1、2020肝細胞癌免疫治療現狀（完整版）肝細胞癌（HCC）是原發性肝癌中最常見的病理類型，也是癌癥相關死亡的 主要原因之一。早期HCC可以通過手術或消融治療，但對于晩期HCC ,可 用的治療均為姑息性治療。目前大量的硏究支持免疫療法應用于HCC。本 綜述將討論免疫檢查點抑制劑（ICB）在HCC中的應用現狀。ICB在晚期HCC的療效目前已有幾種ICB在針對晚期HCC的1、2和3期臨床試驗中進行了驗證。ICB單藥治療的緩解率（ORR ）為15%-23%,聯用靶向治療或其他ICB的 ORR可達到30% （表1和表2） o其中硏究顯示，納武八尤單抗、帕博利珠 單抗以及納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在HCC中

2、具有持久的抗腫瘤反應。Check Mate 040硏究顯示，在經索拉非尼治療的晚期HCC中，單用納 武利 尤單抗的ORR為18.7% ,納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的ORR為33% ;中 位總生存期（OS）分別為15個月（單用納武利尤單抗）和23個月（聯合用 藥）。KEYNOTE-224硏究顯示經索拉非尼治療的晚期HCC中，帕博利珠單 抗的ORR為17%沖位OS為13個月。表1 ICB在晚朗HCC療效觀察的部分1/2期試驗SourceTreatment (No. of patients)PllOesorafenib (%) OM (K)TTP/PFS, moOS, moHivc4ii*nab80

3、)22FNRNR28.6Nivo4irTwb(182)10018.7。NRNRApproximatcb*El-Khoueiry Crgrui tt al.2 Sangroetal* 201715DirvAlun5b(40)92.51(?NR2713.2Zhu et al.4 2018Pemtxolizumab(l(M)10017149/4.912.9Qmet 扎、 2020Camre縮寫：NR，未報告；ORR,總體緩解率；OS,總生存期；PFS,無進展 生存期；TTP,出現進展的時間。a僅包括樣本量35例以上的試驗;b根 據 實體瘤反應評估標準(RECIST )版本1.1.16;c具有3種不同

4、給藥方案 的 三臂；d根據修改后的RECISTo盡管1/2期硏究獲得了陽性結果，但納武利尤單抗和帕博利珠單抗在隨后 開 展的針對晚期HCC的2項3期隨機試驗中未達到預定的主要終點。B 項 是CheckMate 459硏究，其比較了納武利尤單擠和索拉非尼在晚期HCC中 的療效，未達到預定的OS主要終點事件。但納武利尤單抗的中位OS較索 拉非尼有所延長616.4 vs. 14.7個月)；納武利尤單抗的ORR是索拉非尼 的2倍(15%vs.7%),且4%的納武利尤單抗患者完全緩解；納武利尤 單抗的安全性和生活質量也明顯高于索拉非尼。另一項是KEYNOTE-240研究，其在經索拉非尼治療的晚期HCC患

5、者中比 較了帕博利珠單抗與安慰劑的療效，也未達到預定的OS主要終點事件。結 果顯示，帕博利珠單抗組的OS長于安慰劑組(13.9 vs. 10.6個月;HR-0.78; P = 0.02 ）沖位無進展生存期（PFS ）為3.0 vs. 2.8個月（HR, 0.78; P 0.02）;與安慰劑相比，帕博利珠單抗具有良好的耐受性 且能 改善ORR （ 18.3%vs. 4.4% ）。KEYNOTE-394為正在進行的針對 亞洲患者的3期臨床試驗，旨在比較帕博利珠單抗W安慰劑在經索拉非尼 治療的晚期HCC患者中的療效。ICB單藥治療的失敗提示其可能需要聯用其他藥物以増強其療效。在一項3 期試驗中，阿替

6、利珠單抗（抗PD-L1抗體）聯用貝伐珠單抗（抗VEGF抗 體）的中位OS （不可估計VS. 13.2個月;HR=0.58 ;P 0.001 ）和PFS（6.8 vs. 4.3個月；HR二0.59； P v0001 ）均明顯優于索拉非尼（表2 ）: 聯合治療組的安全性也更好，治療相關的3、4級不良事件更少。表2 ICB在晚期HCC療效觀察的部分3期試驗OS IC和MSIs,Ht(tsxa)a amnuM JI.*1XlvJuTub371rt 4W0 85 (O.n-I M)06 3.7r3BJiOO93(C79-!.1WOW(O.4M.r0JSrt?X|REaSTvl 1)0產加亦心浮auuri

7、；J 4nntWnbrnftnavMb RM nB.0vil04mo0.7U (gl OH：1.0xo 縮寫：HR,危險比；mRECIST ,修改后的實體瘤反應評估標準；NE，未估計；NR,未報告；ORR,總體緩解率；OS,總生存期；PFS,無進展 生存期;RECISTV1.1 ,實體腫瘤的反應評估標準1.1版；TRAE,治療相 關 的不良事件；TTP,出現進展的時間。匕述數據表明，聯合治療可以提高免疫療法在HCC中的療效，但哪種組合 對HCC最優仍有待進一步硏究觀察。目前亟需尋找預測性生物標記物來對患者進行選擇。治療反應的潛在預測因子基于生物標記物的患者選擇有助于最大程度地發揮免疫治療的療效

8、，并減少 可能無法從ICB獲益甚至受到傷害的患者。目前硏究提出了幾種潛在的生物 標志物，包括PD-L1表達、腫瘤突變負荷(TMB)和特定基因組的改變。在非小細胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表達通常用于患者分層。但在HCC中, 腫瘤組織的PD-L1表達(臨界值1 % )對納武利尤單抗或帕博利珠單 抗的反 應無預測作用。在部分患者中,聯合陽性評分(CPS)與對帕博利珠單抗的反應 和PFS相關。高TMB和高微衛星不穩定性可能增加ICB反應的可能性。在HCC中，TMB 普遍較低，目前的研究數據不支持其作為生物標志物來預測ICB反應。同 樣，微衛星不穩定性在HCC中比較少見。有硏究提出Wnt/p-cate

9、nin信號可作為免疫療法耐藥性的潛在生物標志物， 但尚需前瞻性硏究證實。綜上所述，基于生物標志物選擇患者給予ICB治療可能會增加持久緩解率的 可能性，但尚無確定的生物標志物應用于HCC。根據目前的臨床證據，結 合多個因素（遺傳和微環境）的預測模型可能比單個生物標志物更能預 測 免疫療法的反應性。腫瘤微環境（TME ）TME中幾種免疫細胞和基質細胞直接或間接協調抗腫瘤免疫性。腫瘤浸潤 的CD4+和CD8+效應T淋巴細胞被認為介導了 ICB的反應。此夕卜，自然 殺傷細胞具有直接識別腫瘤細胞的能力，并且還有助于抗腫瘤免疫性。腫 瘤相關的內皮細胞和異常的血管系統阻礙了免疫效應細胞的運輸，同時促 進了免

10、疫抑制細胞的募集。腫瘤相關的巨噬細胞（TAM）的M1表型具有 抗腫瘤活性，而M2表型則有免疫抑制和促進腫瘤生長的作用。癌癥相關 的成纖維細胞通過抑制T細胞功能和細胞外基質的分泌來促進免疫抑制。上述每一個成分都可能成為免疫抑制性TME的潛在靶標。本文重點討論 兩 種HCC特有的免疫抑制途徑，即VEGF和TGF-P信號途徑。01靶向VEGF途徑HCC是一種高度血管化的腫瘤，目前的研究結果支持VEGF途徑介導了HCC的進展。除促進血管生成外,VEGF還可以直接影響髓樣和淋巴系免 疫細胞；在不同類型腫瘤中促進免疫逃逸；直接和間接抑制細胞毒性T淋 巴細胞的浸潤和功能，并増加腫瘤內CD8+T細胞PD-1的

11、表達。抑制VEGF后不僅影響血管系統，還影響HCC的免疫性TME，但目前硏究 結論不一。另一方面，VEGF治療弓I起的血管過度修剪可增加腫瘤缺氧并 通過促進免疫抑制來抵消這些作用。此外，抗血管作用可影響藥物向腫瘤的 遞送，因此可能降低抗VEGF藥物本身或聯用的ICB的療效。合理劑量的抗VEGF藥物可以使功能異常的腫瘤血管正常化，而非引起過度 的血管修剪，并可以改善腫瘤灌注，減輕腫瘤缺氧及增加全身治療藥物的輸 送，該觀點得到越來越多臨床數據的支持。當通過CD4+和CD8+淋巴細胞引起免疫應答時,ICB本身可能使血管結構和 功能正常化。此外，低、血管正常化劑量的抗VEGF藥物聯合免疫治療在臨 床前

12、和臨床試驗中均顯彷出療效。目前有幾項試驗正在觀察抗VEGF聯合ICB在HCC中的療效(表3 )。最近 報道的IMbravel 50 3期研究中，貝伐珠單抗聯合阿替利珠單抗較索 拉非尼 單藥治療更能改善晩期HCC患者的OS和PFS ,該方案目前正在 另一項3 期硏究(IMbrave050)中作為切除或局部；肖融后的輔助治療措施。此外，侖 伐替尼聯合帕博利珠單抗目前正在一項3期試驗中進行檢測，數據即將出爐。 綜上所述，抗VEGF/VEGFR療法在靶向HCC免疫性TME的作用得到證實。 多酪氨酸激酶抑制劑(mTKI)的療效可能取決于劑量和藥物。最新的臨床數據 支持使用低、血管正常化劑量的抗VEGF藥

13、物，但在HCC中仍需大型研究進一步證實。盡管存在機制上的復雜性，但鑒于抗VEGF聯合ICB是HCC的新治療標準，未來的治療方法仍需在這種新的治療方法上進行改進。表3正在逬行的抗VEGF ( R )靶向療法聯合ICB在HCC療效觀察的研Drug (mrchAniAm)PKnr, vettingPrimary rnd pointPrimary omplctioiS identifierAtcxolixumab ) wboxantinibS-mdhtc (TKi) vs sorafenib (TKi)Ptwwe 3, advdrxcdprs/osQ32O2CNCT0375579

14、VlACt * diwvaLmab (PD-1 mAt) / bevacrzumab (VEGF mAb) vsTACE plxcbcsPhase /intermediatePFSQI 2021NCTD377895 嚴CaiiwelizunMt (P01 inAb) fTKI)sorafenib (IK)FIMse 3ra (fvan (edOS. PF5Q4 20?lNCYD37647S33Durvalumab (FO-U rrAb) / bevac (zumao(VEGr niAb) vs pUcAlxPhase 3rearty adjuvantRFSQ22022NCT03 人4742BP

15、teinbjolIZLfindb (PD-1 mAh) Aitvalinib(IKI) w$ tenvatimi(IKI)PUfteAaOvafKedprs/osQ32022NCT037B57HAtczoiizumab (PP-H mAb) * bcvacixumab (VtGF mAb) vs Mtiv?旳 5cePhase 3, carty adjuvantRFS012023NC04U)2O9 爐Nivclxub pilirumAb vA$0fpknib/lcnv4t iibPtixp 3, MUXP(1OSQ32023NCT0403960PPhase 23 advancedOSQI 20

16、21NCT040446!ilxNivcluniabAl mAti) lenvatinib (TKI) vs lenvatinib (TKI)Sinlilimab (PD-1 inAb) *131305 (VEGFmAb) vs sorafenib (TKOPkMC 2/3閒“ncejOS. CARQ4 2022NfT0379444l mAh) vcraferit(TKI)Phase 2. advancedMTD,ORRQ2 2020NCTOM3989120Tsrip3liniab(PDI mAb) 4 lemAtinib (TKI systenuc dienwTherapyFtwse 2r a

17、dvanced6mo$PFSQ4 202CNCT04170179nNivcluni4)(PO-1 mAb) lenvatinib (TKI)Plwsc 2, enhancedXR, safetyQ32O21NCT0384120173Muse 2, a(hancedOfiRQ4 2021NCT04180072nAte2oUzunub(PD-LI mAb) bevachumab (VEGF mAb) HAIC * camrdizumab (PD-1 mAt) dcatinib(Tl mAb) regoranib fTKI)Fhase 1/2. advancedSafetyQ42022NCT0417

18、0556*1Ptntxo(irFtesc 1, jtfvarKCdSafety. ORR, DORQ32019NCT03006926Spartalinimab (PD 1 mAb” sorafenib fTKIPhase 1, advancedSafetyQI 202052988440”Ntvcluaub(P3.1 mAb) lAvAtinib (TKI)Ptusp IJ dv2ixMSjMyQ2 2020NCT034189224*4PcntroliairMb (PD-1 mAb) rcsorafcnib fTKI)Ptwsc L advorxedSafetyQ3202CNCI03M72S2N

19、tvcIumcXHUmM) * caboanbmodKi)Phase lr eartySolely, com&ieuonQI 2022NCT0329994&1*縮寫:DOR,反應持續時間；FOLFOX4，氟尿D密卩定，亞葉酸和奧沙利鉗;GEMOX,吉西他濱和奧沙利鉗;HAIC,肝動脈輸液化療；mAb,單克隆抗體;MTD,最大耐受劑量;ORR,總體緩解率;OS,總生存率；PD-1，程序性細胞死亡蛋白1 ； PD-L1 ,程序性細胞死亡蛋白配體1 ； PFSz無進展生存期;Q,季度；RFS ,無復發生存期;TACEz經動脈化學栓塞汀KI,酪氨酸激酶抑制劑；VEGF （R），血管內皮生長因子（受體）

20、。02靶向TGF卩途徑TGF-p途徑在肝臟組織中具有復雜的功能與HCC的發生密切相關。TGF-陸腫瘤的發生發展中具有雙重作用，而TME的幾個成分（包括成纖維細胞、 免疫細胞和細胞外基質成分）可能介導了該功能。此外,TGFp還可 以調節 腫瘤的免疫逃逸；其促纖維化作用可以間接地促進免疫抑制；它還與免疫治 療的耐藥性有關。綜上所述，抑制TGF-P可能會重組TME以增強ICB療效，尤其是在TGF- P 信號被激活的HCC中。一項2期試驗觀察了 TGF-J3受體1激酶抑制劑 galunisertib單用或與索拉非尼聯用在晚期HCC中的療效，結果顯示出可以 接受的安全性和延長了生存期，尤其是循壞TGF-

21、P下降的患者。galunisertib 聯合納武利尤單抗目前作為二線治療在一項2期試驗中正在進行硏究。此夕 卜，一項1期硏究正在觀察NIS793 （抗TGF-P抗體）聯合spartalizumab （抗PD1抗體）在包括HCC在內的晚期癌癥患者中的療 效。除了直接靶向TGF-p外,TGF-p活性的下調還可以通過血管緊張素II （Angll）/Angll I型受體（AT1R）抑制劑來實現。阻斷Angll / AT1R信號傳導除了降低TGF-p的表達外，還可以抑制腎血管緊張素系統的其他免疫抑制作用。來自 動物和臨床試驗的數據提示抑制腎血管緊張素系統可能有增強ICB療效的 潛力，可能有助于克服免疫治療的耐藥性，并得到了動物實驗的支持。為此， 一項觀