 次黃苷次黃苷 黃苷黃苷 鳥苷鳥苷腺嘌呤腺嘌呤 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 鳥嘌呤鳥嘌呤 尿酸尿酸嘧啶的分解代謝嘧啶的分解代謝尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶胞嘧啶胞嘧啶-脲基脲基丙酸丙酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氫二氫胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-丙氨酸丙氨酸-氨基氨基異丁酸異丁酸hn3nh15oohnnhoohhhhnnhnh2onh2nh-oocoh2nch2ch2coohco2+ nh3

6、hnnhooch3hnnhooch3hhhnh2nh-oococh3ch2ch2coohch3+h2o, -nh3nadph + h+nadp+h2oh2oo2ch3coohnh2nadph + h+nadph2oh2o核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成 核苷酸的從頭合成途徑核苷酸的從頭合成途徑 核苷酸的補救合成途徑核苷酸的補救合成途徑 核苷酸從頭合成的抗代謝物核苷酸從頭合成的抗代謝物核苷酸生物合成的基本途徑核苷酸生物合成的基本途徑 從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo pathway): 利用核利用核糖磷酸、某些氨基酸、糖磷酸、某些氨基酸、co2和和nh3等簡單化等簡單化合物為原料，經一系

7、列酶促反應合成核苷合物為原料，經一系列酶促反應合成核苷酸酸 補救途徑補救途徑(salvage pathway)：利用體內游：利用體內游離的堿基或核苷合成核苷酸離的堿基或核苷合成核苷酸imp（次黃苷酸）的合成（次黃苷酸）的合成oohohohch2op-oo-ooohohoch2op-oo-opopo-oo-oo-atpampmg2+核糖核糖-5-磷酸磷酸 5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（prpp）prpp 谷氨酰胺谷氨酰胺 核糖胺核糖胺-5-磷酸磷酸 谷氨酸谷氨酸oohohch2coo-chnh2ch2ch2onh2+ ppicoo-chnh2ch2ch2oo-+pppoohohch2

8、pnh2h2ostep 1step 2imp的合成的合成oohohch2pnh2ch2coohnh2+ atpoohohch2phncch2nh2o+ adp + pistep 3step 4核糖胺核糖胺-5-磷酸磷酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸 甲?；臍淙~酸甲?；臍淙~酸 甲酰甘氨酸核苷酸甲酰甘氨酸核苷酸 四氫葉酸四氫葉酸imp的合成的合成ch2ch2cchnh3nh2ocoo-oohohch2phncch2hnocohoohohch2phncch2hnnhcohch2ch2cchnh3ohocoo-+atp, h2o-adp, -pi, -h+

9、step 5step 6甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 甲酰甘氨咪唑核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸 谷氨酸谷氨酸甲酰甘氨咪唑核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸 5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸oohohch2pnhcch2nhcohhn+ atp+ adp + pioohohch2pnch2nchnhcimp的合成的合成oohohch2pnch2nchnccoo-+chch2coo-coo-oohohch2pnch2nchncchnoh3nchcoo-ch2coo+ atp+ adp + pistep 7step 85-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸 5-氨基咪唑氨基咪唑-4-羧酸核苷酸

10、羧酸核苷酸5-氨基咪唑氨基咪唑-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸 天冬氨酸天冬氨酸 5-氨基咪唑氨基咪唑-4-(n-琥珀酸琥珀酸)甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸oohohch2pnch2nchnhc+ co2oohohch2pnch2nchnccoohatpadp + piimp的合成的合成oohohch2pnch2nchncchnochcoo-ch2coooohohch2pnch2nchnccnh2occcoo-h-ooch+step9step 105-氨基咪唑氨基咪唑-4-(n-琥珀酸琥珀酸) 5-氨基咪唑氨基咪唑-4- 延胡索酸延胡索酸甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑氨基

11、咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸n10-甲酰甲酰四氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸四氫葉酸imp的合成的合成oohohch2pncnhchnccoh2nchooohohch2pncchncchnhcno+h2ostep 115-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸次黃苷酸次黃苷酸(imp)imp的合成總覽的合成總覽oohohch2pppoohohch2pnh2ribhncoh2cnh2pribhncoh2chnpchoribpnchnhcch2nribpnchncch2nconhhccoo-ch2coo-ribpnchncch

12、2ncoh2nribpnchnccnhcoh2nohcribhnhcncccnchnopppiatpadp, pin5,n10=ch-fh4fh4atpadp + piatpadp + pico2n10-chofh4fh4h2o谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸甘氨酸甘氨酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸延胡索酸延胡索酸嘌呤核各原子的來源嘌呤核各原子的來源ncncccncn甘氨酸甘氨酸一碳單位一碳單位谷氨酰胺谷氨酰胺一碳單位一碳單位天冬氨酸天冬氨酸co2amp和和gmp的合成的合成天冬氨酸天冬氨酸腺苷酸琥珀酸腺苷酸琥珀酸xmp谷氨酰谷氨酰胺胺谷氨酸谷氨酸延胡索酸延胡索酸ribhnhcnc

13、ccnchnopribnhcncccnchnnhpccoo-c-oochhhribnhcncccnchnnh2pribhncnhcccnchnoporibhncncccnchnoph2ngtpgdp + pinad+nadh + h+atpamp + ppiimpampgmp嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成ncncccnh3co2天冬氨酸天冬氨酸乳清酸的生物合成途徑乳清酸的生物合成途徑氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸-pi轉氨甲酰酶轉氨甲酰酶-h2o二氫乳清酸酶二氫乳清酸酶二氫乳清酸脫氫酶二氫乳清酸脫氫酶氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶乳清酸乳清酸 二氫乳清酸

14、二氫乳清酸cnh2oopo-oo-h3nccoo-ch2co-ohnhccoo-ch2co-ohcoh3nnhccoo-ch2ohnhonhccoo-chohno+hco3-+ atp + nh4+o2h2o乳清酸轉變成乳清酸轉變成utp和和ctpnhccoo-chohnooohohch2ppp+nccoo-chohnoribpnchchohnoribpnchchohnoribpnchchnh2noribpppppppico2udpumpctputpatpadpatpadpatp+h2oadp+piprpp乳清酸乳清酸乳清苷酸乳清苷酸谷氨谷氨酰胺酰胺谷氨酸谷氨酸乳清苷酸乳清苷酸焦磷酸化酶焦磷酸

15、化酶乳清苷酸乳清苷酸脫羧酶脫羧酶尿苷酸激酶尿苷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ctp合成酶合成酶核苷酸轉化成核苷三磷酸核苷酸轉化成核苷三磷酸(d) amp + atp (d) adp + adp(d) nmp + atp (d) ndp + adp(d) ndp + atp (d) ntp + adp(脫氧脫氧)腺苷酸激酶腺苷酸激酶脫氧核苷酸的合成脫氧核苷酸的合成ndp還原酶還原酶硫氧還原蛋白硫氧還原蛋白還原酶還原酶硫氧還蛋白硫氧還蛋白硫氧還蛋白硫氧還蛋白堿基堿基堿基堿基oohohhhhhopoo-op-ooo-ohohhhhhopoo-op-ooo-nadp+ nadph + h+shsh

16、ssh2ondp還原酶還原酶ndp還原酶催化機理還原酶催化機理胸苷酸的生物合成途徑（胸苷酸的生物合成途徑（1）cdpdcdpdctpudpdudpdutpdumpdtmpribonucleotidereductasenucleotidediphosphatekinasedeaminasedutpasethymidylatesynthasedtdpatpadp胸苷酸的生物合成途徑（胸苷酸的生物合成途徑（2）hncnchccoodribphhncnchccoodribpch3n5h2cch2nh10hn5ch2hn10nh5ch2hn10hdumpdtmpthymidylatesynthasedh

17、f5,10-ch2-thfdihydrofolatereductasenadph + h+nadp+thfserineglycineserinetranshydroxymethylase胸苷酸合成酶機理（胸苷酸合成酶機理（1）hnnn567hn8h2noh2cch29n10rhn5,n10-ch2-thfh+-h+hnnnhnh2noch2ch2hnrhhnnoodribhhpesbhnno-odribhsphebnhnh2cch2hnrhhnnoodribhsphebdump胸苷酸合成酶機理（胸苷酸合成酶機理（2）nhnh2cch2hnrhhnnoodribhsphebnhnh2cch2hn

18、rhhnno-odribsphebhh+nhnch2hnrhhnnoodribsphebhch2胸苷酸合成酶機理（胸苷酸合成酶機理（3）nhnch2hhnnoodribsphebhch2nhrnhnch2hnnoodrib-spebhch3nhr-h+dhf-sebdtmp-h+抗癌藥抗癌藥5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶hnnoodribfhpfdumphnnn567hn8h2noh2cch29n10rhn5,n10-ch2-thfnhnh2cch2hnrhhnnoodribfsphebesb藥物用的是藥物用的是5-氟尿嘧啶堿基，通過補救途徑生成氟尿嘧啶堿基，通過補救途徑生成fdump胸苷酸合成酶的抑制

19、途徑胸苷酸合成酶的抑制途徑dumpdtmp7,8-二氫葉酸(dhf)n5,n10-ch2-thf絲氨酸甘氨酸絲氨酸羥甲基轉移酶胸苷酸合成酶二氫葉酸 還原酶xnadph + h+nadp磷酸吡哆醛 (plp)四氫葉酸 (thf)xfdump氨甲蝶呤(methotrexate)nnn5hnh2nnh2ch2n10rh3c氨甲蝶呤(methotrexate)核苷酸從頭合成的調節核苷酸從頭合成的調節 嘌呤核苷酸合成起始階段的嘌呤核苷酸合成起始階段的prpp合成酶和合成酶和prpp酰胺轉移酶可被合成產物酰胺轉移酶可被合成產物imp、amp及及gmp等抑制，從核糖胺等抑制，從核糖胺-5-磷酸到磷酸到imp

20、之之間未發現調節步驟間未發現調節步驟 核苷酸的從頭合成實際上是不可逆的核苷酸的從頭合成實際上是不可逆的 嘌呤和嘧啶兩類核苷酸的合成有協調控制嘌呤和嘧啶兩類核苷酸的合成有協調控制關系，二者的合成速度通常是平行的關系，二者的合成速度通常是平行的嘌呤核苷酸從頭合成的調節嘌呤核苷酸從頭合成的調節腺苷酸琥珀酸adpxxxxxx核糖5磷酸核糖胺5磷酸prppampimpxmpgmp9步atpadp11prpp合成酶22 谷氨酰胺-prpp氨轉移酶33腺苷酸琥珀酸合成酶44imp脫氫酶atpgtp核苷酸從頭合成的抗代謝物核苷酸從頭合成的抗代謝物嘌呤類似物嘌呤類似物hnnnhnonnnhnsh次黃嘌呤次黃嘌呤

21、 6-巰基嘌呤巰基嘌呤核苷酸從頭合成的抗代謝物核苷酸從頭合成的抗代謝物谷氨酰胺和天冬氨酸類似物谷氨酰胺和天冬氨酸類似物谷氨酰胺谷氨酰胺重氮絲氨酸重氮絲氨酸6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸核苷酸從頭合成的抗代謝物核苷酸從頭合成的抗代謝物葉酸類似物葉酸類似物nnnnr1h2nch2nr2conhchcoo-ch2ch2coo-葉酸：葉酸： r1 = oh， r2 = h氨基蝶呤：氨基蝶呤： r1 = nh2， r2 = h氨甲蝶呤：氨甲蝶呤： r1 = nh2， r2 = ch3核苷酸的補救合成核苷酸的補救合成嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸堿基堿基 + 核糖核糖-1-磷酸磷酸 核苷核苷 + pi核苷核

22、苷 + atp 核苷酸核苷酸 + adp腺嘌呤腺嘌呤 + prpp amp + ppi次黃嘌呤次黃嘌呤(鳥嘌呤鳥嘌呤) + prpp imp(gmp) + ppi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷酸激酶核苷磷酸激酶腺嘌呤核糖磷酸轉移酶（腺嘌呤核糖磷酸轉移酶（aprt）核糖磷酸轉移酶核糖磷酸轉移酶（hgprt）核苷酸的補救合成核苷酸的補救合成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶嘧啶 + prpp 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + ppi尿嘧啶尿嘧啶 + 核糖核糖-1-磷酸磷酸 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 ump胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷 + atp cmp + adp嘧啶核糖磷酸轉移酶嘧啶核糖磷酸轉移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶-pi尿苷激酶尿苷激酶+atp，-adp尿苷激酶尿苷激酶prpp + 谷氨酰胺谷氨酰胺 甘氨酸甘氨酸 甲酸鹽甲酸鹽 谷氨酰胺谷氨酰胺 co2 天冬氨酸天冬氨酸 甲酸鹽甲酸鹽 impamp gmpadp gdp atpdadp dgdpdatp dgtpco2 + atp + 谷氨酰胺