1、反應停聯合VAD化療方案治療多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭【摘要】 目的 探討反應停(thalidomide)聯合VAD化療方案治療多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭的療效。方法12例多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭患者，反應停起始劑量為100 mg/d，每周增加50 mg/d，根據患者耐受劑量的不同,直到200400 mg/d，并聯合VAD化療方案治療。結果 完全緩解1例，部分緩解6例，進步3例，無效2例，無不能耐受的嚴重毒副作用。結論 多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭發生率高，在常規治療的基礎上，反應停聯合VAD化療方案能取得較好療效。 【關鍵詞】 多發性骨髓瘤;腎功能衰竭;反應停;VAD方案多發性骨髓瘤是漿細胞

2、克隆性增生的惡性腫瘤，骨髓內有漿細胞(或稱為骨髓瘤細胞)的克隆性增生，主要浸潤骨骼，常累及淋巴結、腎臟等軟組織，它能產生單株(M)球蛋白，引起溶骨性骨骼破壞，血清中出現單克隆免疫球蛋白，尿內出現本-周蛋白(Bence-Jones protein)，臨床表現為多發性骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害以及反復出現感染。本病好發于50歲以上的中老年人，40歲以下者較少見，我國發病率約為1/10萬，但本病發病率呈現上升趨勢，男性多見，男女比例約為321。多發性骨髓瘤累及腎臟者，稱為骨髓瘤腎病(multiple myeloma nephropathy, MMN)，同時，腎功能不全是多發性骨髓瘤并發

3、腎臟疾病的主要表現，并且在很大程度上決定了多發性骨髓瘤患者的預后，因而對腎功能不全的防治能夠在較大程度上提高多發性骨髓瘤患者的生存率2-3。1999年Singhal等4首先報道用反應停治療復發及難治性多發性骨髓瘤取得滿意療效。近年來我科應用反應停聯合VAD化療方案治療12例多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭，取得較好效果，現報道如下。1 資料和方法1.1 一般資料 自2002年12月2010年3月，共有12例多發性骨髓瘤并發腎功能衰竭患者進入本項研究，其中男性7例，女性5例;年齡4678歲，中位年齡58歲;IgG型8例，IgA型4例;12例患者骨髓中各期漿細胞比例占15%78%。M蛋白定量IgG型為4

4、593 g/L，平均56 g/L，IgA型為2840 g/L，平均32 g/L。按國內診斷標準5，所有病例均經臨床、骨髓活檢或骨髓穿刺涂片、血清M蛋白、尿本-周蛋白、X線攝片等各項檢查確診。所有患者均有蛋白尿，尿蛋白+，24 h尿蛋白定量大于3.5 g 3例。尿本-周蛋白陽性5例，血紅蛋白正常1例，不同程度的貧血11例，高鈣血癥3例(血鈣2.753.10 mmol/L)，重度腎功能衰竭1例，高尿酸血癥7例(血尿酸486.7824.6 mol/L)。B超檢查示雙腎增大1例，雙腎皮質回聲增強3例，腎囊腫1例，其余正常。1.2 腎功能的評價及療效評定 根據入院時血清肌酐(SCr)水平評價腎功能，腎功

5、能評價標準如下：腎功能正常，SCr<176 mol/L;輕度腎功能衰竭，SCr 176442 mol/L;嚴重腎功能衰竭，SCr>442 mol/L;腎功能逆轉，SCr恢復到正常范圍;腎功能部分逆轉，SCr數值下降50%;未愈，SCr數值下降<50%或升高。療效評定：按國內多發性骨髓瘤療效評定標準分為完全緩解、部分緩解、進步、無效。每周復查血常規、尿常規、肝腎功能、電解質，隔月復查M蛋白及骨髓漿細胞比例。完全緩解，臨床癥狀消失，骨髓檢查正常;部分緩解，臨床癥狀消失，骨髓檢查好轉;進步，臨床癥狀好轉，實驗室指標有所好轉，骨髓漿細胞比例有所下降;無效，臨床癥狀和骨髓象無好轉。在本

6、研究中，我們將完全緩解、部分緩解及進步的患者視為治療有效，以此來統計有效率。1.3 治療方法 反應停25 mg/片，從100 mg開始，每晚頓服，以后每周加量50 mg，直至400 mg維持。如出現明顯不良反應則適當減量，但口服反應停每日最小劑量為200 mg。正是因為各個患者對反應停的耐受劑量有所不同，故每個患者的服用劑量亦有所差別。本組每日口服反應停劑量最高的2例患者達400 mg，每日口服反應停300 mg共有3例，每日口服反應停250 mg共有5例，每日口服反應停200 mg共有2例。在服用反應停的同時聯合VAD化療方案。2 結 果2.1 臨床療效 12例患者中，完全緩解1例，骨髓漿細

7、胞比例正常，血清M蛋白及血清肌酐降至正常范圍，尿蛋白轉陰;部分緩解6例，骨髓檢查好轉，漿細胞比例顯著降低，血清M蛋白及血肌酐值較治療前均有明顯下降;進步3例，骨髓漿細胞比例減少，尿蛋白及SCr稍有下降;無效2例，骨髓漿細胞比例、血清M蛋白及尿蛋白、SCr均無明顯變化。統計完全緩解、部分緩解及治療進步的患者，總有效率為83.3%。2.2 副作用 全部患者均有不同程度的乏力、嗜睡、便秘等癥狀，有2例患者同時伴有皮疹現象。便秘患者通過加用酚酞片、大黃等通便藥物后均未影響進一步的治療。所有患者無肝功能損害，無血白細胞減少及骨髓抑制，無昏迷、抽搐等嚴重不良反應，經過減少反應停的用量及采取對癥處理后皮疹、

8、乏力、嗜睡等癥狀減輕，可耐受治療。3 討 論多發性骨髓瘤并發腎損害以腎功能衰竭最為常見，占腎損害的50%左右，腎功能衰竭是高瘤負荷的重要標志之一3。多發性骨髓瘤的傳統治療是以化療為主，化療方案主要是MP方案(馬法蘭、潑尼松)、VAD方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松)、M2方案(卡氮芥、環磷酰胺、馬法蘭、潑尼松、長春新堿)等，其總有效率為40%60%1。本研究的對象是多發性骨髓瘤合并腎功能衰竭患者，在傳統的VAD化療方案基礎上加用反應停治療，旨在觀察多發性骨髓瘤的緩解和腎功能的逆轉情況。反應停于1953年在西德首先合成，1957、1958年分別在西德和英國用于控制婦女妊娠期精神緊張，防治孕婦惡心

9、等癥狀，并且因其具有安眠作用而被大量應用于臨床，風靡一時。1961年因其明顯高發的致畸作用而在臨床被禁止使用。1999年Singhal等4首先報道反應停單藥治療多發性骨髓瘤84例，其中76例為大劑量化療后復發者，取得令人滿意的效果。反應停具有多種藥理作用6-7：直接作用于骨髓瘤細胞或骨髓基質細胞抑制其生長;抑制骨髓瘤細胞或骨髓基質細胞間的黏附，改變腫瘤細胞的生長、生存和耐藥性;抑制促進骨髓瘤細胞生長和生存的細胞因子(如IL-6、IL-1、IL-10、TNF-)的分泌或降低其生物活性;抑制血管內皮生長因子(VEGF)及堿性成纖維細胞生長因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓瘤血管新生;免疫調節作用

10、，誘導Th1細胞反應并產生IFN-和IL-2。本研究結果顯示，經反應停合并VAD化療方案治療后，大部分多發性骨髓瘤患者臨床癥狀有所緩解，腎功能較治療前有所好轉，漿細胞比例及M蛋白水平有所下降，總有效率達83.3%。當然，由于本研究樣本量較小，觀察時間短，其結果可能不全面，可能存在一些誤差。即便如此，我們應該看到反應停聯合VAD化療在治療多發性骨髓瘤合并腎功能衰竭中取得了較好的療效。并且，由于反應停的作用機制不同于其他化療藥物，無骨髓抑制作用，副作用較小，既可以單獨使用，也可與化療藥物聯合應用，可用于初始多發性骨髓瘤，也可用于難治性多發性骨髓瘤，值得廣大臨床工作者進一步研究。【參考文獻】 1 葉

11、任高，陸再英.內科學M.北京：人民衛生出版社，2004：631-635.2 余潤泉.多發性骨髓瘤治療進展J.中華血液學雜志，2000，21(11):611-613.3 Blad J， Fernndez-Llama P， Bosch F， et al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution J. Arch Intern Med，1998, 158(17):1889-1893.4 Singhal

12、 S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma J. N Engl J Med，1999，341(21):1565-1571.5 張之南.血液病診斷及療效標準M. 2版.北京:科學出版社，1998：373-376.6 Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients J. Blood, 2001, 98(2):492-