1、反應(yīng)停聯(lián)合VAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭【摘要】 目的 探討反應(yīng)停(thalidomide)聯(lián)合VAD化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭的療效。方法12例多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭患者，反應(yīng)停起始劑量為100 mg/d，每周增加50 mg/d，根據(jù)患者耐受劑量的不同,直到200400 mg/d，并聯(lián)合VAD化療方案治療。結(jié)果 完全緩解1例，部分緩解6例，進(jìn)步3例，無效2例，無不能耐受的嚴(yán)重毒副作用。結(jié)論 多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭發(fā)生率高，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，反應(yīng)停聯(lián)合VAD化療方案能取得較好療效。 【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性骨髓瘤;腎功能衰竭;反應(yīng)停;VAD方案多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞

2、克隆性增生的惡性腫瘤，骨髓內(nèi)有漿細(xì)胞(或稱為骨髓瘤細(xì)胞)的克隆性增生，主要浸潤(rùn)骨骼，常累及淋巴結(jié)、腎臟等軟組織，它能產(chǎn)生單株(M)球蛋白，引起溶骨性骨骼破壞，血清中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)本-周蛋白(Bence-Jones protein)，臨床表現(xiàn)為多發(fā)性骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害以及反復(fù)出現(xiàn)感染。本病好發(fā)于50歲以上的中老年人，40歲以下者較少見，我國(guó)發(fā)病率約為1/10萬(wàn)，但本病發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，男性多見，男女比例約為321。多發(fā)性骨髓瘤累及腎臟者，稱為骨髓瘤腎病(multiple myeloma nephropathy, MMN)，同時(shí)，腎功能不全是多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)

3、腎臟疾病的主要表現(xiàn)，并且在很大程度上決定了多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后，因而對(duì)腎功能不全的防治能夠在較大程度上提高多發(fā)性骨髓瘤患者的生存率2-3。1999年Singhal等4首先報(bào)道用反應(yīng)停治療復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤取得滿意療效。近年來我科應(yīng)用反應(yīng)停聯(lián)合VAD化療方案治療12例多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭，取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。1 資料和方法1.1 一般資料 自2002年12月2010年3月，共有12例多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎功能衰竭患者進(jìn)入本項(xiàng)研究，其中男性7例，女性5例;年齡4678歲，中位年齡58歲;IgG型8例，IgA型4例;12例患者骨髓中各期漿細(xì)胞比例占15%78%。M蛋白定量IgG型為4

4、593 g/L，平均56 g/L，IgA型為2840 g/L，平均32 g/L。按國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)5，所有病例均經(jīng)臨床、骨髓活檢或骨髓穿刺涂片、血清M蛋白、尿本-周蛋白、X線攝片等各項(xiàng)檢查確診。所有患者均有蛋白尿，尿蛋白+，24 h尿蛋白定量大于3.5 g 3例。尿本-周蛋白陽(yáng)性5例，血紅蛋白正常1例，不同程度的貧血11例，高鈣血癥3例(血鈣2.753.10 mmol/L)，重度腎功能衰竭1例，高尿酸血癥7例(血尿酸486.7824.6 mol/L)。B超檢查示雙腎增大1例，雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)3例，腎囊腫1例，其余正常。1.2 腎功能的評(píng)價(jià)及療效評(píng)定 根據(jù)入院時(shí)血清肌酐(SCr)水平評(píng)價(jià)腎功能，腎功

5、能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：腎功能正常，SCr<176 mol/L;輕度腎功能衰竭，SCr 176442 mol/L;嚴(yán)重腎功能衰竭，SCr>442 mol/L;腎功能逆轉(zhuǎn)，SCr恢復(fù)到正常范圍;腎功能部分逆轉(zhuǎn)，SCr數(shù)值下降50%;未愈，SCr數(shù)值下降<50%或升高。療效評(píng)定：按國(guó)內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、進(jìn)步、無效。每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，隔月復(fù)查M蛋白及骨髓漿細(xì)胞比例。完全緩解，臨床癥狀消失，骨髓檢查正常;部分緩解，臨床癥狀消失，骨髓檢查好轉(zhuǎn);進(jìn)步，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，骨髓漿細(xì)胞比例有所下降;無效，臨床癥狀和骨髓象無好轉(zhuǎn)。在本

6、研究中，我們將完全緩解、部分緩解及進(jìn)步的患者視為治療有效，以此來統(tǒng)計(jì)有效率。1.3 治療方法 反應(yīng)停25 mg/片，從100 mg開始，每晚頓服，以后每周加量50 mg，直至400 mg維持。如出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)則適當(dāng)減量，但口服反應(yīng)停每日最小劑量為200 mg。正是因?yàn)楦鱾€(gè)患者對(duì)反應(yīng)停的耐受劑量有所不同，故每個(gè)患者的服用劑量亦有所差別。本組每日口服反應(yīng)停劑量最高的2例患者達(dá)400 mg，每日口服反應(yīng)停300 mg共有3例，每日口服反應(yīng)停250 mg共有5例，每日口服反應(yīng)停200 mg共有2例。在服用反應(yīng)停的同時(shí)聯(lián)合VAD化療方案。2 結(jié) 果2.1 臨床療效 12例患者中，完全緩解1例，骨髓漿細(xì)

7、胞比例正常，血清M蛋白及血清肌酐降至正常范圍，尿蛋白轉(zhuǎn)陰;部分緩解6例，骨髓檢查好轉(zhuǎn)，漿細(xì)胞比例顯著降低，血清M蛋白及血肌酐值較治療前均有明顯下降;進(jìn)步3例，骨髓漿細(xì)胞比例減少，尿蛋白及SCr稍有下降;無效2例，骨髓漿細(xì)胞比例、血清M蛋白及尿蛋白、SCr均無明顯變化。統(tǒng)計(jì)完全緩解、部分緩解及治療進(jìn)步的患者，總有效率為83.3%。2.2 副作用 全部患者均有不同程度的乏力、嗜睡、便秘等癥狀，有2例患者同時(shí)伴有皮疹現(xiàn)象。便秘患者通過加用酚酞片、大黃等通便藥物后均未影響進(jìn)一步的治療。所有患者無肝功能損害，無血白細(xì)胞減少及骨髓抑制，無昏迷、抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)過減少反應(yīng)停的用量及采取對(duì)癥處理后皮疹、

8、乏力、嗜睡等癥狀減輕，可耐受治療。3 討 論多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)腎損害以腎功能衰竭最為常見，占腎損害的50%左右，腎功能衰竭是高瘤負(fù)荷的重要標(biāo)志之一3。多發(fā)性骨髓瘤的傳統(tǒng)治療是以化療為主，化療方案主要是MP方案(馬法蘭、潑尼松)、VAD方案(長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松)、M2方案(卡氮芥、環(huán)磷酰胺、馬法蘭、潑尼松、長(zhǎng)春新堿)等，其總有效率為40%60%1。本研究的對(duì)象是多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能衰竭患者，在傳統(tǒng)的VAD化療方案基礎(chǔ)上加用反應(yīng)停治療，旨在觀察多發(fā)性骨髓瘤的緩解和腎功能的逆轉(zhuǎn)情況。反應(yīng)停于1953年在西德首先合成，1957、1958年分別在西德和英國(guó)用于控制婦女妊娠期精神緊張，防治孕婦惡心

9、等癥狀，并且因其具有安眠作用而被大量應(yīng)用于臨床，風(fēng)靡一時(shí)。1961年因其明顯高發(fā)的致畸作用而在臨床被禁止使用。1999年Singhal等4首先報(bào)道反應(yīng)停單藥治療多發(fā)性骨髓瘤84例，其中76例為大劑量化療后復(fù)發(fā)者，取得令人滿意的效果。反應(yīng)停具有多種藥理作用6-7：直接作用于骨髓瘤細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞抑制其生長(zhǎng);抑制骨髓瘤細(xì)胞或骨髓基質(zhì)細(xì)胞間的黏附，改變腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和耐藥性;抑制促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存的細(xì)胞因子(如IL-6、IL-1、IL-10、TNF-)的分泌或降低其生物活性;抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓瘤血管新生;免疫調(diào)節(jié)作用

10、，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生IFN-和IL-2。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)反應(yīng)停合并VAD化療方案治療后，大部分多發(fā)性骨髓瘤患者臨床癥狀有所緩解，腎功能較治療前有所好轉(zhuǎn)，漿細(xì)胞比例及M蛋白水平有所下降，總有效率達(dá)83.3%。當(dāng)然，由于本研究樣本量較小，觀察時(shí)間短，其結(jié)果可能不全面，可能存在一些誤差。即便如此，我們應(yīng)該看到反應(yīng)停聯(lián)合VAD化療在治療多發(fā)性骨髓瘤合并腎功能衰竭中取得了較好的療效。并且，由于反應(yīng)停的作用機(jī)制不同于其他化療藥物，無骨髓抑制作用，副作用較小，既可以單獨(dú)使用，也可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，可用于初始多發(fā)性骨髓瘤，也可用于難治性多發(fā)性骨髓瘤，值得廣大臨床工作者進(jìn)一步研究。【參考文獻(xiàn)】 1 葉

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