1、福州大學實驗報告課程名稱：化學制藥實驗實驗類型： 綜合型 實驗項目名稱：苯妥英鈉的合成學生姓名：王越年級專業：2008 級制藥工程學號： S040803123同組學生姓名：童林足蘇曉珊嚴煒 許春萍指導老師：唐鳳翔薛蓬春實驗地點：化學化工學院實驗南樓210實驗日期：2011年 6月 13日6 月 15 日化學化工學院實驗五苯妥英鈉（ PHenytoin Sodium ）的合成一、實驗目的1、學習安息香縮合反應的原理和應用維生素B1 為催化劑進行反應的機理和實驗方法。2、了解稀硝酸作為氧化劑的實驗方法。二、實驗原理苯妥英鈉為抗癲癇藥，適于治療癲癇大發作，也可用于三叉神經痛，及某些類型的心律不齊。苯

2、妥英鈉化學名為5， 5-二苯基乙內酰脲，化學結構式為：HNONaNO苯妥英鈉為白色粉末，無臭、味苦。微有吸濕性，易溶于水，能溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。合成路線如下：CHOCHCHNO 3Vit B 1OHOC6H5OCC1.HNCONH2,NaOH C6H52OO2.HClHNNHC6H5OOC 6 H5NaOHH2OHNNNaO三、實驗材料與設備表 1 所用的玻璃儀器及規格儀器名稱儀器規格儀器數量燒杯500ml1250ml150ml1量筒100ml150ml125ml110ml1水槽150mm1三頸瓶250ml1錐形瓶250ml1抽濾瓶250ml1球形冷凝管250mm1溫度計1001玻

3、璃棒3干燥管1漏斗1布氏漏斗1表 2 所用的試劑及規格藥品名稱藥品廠家藥品規格規格藥品用量苯甲醛天津市大茂化學試劑廠分析純22.5ml鹽酸硫胺廣東省化學試劑工程技術研究開發中心生化試劑6g氫氧化鈉廣東省化學試劑工程技術研究開發中心分析純14.5g無水乙醇浙江三鷹化學試劑有限公司分析純550ml硝酸浙江三鷹化學試劑有限公司分析純12.5ml脲素1.2g濃鹽酸上海成海化學工業有限公司分析純10ml表 3 所用的設備型號及規格設備名稱設備規格設備廠家列四孔智能水浴鍋ZKSY鄭州長城科工貿有限公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長城科工貿有限公司子華牌循環水真空泵SHZ-D 鞏義市予華儀器有

4、限責任公司真空干燥箱DZF-6020 型上海精宏實驗設備有限公司X-4 顯微熔點儀SGWX-4上海精密科學儀器有限公司電子天平賽多利斯科學儀器（北京）有限公司電熱恒溫鼓風干燥箱DHG-9053A上海精宏實驗設備有限公司四、實驗操作步驟（一）安息香的制備1、于 250ml 錐形瓶內加入 VB1 6.0g （白色結晶性粉末。有微弱特臭、味苦，有潮解性。熔點 248，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于醚和苯中，相對分子量 300.81，計算可知加入的 VB 1 為 19.946mmol）、蒸餾水 30 mL 、無水乙醇 60 mL（水和無水乙醇提前冰水冷卻） 。不時搖動，待 VB1 溶解；2、加入 2mo

5、l/L 的（冰浴冷透） NaOH 22.5 mL （VB1 在堿性條件下會分解，所以 NaOH 溶液在反應前必須用冰水充分冷卻） ，充分搖動；3、快速加入新蒸餾的苯甲醛（因為蒸餾的過程耗時太長，我們直接用瓶裝的苯甲醛代替）22.5 mL（無色液體， 具有類似苦杏仁的香味，熔點為 26。沸點為178，相對密度為1.0415（10 4），能與乙醇、乙醚、氯仿等混溶，微溶于水，能進行水蒸氣蒸餾，相對分子質量為106.12，計算可知加入的苯甲醛為220.8mmol），置于裝有適量冰水的水槽中，冰水浴下攪拌 40min，放置兩天；4、兩天后瓶中析出大量淡黃色針狀晶體，抽濾，用100ml 冰水分多次洗滌，

6、得安息香粗品。5、粗品用 95% 的乙醇溶液精制，晶體轉移至 500ml 燒杯中，水浴 70下少量多次加入 95%乙醇，攪拌至固體恰好全部溶解（用去乙醇溶液 410ml），室溫冷卻，晶體重新析出，抽濾，用少量冰水洗滌，置于真空干燥箱中干燥，得到乳白色安息香晶體。烘干稱重（因為第一次A 抽濾得到的濾液又析出很多晶體，故進行第二次抽濾B ，兩次得到的晶體質量分別為A ：14.013g、B：1.119g），測熔點（兩次測得的熔點分別為 A ：138140，B：135137，二者的熔點很接近，可認為是同一種物質） 。純安息香為白色針狀結晶， 熔點 132137，參考熔點： 133（理論與實際熔點的差異

7、可能是由制得的安息香中所含的雜質導致的）（二）二苯乙二酮的制備1、搭建油浴裝置，在裝有轉子、溫度計、球型冷凝器的 250 mL 三頸瓶中，投入二苯乙醇酮 8 g（相對分子量為 212.24，計算可知加入的二苯乙醇酮為37.69mmol），稀硝酸（ HNO3：H2O=1：0.6）20 mL 。開動攪拌，用油浴加熱，逐漸升溫至沸（ 110左右），反應 2 h（反應中硝酸被還原，產生棕紅色一氧化氮、二氧化氮氣體，溶液顏色加深，后期變為棕色，可從冷凝器頂端裝一導管，將其導入0.25mol/L NaOH 溶液（取氫氧化鈉2.5g 配制成250ml 溶液）中吸收）。2、反應結束 (此時體系成上下兩層澄清溶

8、液上層棕紅色，下層棕黃色) ，在攪拌下，將反應液慢慢傾入150 mL 室溫蒸餾水中，攪拌，很快有黃色晶體析出。3、待析晶完全后抽濾，濾渣用少量冰水洗滌，真空干燥，得到黃綠色塊狀二苯乙二酮粗品6.197g，測得熔點為 8893。（二苯乙二酮：純品為黃色棱狀晶體。熔點 9596。沸點 346348 ( 分解 ) ，相對密度 1.064 ，溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有機溶劑，不溶于水。）圖 1二苯乙二酮的制備裝置（油浴，帶有干燥管）（三）苯妥英的制備1、在裝有攪拌、溫度計、球型冷凝器的250 mL 三頸瓶中，投入二苯乙二酮4g（相對分子量為 210.228，計算可知加入的二苯乙二酮為 19.0

9、3mmol），脲素 1.5 g（無色或白色無臭小片或結晶性粉末，具吸濕性，相對分子量為60.06 ，計算可知加入的脲素為 24.975mmol），20% NaOH 12 mL，50% 乙醇 20 mL（作溶劑用），開動攪拌，加熱至沸（內溫 100左右），回流反應50 min。2、反應完畢，得到棕色溶液。取下三頸瓶，稍冷，擦干瓶底上殘留的油漬，攪拌下將反應液傾入 120 mL 冷水中（ 250ml 燒杯），得乳黃色懸濁液；3、加入適量活性炭，水浴（ 70）攪拌脫色 15min，然后冷卻至室溫，有灰色絮狀沉淀析出，抽濾，除去副產物。4、濾液用 10% 鹽酸（ 10ml 的 36%鹽酸加入蒸餾水配置

10、成 36ml ）調至 pH 56 （用去鹽酸 19ml，溶液中出現乳白色沉淀， ），放置一夜后（沉淀變成橘黃色），抽濾，濾渣用少量水洗，干燥，得到橘黃色苯妥英粗品 5,145g。（純凈的苯妥英為白色粉末）圖 2苯妥英的制備裝置( 油浴 )（四）成鹽與精制1、將苯妥英粗品置250 mL 燒杯中，按粗品與水為1： 4 之比例加入 20ml 水，40水浴加熱，攪拌下滴加20% NaOH（取氫氧化鈉 10g 配制成 50ml 溶液）至固體全溶，用去氫氧化鈉7ml；2、加適量活性炭，在攪拌下加熱脫色5 min，趁熱抽濾（布氏漏斗和抽濾瓶應預熱）；3、濾液轉移至 50ml 燒杯中，室溫放冷，后冰水冷卻，析

11、出大量橘紅色結晶，抽濾，濾渣用少量冰水洗滌，真空干燥，得到苯妥英鈉1.365g，計算收率。（苯妥英鈉：易溶于水，溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。水溶液顯堿性反應，因水解而顯渾濁。 ）五、實驗注意事項1、VB 1 在酸性條件下穩定，但易吸水，在水溶液中易被空氣氧化失效。遇光和 Fe、Cu、Mn 等金屬離子可加速氧化。 在 NaOH 溶液中嘧唑環易開環失效。因此 NaOH 溶液在反應前必須用冰水充分冷卻，否則， VB1 在堿性條件下會分解，這是本實驗成敗的關鍵。2、硝酸為強氧化劑，使用時應避免與皮膚，衣服等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產生氧化氮氣體，該氣體具有一定刺激性，故須控制反應溫度，以防止反

12、應激烈，大量氧化氮氣體逸出。3、 制備鈉鹽時，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴格按比例加水。六、實驗現象記錄表四實驗現象記錄和現象分析操作步驟實驗現象現象解釋于錐形瓶內加入VB1 溶解，溶液為淡黃色VB1 易溶于水VB1、水、無水乙醇，振搖加入 NaOH，充分溶液變為亮黃色搖動加入新蒸餾的苯溶液無變化甲醛，冰水浴下，攪拌放置兩天有淡黃色針狀晶體大量析出，凝反應生成的安息香微溶結成團于水，以晶體形式析出抽濾，100ml 冰水得到黃色針狀晶體， 橙黃色濾液；濾渣為安息香粗品，濾液分多次洗滌加水洗滌晶體顏色變淺，濾液變棄去；成渾濁的姜黃色；刺激性味道應該是未反抽濾時可聞到刺激性氣味應的苯甲醛的加

13、入 95% 的乙醇固體很難溶解，加入 410ml 后全乙醇用量較大，安息香在溶，溶液為亮黃色，澄清透明，熱的 95%乙醇中的溶解壁上粘附白色固體，刮不下來度為 1214g/ml室溫冷卻有乳白色針狀晶體析出析出較純的安息香晶體抽濾，冰水洗滌抽濾后得到亮黃色濾液，疏松的濾渣為安息香，濾液棄乳白色針狀晶體；去；濾渣洗滌后顏色變淺；第一次抽濾的濾液又析第一次抽濾（ A ）的濾液又析出出晶體，有可能是靜置的很多乳白色晶體，進行第二次抽時間太短，晶體沒有完全濾（ B）析出干燥A ： 14.013gB： 1.119g加入稀硝酸固體局部為橙紅色，混勻后變成二苯乙醇酮不溶于稀硝乳白色懸濁液酸油浴加熱內溫 72時

14、，可觀察到三頸瓶壁硝酸與二苯乙醇酮反應上有黃色固體附著，溶液變成橙生成二苯乙二酮黃色；硝酸被還原生成棕紅色79時，有棕紅色氣體生成 （ NO、 NO、NO2 氣體NO2），溶液顏色加深；反映結束時，內溫為 96，溶液分上下兩層，上層為棕紅色，下層為棕黃色；取下球形冷凝管時有棕紅色氣體冒出，可聞到刺激性氣味反應液慢慢傾入很快又黃色固體析出，水溶液為二苯乙二酮不溶于水150 mL 冷水中，淡黃色，三頸瓶上殘留部分黃色攪拌油狀物抽濾得到黃綠色塊狀固體，無色透明濾渣為二苯乙二酮，濾液澄清濾液棄去干燥得到黃綠色塊狀固體 6.197g加入 20ml50%乙固體不溶解醇加入 20% NaOH 12 mL加熱

15、至沸，回流50 min反應液傾入 120 mL 冷水中固體部分溶解，未溶的變成姜黃色，沉于瓶底，上層溶液無色澄清透明89時，固體全部溶解，溶液為二苯乙二酮與脲素發生黑褐色反應，產物溶于堿性水溶93時，溶液顏色變為橙黃色；液反畢完畢得到棕色溶液，表面漂浮一層黃色液體有乳黃色細小晶體析出，攪拌得到乳黃色混懸液；活性炭加熱脫色攪拌出現灰色絮狀沉淀，溶液為析出的沉淀為反應副產黃色物抽濾得到亮黃色溶液，灰色濾渣調至 pH 56HCl 滴下時有白色絮狀生成，攪苯妥英在酸性條件下析拌后消失；出pH 為 910 時，溶液中有乳白色針狀晶體析出，攪拌溶得到橙黃色混懸液；pH 為 78 時，固體析出量增加，攪拌后

16、為淺粉色混懸液；pH 調至 56，溶液靜置后分層，上層為橙黃色液體，下層為乳白色沉淀靜置一夜后，上層變為亮黃色溶液，下層變為橘黃色沉淀抽濾，水洗得到橘黃色濾渣，亮黃色濾液苯妥英鈉溶于水及乙醇，所以洗滌時應用少量冰水按粗品與水為 1：固體部分溶于水，攪拌得到橘黃4 之比例加入水水色混懸液浴加熱至 40滴加 20% NaOH滴入時局部呈磚紅色，攪拌后變苯妥英遇氫氧化鈉成鹽，淺，隨著滴加的量增加，固體逐溶于水漸溶解，溶液顏色逐漸加深，最后得到磚紅色澄清溶液加活性碳少許脫溶液變成棕紅色色趁熱抽濾得到黑色濾渣，棕紅色濾液濾液室溫放冷，后放置一段時間后有橘紅色晶體析放冷后苯妥英鈉溶解度冰水冷卻出，凝結成團

17、，成蘑菇狀，團塊變小，以晶體形式析出越長越大，后連成片，充滿整個燒杯底部抽濾得到橘紅色塊狀固體，橘黃色澄濾渣為苯妥英鈉，濾液棄清濾液去干燥得到橘紅色塊狀固體 1.367g七、實驗結果與分析根據下述反應方程式計算各步產物的產率（ 1）安息香的制備苯甲醛的相對分子質量M 1=106.12g/mol相對密度1=1.0415g/ml加入的體積V 1=22.5ml則苯甲醛的摩爾質量n1=220.8mmol二苯乙醇酮的相對分子質量M 2=212.24 g/mol二苯乙醇酮的理論產量m2=220.8*212.24/1000=46.86g實際產量，m2 =14.013+1.119=15.132g產率15.13

18、2/46.86*100%=32.29%（ 2）二苯乙二酮的制備加入的二苯乙醇酮的質量m3=8g二苯乙二酮的相對分子質量M4=210.228g/mol二苯乙二酮的理論產量實際產量產率m4=8/212.24*210.228=7.92gm4，=6.197g6.197/7.92*100%=78.24%（ 3）苯妥英的制備加入的二苯乙二酮的質量苯妥英鈉的相對分子質量苯妥英鈉的理論產量實際產量m5=4gM6= 274.25g/molm6= 4/210.228* 274.25=5.22gm6= 1.367g產率1.367/5.22*100%=26.19%表五實驗結果匯總藥物名稱相對分子質量實際產量理論產量產

19、率熔程g/molgg%二苯乙醇酮212.2415.13246.8632.29A ：138140B：135137二苯乙二酮210.2286.1977.9278.248893苯妥英鈉274.251.3675.2226.1992100結果分析（ 1） 反應的成功與否跟原料的質量有很大關系，首先苯甲醛不能含有苯甲酸, 長期放置的苯甲醛使用前最好用 5%碳酸氫鈉洗滌后蒸餾，此外 , 噻胺易潮解 , 潮解后易被空氣氧化而失效 , 因此 , 最好采用新鮮的噻胺，但是本實驗所用的原料都是直接從瓶子里取的，可能已經放置了很久，不純了；（ 2） 各步反應中反應物部分參加反應；（ 3） 安息香縮合反應結束把制得的安息香粗品拿去抽濾時， 用濾液洗滌了濾渣一次，以至于得到的濾渣為黃色，再用冰水洗滌多次，仍為黃色，可能濾液中的雜質吸附在了濾渣上， 后面的精制過程也沒能把它完全除去， 制得的安息香純度下降；（ 4） 制得的苯妥英鈉剛開始放在鼓風干燥箱中 60干燥，后來觀察到晶體熔化，趕緊取出置于真空干燥箱中。苯妥英鈉的實際熔程應 295-598，但實際測得的熔程為 92100，與查到的文獻值完全不符。可能在鼓風干燥時苯妥英鈉被分解了。八、討論與心得苯妥英鈉的合成過程一般是以苯甲醛為原料經安息香縮合，氧化和環化三步反應制得。在傳統制備中，第l 步安息香縮合反應中常用氰