1、左卡尼汀對心臟疾病的利益可益能臨床研究報告匯報內容o 左卡尼汀是什么？左卡尼汀是什么？o 左卡尼汀對心肌代謝的影響左卡尼汀對心肌代謝的影響o 左卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述左卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述o 可益能可益能左卡尼汀的原研品牌左卡尼汀的原研品牌o 可益能與仿制品的區別可益能與仿制品的區別o 總結總結 CH3CH3 -N+-CH2-CH-CH2-COO- CH3 OH左卡尼汀，又稱肉堿，廣泛存在于哺乳類動物線粒左卡尼汀，又稱肉堿，廣泛存在于哺乳類動物線粒體內，是中長鏈脂肪酸代謝的必需輔助因子體內，是中長鏈脂肪酸代謝的必需輔助因子左卡尼汀是什么？左卡尼汀是人體內重要的生理物質！線

2、粒體體內左卡尼汀的來源300-400mol/日日100-200 mol/日日左卡尼汀濃度左卡尼汀濃度 評估卡尼汀評估卡尼汀含量含量所占體內總量所占體內總量的百分比的百分比血漿和血漿和細胞外液細胞外液0.0064-0.0081 mg.mL-180.6 mg 0.4%肝臟肝臟0.081-0.161 mg.g-1209 mg 1%腎臟腎臟0.053-0.096 mg.g-132.2 mg 0.2%骨骼肌骨骼肌和心肌和心肌up to 0.645 mg.g-120375 mg 98%上述列出區劃的總值上述列出區劃的總值20697 mg組織組織Evans & Fornasini, Clin Pharmac

3、okin, 2003; 42: 941-967體內左卡尼汀的分布左卡尼汀的生理作用唯一的載體，運載長鏈脂肪酸進入線粒體參與氧化，提供能量；2. 清除細胞內的?；瑢Χ拘源x產物的解毒作用；3. 調節線粒體內酰基輔酶A和輔酶A的平衡，解除對丙酮酸脫氫酶復合物(PDH)的抑制，使糖氧化代謝恢復正常；4. 抑制脂質過氧化作用，起膜穩定作用。左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀細胞質細胞質線粒體內線粒體內脂肪酸 酰基輔酶ACPT-1?；嵬?+?；嵬□；o酶A乙酰輔酶ACATCTCPT II丙酮酸葡萄糖CATPDH乙酰卡尼汀乙?？嵬-氧化CO2左卡尼汀三羧酸循環CoA體內左卡尼汀正常值與缺乏正常

4、血漿濃度(umol/l):游離卡尼汀 43.5酰基卡尼汀 9.4總卡尼汀 50.8酰基/游離比率 0.22缺乏：血漿總卡尼汀濃度40umol/l 或游離卡尼汀濃度35umol/l酰基/游離比率 0.4早期癥狀：虛弱、乏力、肌痙攣等 臨床表現：基礎心血管病加重、心功能不全、低血壓、肝腫大、急性腦病、猝死、貧血、代謝性酸中毒等左卡尼汀缺乏游離脂肪酸增多甘油三脂水平升高VLDL積聚載脂蛋白含量增加HDL下降細胞內?；鵆OA升高 多種酶系統活性下降乙酰膽堿生成減少細胞膜穩定性下降血糖水平增高乳酸生成增多 ECG改變脂肪酸代謝障礙能量產生障礙ATP生成減少?；逊e，細胞毒性加劇匯報內容o 左卡尼汀是什么

5、？左卡尼汀是什么？o 左卡尼汀對心肌代謝的影響左卡尼汀對心肌代謝的影響o 左卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述左卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述o 可益能可益能左卡尼汀的原研品牌左卡尼汀的原研品牌o 可益能與仿制品的區別可益能與仿制品的區別o 總結總結正常心肌代謝特點Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315. 缺氧及再灌注狀態下代謝途徑的變化缺氧及再灌注狀態下代謝途徑的變化5-10%20-50%50-75%5-10%2-5%80-90%糖酵解與葡萄糖有氧氧化失耦聯酸中毒，Ca 2+ ，Na+過載心肌耗能增加，心肌損傷心肌收縮正常

6、情況正常情況低氧狀況低氧狀況心臟是左卡尼汀含量最豐富的器官；心肌高度依賴左卡尼汀，因為心臟以飽和脂肪酸作為心肌能量的主要來源(80%的氧耗常由飽和脂肪酸氧化而來)；心衰、冠狀動脈缺血、心肌炎、糖尿病等都伴有心肌左卡尼汀水平下降，從而加劇心肌能量代謝障礙。(1 2)1. Patel A.k; Thomsen J.H; Kosolcharoen P.K and Shug A.L. (1992). Acadmic Press San Diego Ca. pp. 325-3352. Regits V; Fleck E. (1992) Academic press San Diego Ca. pp295

7、-332左卡尼汀與心肌代謝的關系早期癥狀：虛弱、乏力、肌痙攣等 臨床表現：基礎心血管病加重、心功能不全、低血壓、肝腫大、急性腦病、猝死、貧血、代謝性酸中毒等左卡尼汀缺乏游離脂肪酸增多甘油三脂水平升高VLDL積聚載脂蛋白含量增加HDL下降細胞內?；鵆OA升高 多種酶系統活性下降乙酰膽堿生成減少細胞膜穩定性下降血糖水平增高乳酸生成增多 ECG改變脂肪酸代謝障礙能量產生障礙ATP生成減少酰基堆積，細胞毒性加劇左卡尼汀對缺血心肌多種酶的影響心肌缺血心肌缺血脂酰脂酰CoA 脂酰脂酰CoA/CoA ATPATP不能轉運至細胞不能轉運至細胞質質腺苷核酸轉移酶活性腺苷核酸轉移酶活性 Na+-K+-ATP酶抑制

8、酶抑制Ca-ATP酶抑制酶抑制丙酮酸脫氫酶活性丙酮酸脫氫酶活性丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸抑制糖有氧氧化抑制糖有氧氧化乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒左卡尼汀左卡尼汀大鼠離體心臟切斷血供大鼠離體心臟切斷血供90分鐘，分別置于生理鹽水與左卡尼汀溶液分鐘，分別置于生理鹽水與左卡尼汀溶液之中，恢復再灌注后測定收縮壓與舒張壓，觀察心臟功能變化。之中，恢復再灌注后測定收縮壓與舒張壓，觀察心臟功能變化。收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓18危險地帶壞死非透壁性壞死b b 急性期 透壁性壞死 隨訪自然發展左卡尼汀代謝干預左卡尼汀對缺血心肌的代謝干預示意圖ACC/AHA的的穩定型心絞痛穩定型心絞痛治療指南有關

9、左卡尼汀治療指南有關左卡尼汀在指南中，左卡尼汀作為在指南中，左卡尼汀作為“其它抗心絞痛藥物和治療其它抗心絞痛藥物和治療方法方法”，評述如下：代謝性評述如下：代謝性治療藥物如左卡尼汀在臨床治療藥物如左卡尼汀在臨床試驗中觀察到對病人有抗心試驗中觀察到對病人有抗心絞痛的效果絞痛的效果ESC的的心力衰竭心力衰竭診斷治療指南中有關左卡尼汀診斷治療指南中有關左卡尼汀在指南中，左卡尼汀缺乏作為心力衰竭患者心肌疾病的病因。在指南中，左卡尼汀缺乏作為心力衰竭患者心肌疾病的病因。匯報內容o 左卡尼汀是什么？左卡尼汀是什么？o 左卡尼汀對心肌代謝的影響左卡尼汀對心肌代謝的影響o 左卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述左

10、卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述o 可益能可益能左卡尼汀的原研品牌左卡尼汀的原研品牌o 可益能與仿制品的區別可益能與仿制品的區別o 總結總結22急性前壁心肌梗塞后給予左卡尼汀對左心室重塑的作用：CEDIM試驗Iliceto S, J Am Coll Cardial 1995;26:380-7假設： 急性前壁心肌梗死后使用左卡尼汀對能改善左心室重塑。 CEDIM試驗的目的： 證實急性心肌梗死后應用左卡尼汀對左心室容量改變的影響。研究對象： 472個急性前壁心肌梗死病人23急性前壁心肌梗塞后給予左卡尼汀對左心室重塑的作用：CEDIM試驗Iliceto S, J Am Coll Cardial 19

11、95;26:380-7左卡尼汀顯著減少心絞痛患者左卡尼汀顯著減少心絞痛患者STST段壓低段壓低mmp0.001p0.001200例穩定型心絞痛患者，左卡尼汀2g/天，觀察心電圖ST段改變結果顯示，可益能的治療顯著減少了心絞痛患者ST段壓低Cacciatore l, et al. Drugs under Experimental and Clinical Research 1991;17: 225-35ST段壓低左卡尼汀顯著降低心肌梗死后患者的死亡率Davini P et al. Controlled study on L-carnitine therapeutic efficacy in po

12、st-infarction. Drugs Exp Clin Res. 1992;18(8):355-65在對心肌梗死后患者的左卡尼汀治療性試驗中，觀察到可益能組的死亡率明顯低于安慰劑對照組左卡尼汀有效保護缺血狀態下的心肌Golba KS et al, Cardiopledia supplementation with L-carnitine enhance myocardial protection in patients with low ejection fraction. Kardiologia Polska 2000; 52: 181-186準備實施冠脈搭橋的患者隨機分為兩組。試驗組的

13、停跳液中加入左卡尼汀。檢測心肌酶（CK和CK-MB）的指標，觀察心輸出量，室顫發生率。結果顯示在可益能組，各項指標均優于對照組左卡尼汀改善心力衰竭患者的心臟功能解放軍總醫院心內科，左卡尼汀對慢性心力衰竭患者心功能的影響，中華老年心腦血管病雜志 2006年8卷6期 364-36680例慢性心力衰竭患者，卡尼汀組5g/天靜脈滴注，連用藥10-14天；觀察治療前后1個月左心射血分數及左心收縮末期容積等指標；結果顯示左卡尼汀明顯改善心功能，特別是左心室收縮功能P0.01P0.01左卡尼汀改善充血性心力衰竭的臨床癥狀10090807060504030201009076.991.97555.652.671

14、.4癥狀好轉或消失癥狀好轉或消失%左卡尼汀組左卡尼汀組安慰劑組安慰劑組陣發性呼陣發性呼吸困難吸困難端坐呼吸端坐呼吸咯血咯血尿少尿少腹水腹水 肝腫大肝腫大肺部羅音肺部羅音P0.0197.697.667.994.153.383.340福建醫科大學附屬二院 臨床薈萃1998 13（14）658-660左卡尼汀明顯改善了充血性心力衰竭患者的各項臨床癥狀左卡尼汀明顯改善了充血性心力衰竭患者的各項臨床癥狀左卡尼汀保護老年手術患者的心肌細胞40例六十歲以上老年手術患者；試驗組在麻醉前靜脈輸注左卡尼汀20mg/kg，觀察左卡尼汀對老年患者手術麻醉后血清肌鈣蛋白(cTn)的變化；結果顯示試驗組cTn水平在手術開

15、始后、4h、24h均顯著低于對照組，說明左卡尼汀可保護老年患者手術麻醉后心肌對缺血缺氧的耐受。中山大學附屬第二醫院麻醉科，嶺南急診醫學雜志2006年6月第11卷第3期，p210-211可益能顯著改善透析患者心臟功能Romagnoli GF, et al. 2002 curr Med Res Opin 18(3): 1-4, 172-5Kazmi WH, et al. Am J Nephrol. 2005; 25: 106-115左卡尼汀治療對心血管疾病的益處R. Lango et al. / Cardiovascular Research 51 (2001) 21 29Am J Kidney

16、Dis ，2003，41: S35-S43左卡尼汀治療對CKD患者心血管疾病的益處小結左卡尼汀對心臟病患者的利益縮小心梗面積，挽救心縮小心梗面積，挽救心肌細胞，減輕心室重構肌細胞，減輕心室重構左卡尼汀能促進心肌能量代左卡尼汀能促進心肌能量代謝，降低脂?；鶎π募〖毎x，降低脂?；鶎π募〖毎亩拘裕纳菩呐K功能的毒性，改善心臟功能改善慢性腎病患者心血管改善慢性腎病患者心血管功能，預防心血管并發癥功能，預防心血管并發癥促進胰島素活性，促進胰島素活性，改善糖尿病患者心改善糖尿病患者心臟功能臟功能改善心肌缺血，提高運動改善心肌缺血，提高運動耐力及生活質量耐力及生活質量左卡尼汀能對抗藥物左卡尼汀能對抗藥物

17、對心臟的毒性對心臟的毒性匯報內容o 左卡尼汀是什么？左卡尼汀是什么？o 左卡尼汀對心肌代謝的影響左卡尼汀對心肌代謝的影響o 左卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述左卡尼汀在心臟病患者的臨床應用綜述o 可益能可益能左卡尼汀的原研品牌左卡尼汀的原研品牌o 可益能與仿制品的區別可益能與仿制品的區別o 總結總結左卡尼汀的研發歷史 意大利意大利sigma-tau大藥廠大藥廠http:/www.sigma-tau.ithttp:/www.sigma-總部位于羅馬南部的Pomezia和美國的馬利蘭州可益能-進口原研，世界唯一化學合成的左卡尼汀1g:5ml2g:5ml進口注冊證H20080513H20080514

18、價格效期4年3年o急性心肌梗死：每日100200 mg/kg視病情增減，休克病人靜脈輸入至休克恢復；o心絞痛、慢性心功能不全、心律失常、糖尿病伴心臟病、慢性腎病伴心臟病，建議2-4g/ 日。o心肌梗死后狀態患者、急性心功能不全及各種心肌病，建議2-4g/ 日，可根據病情的緩急進行調整，最高可用至6g/日。o靜脈滴注或推注。o 左卡尼汀的合成主要有兩種方法：一種是化學合成法，而另一種是生物合成法。o 化學合成的方法和其它化學藥物的合成一樣，通過幾步合成后，純化而得到成品，其優勢是質量可控性強、純度高，目前美國FDA只批準用化學合成法所得的左卡尼汀作為注射制劑。o 而生物合成法則是采用微生物發酵方法，利用膿桿菌持續轉化V-J基甜萊堿而得到左卡尼汀，由于這種方法存在著純度和質量可控的問題，僅適合用于作為口服制