1、第九章第九章 固有免疫固有免疫天然免疫（天然免疫（natural immunity） 非特異性免疫（非特異性免疫（non-specific immunity） 固有免疫（固有免疫（innate immunity） 種系進化中形成種系進化中形成 出生時具有出生時具有 起非特異防御作用，參與誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答起非特異防御作用，參與誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答 作用迅速作用迅速 不經(jīng)克隆擴增，不形成免疫記憶不經(jīng)克隆擴增，不形成免疫記憶概念概念三大功能三大功能 固有免疫是宿主抗病原微生物感染的初始應(yīng)答，固有免疫是宿主抗病原微生物感染的初始應(yīng)答，常可清除病原微生物。常可清除病原微生物。 Innate immuni

2、ty is the initial response to microbes that prevents infection of the host and, in many instances, can eliminate the microbes. 固有免疫的效應(yīng)機制常用于是清除病原微生物，固有免疫的效應(yīng)機制常用于是清除病原微生物，甚至體現(xiàn)在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中，甚至體現(xiàn)在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中， The effector mechanisms of innate immunity are often used to eliminate microbes even in adaptive immun

3、e responses. 針對微生物的固有免疫參與適應(yīng)性免疫針對微生物的固有免疫參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的格局使應(yīng)答，并影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的格局使其針對不同類型的微生物產(chǎn)生優(yōu)化的有其針對不同類型的微生物產(chǎn)生優(yōu)化的有效應(yīng)答類型效應(yīng)答類型 Innate immunity to microbes stimulates adaptive immune responses and can influence the nature of the adaptive responses to make them optimally effective against different typ

4、es of microbes.一、固有免疫屏障是機體抵御微生物入侵的防線一、固有免疫屏障是機體抵御微生物入侵的防線 1、皮膚黏膜屏障、皮膚黏膜屏障 （1）物理屏障）物理屏障 皮膚物理屏障皮膚物理屏障 黏膜物理屏障黏膜物理屏障 ( 2) 化學(xué)屏障化學(xué)屏障 （3）生物學(xué)屏障）生物學(xué)屏障 2、血、血-腦屏障腦屏障 3、血、血-胎屏障胎屏障第一節(jié)第一節(jié) 固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫系統(tǒng)的組成二、固有免疫分子是發(fā)揮抑菌、殺菌、啟動和參與二、固有免疫分子是發(fā)揮抑菌、殺菌、啟動和參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子 1. 抗菌肽（抗菌肽（antimicrobial peptides）：是具有抗菌）：是具有

5、抗菌活性段肽的總稱。活性段肽的總稱。 防御素防御素 為一組耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多為一組耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽，可直接殺傷細菌、真菌和某些包膜病毒。肽，可直接殺傷細菌、真菌和某些包膜病毒。2. 溶菌酶（溶菌酶（lysozyme）：）：為一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，為一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，能水解能水解G+菌胞壁的肽聚糖。乙型溶素能裂解菌胞壁的肽聚糖。乙型溶素能裂解G+菌。菌。3. 急性期蛋白（急性期蛋白（acute-phase protein, APP）：）：是由巨是由巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子噬細胞產(chǎn)生的細胞因子TNF-、IL-1和和IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生的一誘導(dǎo)產(chǎn)生的一組血清蛋白，在

6、抗感染以及組織損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作組血清蛋白，在抗感染以及組織損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。用。MBL, C-reactive protein4. 補體系統(tǒng)補體系統(tǒng) 抗感染免疫效應(yīng)抗感染免疫效應(yīng)5. 細胞因子細胞因子 （1）抗感染）抗感染 （2）誘導(dǎo)和促進炎癥反應(yīng)）誘導(dǎo)和促進炎癥反應(yīng) （3）抗腫瘤）抗腫瘤6. 其他效應(yīng)因子：其他效應(yīng)因子：Prostaglandin (PG)，LTB4，PAF, NO, 等等三、參與天然免疫的效應(yīng)細胞三、參與天然免疫的效應(yīng)細胞單核吞噬細胞單核吞噬細胞NK細胞細胞NKT細胞細胞 T細胞細胞B1細胞細胞中性粒細胞中性粒細胞嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞嗜堿性

7、粒細胞肥大細胞肥大細胞1、吞噬細胞及其作用、吞噬細胞及其作用 吞噬細胞的種類吞噬細胞的種類 大吞噬細胞大吞噬細胞 單核細胞（單核細胞（38%） 巨噬細胞：巨噬細胞：PRRPRR、MHC-/MHC-/類分子、類分子、AMAM、FcFc R R、 CR1CR1、CKRCKR、無、無TCR/BCRTCR/BCR、漿內(nèi)富含、漿內(nèi)富含 溶酶體及線粒體等溶酶體及線粒體等 小吞噬細胞，即中性粒細胞：小吞噬細胞，即中性粒細胞：AMAM、 FcFc R R、CR1CR1、無、無TCR/BCRTCR/BCR 胞漿顆粒含各種酶胞漿顆粒含各種酶 發(fā)揮吞噬殺菌效應(yīng)后破壞發(fā)揮吞噬殺菌效應(yīng)后破壞 吞噬細胞的吞噬作用：吞噬細

8、胞的吞噬作用：吞噬細胞募集和遷移吞噬細胞募集和遷移 黏附分子及其趨化因子發(fā)揮重要作用。黏附分子及其趨化因子發(fā)揮重要作用。 識別、清除病原體等抗原性異物識別、清除病原體等抗原性異物 A A、吞噬細胞、吞噬細胞對對病原體等抗原性異物的病原體等抗原性異物的識別識別 通過受體識別，通過受體識別，不同于不同于TCR/BCRTCR/BCR的識別！的識別！ 調(diào)理性受體調(diào)理性受體 FcFc R Fc(ICR Fc(IC) ) CR C3b/C4b(IC) CR C3b/C4b(IC) 非調(diào)理性受體：非調(diào)理性受體：模式識別受體（模式識別受體（PRRPRR） 病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式 調(diào)理作用調(diào)理作用B

9、B、吞噬細胞、吞噬細胞對對病原體等抗原性異物的吞噬與殺傷病原體等抗原性異物的吞噬與殺傷 殺菌：吞噬體內(nèi)，氧依賴性和氧非依賴性系統(tǒng)發(fā)揮作用殺菌：吞噬體內(nèi)，氧依賴性和氧非依賴性系統(tǒng)發(fā)揮作用 消化和清除：吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶的作用消化和清除：吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶的作用 結(jié)果結(jié)果 大部分降解后吐出胞外大部分降解后吐出胞外 小部分被小部分被M Mf f處理成具處理成具免疫原性的小分子肽段免疫原性的小分子肽段M Mf f除具有吞噬作用以外，還具有以下功能：除具有吞噬作用以外，還具有以下功能：（1 1） 參與和促進炎癥反應(yīng)參與和促進炎癥反應(yīng) M Mf f表面具有多種表面具有多種CKRCKR，受相應(yīng)，受相

10、應(yīng)CKCK作用而趨化、活化；作用而趨化、活化； 活化巨噬細胞產(chǎn)生活化巨噬細胞產(chǎn)生TNFTNF、IL-1IL-1、6 6、8 8、1212、MCP-1MCP-1、PGEPGE、LBT4LBT4、PAFPAF等多種炎癥因子參與和促進炎癥反應(yīng)。等多種炎癥因子參與和促進炎癥反應(yīng)。 后果后果 適量適量 產(chǎn)生抗感染保護作用產(chǎn)生抗感染保護作用 過量過量 休克、休克、DICDIC、甚至死亡、甚至死亡 （2 2） 對腫瘤和病毒感染等靶細胞的殺傷作用：活化巨噬細胞對腫瘤和病毒感染等靶細胞的殺傷作用：活化巨噬細胞 （細胞融合、釋放細胞毒性物質(zhì)殺傷、（細胞融合、釋放細胞毒性物質(zhì)殺傷、ADCCADCC或誘導(dǎo)凋亡）。或誘

11、導(dǎo)凋亡）。（3 3）加工處理提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。加工處理提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。（4 4）分泌多種細胞因子（）分泌多種細胞因子（TNFTNF、IL-1IL-1、6 6、8 8、1010、1212、1818等）等），參與免疫調(diào)節(jié)。，參與免疫調(diào)節(jié)。2 2、自然殺傷細胞的作用、自然殺傷細胞的作用 A A、通過直接殺傷或、通過直接殺傷或ADCCADCC作用殺傷某些腫瘤和病毒感染作用殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細胞，而對正常組織細胞不具細胞毒作用；的靶細胞，而對正常組織細胞不具細胞毒作用； 識別識別“自我自我”！ B B、通過分泌、通過分泌IFN-IFN- 、IL-2IL-2、TNFTNF

12、等參與免疫調(diào)節(jié)。等參與免疫調(diào)節(jié)。NKNK細胞殺傷功能相關(guān)的調(diào)節(jié)性受體細胞殺傷功能相關(guān)的調(diào)節(jié)性受體活化性殺傷細胞受體活化性殺傷細胞受體(activatory killer receptor, AKR)抑制性殺傷細胞受體抑制性殺傷細胞受體(inhibitory killer receptor, IKR) 1 1）. .識別識別MHC-MHC-類分子特異性受體類分子特異性受體 Ly49, KIR, KLRLy49, KIR, KLR 2 2）. .非識別非識別MHC-類分子特異性受體類分子特異性受體 NCR, NKG2DNCR, NKG2D自然殺傷細胞自然殺傷細胞調(diào)節(jié)性受體的生物學(xué)作用調(diào)節(jié)性受體的生

13、物學(xué)作用 1 1）正常情況）正常情況IKRIKR抑制效應(yīng)占優(yōu)勢，抑制效應(yīng)占優(yōu)勢，NKNK細胞功能受抑制：細胞功能受抑制：識別識別MHC-MHC-類分子特異性受體類分子特異性受體 2 2）若）若AKRAKR被激活，則被激活，則NKNK細胞發(fā)揮效應(yīng)：非識別細胞發(fā)揮效應(yīng)：非識別MHC-類分子特異性受體類分子特異性受體調(diào)節(jié)性受體的生物學(xué)意義調(diào)節(jié)性受體的生物學(xué)意義 在生理情況下，在生理情況下，NK細胞表面細胞表面KIR和和KLR能識別能識別“自我自我”而對正常自身組織細胞不產(chǎn)生殺傷作用；而對正常自身組織細胞不產(chǎn)生殺傷作用；在腫瘤或病毒感染時，其細胞表面在腫瘤或病毒感染時，其細胞表面HLA-類分子類分子表

14、達下降或缺失，表達下降或缺失， NK細胞表面細胞表面KIR和和KLR喪失識喪失識別別“自我自我”的能力，此時的能力，此時NKG2D-DAP10、NCR活化受體與相應(yīng)配體（活化受體與相應(yīng)配體（MHC類鏈相關(guān)的類鏈相關(guān)的A/B分分子子MIC A/B）結(jié)合，發(fā)揮殺傷作用。）結(jié)合，發(fā)揮殺傷作用。A. Activating receptors of NK cells recognize ligands on target cells and activate protein tyrosine kinase (PTK), whose activity is inhibited by inhibitory

15、receptors that recognize class I MHC molecules and activate protein tyrosine phosphatase (PTP). As a result, NK cells do not efficiently kill class I MHCexpressing targets.B. If a virus infection inhibits class I MHC expression on infected cells, the NK cell inhibitory receptor is not engaged and th

16、e activating receptor functions unopposed to trigger responses of NK cells, such as cytolysis and cytokine secretion.NK細胞殺傷靶細胞的作用機制細胞殺傷靶細胞的作用機制 A、穿孔素、穿孔素/顆粒酶作用途徑顆粒酶作用途徑 B、Fas與與FasL作用途徑作用途徑 C、TNF-a a與與TNFR-作用途徑作用途徑靶細胞溶解或凋亡！靶細胞溶解或凋亡！ NK細胞殺傷靶細胞的作用機制細胞殺傷靶細胞的作用機制 A、穿孔素、穿孔素/顆粒酶作用途徑顆粒酶作用途徑 B、Fas與與FasL作用途徑作

17、用途徑 C、TNF-a a與與TNFR-作用途徑作用途徑 靶細胞溶解或凋亡！靶細胞溶解或凋亡！3、 NKT細胞細胞 主要分布于骨髓、肝和胸腺主要分布于骨髓、肝和胸腺 組成性表達組成性表達NK1.1 分子，多為分子，多為TCRabab、CD4-CD8- T細胞細胞 TCR識別識別CD1分子提呈的脂類、糖脂類抗原，參與非特異性免分子提呈的脂類、糖脂類抗原，參與非特異性免疫應(yīng)答（細胞毒作用；免疫調(diào)節(jié)作用）疫應(yīng)答（細胞毒作用；免疫調(diào)節(jié)作用）4、 T細胞及其作用細胞及其作用5、 B1 細胞及其作用細胞及其作用6、其他固有免疫細胞、其他固有免疫細胞（1）噬酸粒細胞：抗寄生蟲感染；參與）噬酸粒細胞：抗寄生蟲

18、感染；參與型超敏反應(yīng)。型超敏反應(yīng)。（2）噬堿粒細胞、肥大細胞：參與）噬堿粒細胞、肥大細胞：參與型超敏反應(yīng)。型超敏反應(yīng)。第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫識別固有免疫識別 1. PAMPs是病原體相關(guān)的外源性危險信號是病原體相關(guān)的外源性危險信號 病原相關(guān)分子模式（病原相關(guān)分子模式（PAMP）：）：一類或一群特一類或一群特定病原生物（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、定病原生物（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守且對其生存和致病必要的分子結(jié)構(gòu)，高度保守且對其生存和致病必要的分子結(jié)構(gòu)，其可被非特異性免疫細胞所識別。其可被非特異性免疫細胞所識別。 為病原微生物所特有，生存和致病性所必須，為病原微生物所特有，生存和

19、致病性所必須，是宿主泛特異性識別的分子基礎(chǔ)是宿主泛特異性識別的分子基礎(chǔ)模式識別理論：模式識別理論：危險模式理論危險模式理論 2. DAMP：機體可感知病原微生物入侵和：機體可感知病原微生物入侵和自身組織損傷，并啟動相應(yīng)的防御機制，自身組織損傷，并啟動相應(yīng)的防御機制，以清除病原微生物并修復(fù)組織損傷。機體以清除病原微生物并修復(fù)組織損傷。機體所識別的危險信號（所識別的危險信號（danger signal）統(tǒng)稱為）統(tǒng)稱為危險相關(guān)分子模式（危險相關(guān)分子模式（danger-associated molecular pattern, DAMP）。包括外源性）。包括外源性危險信號即病原微生物表面的危險信號即病

20、原微生物表面的PAMP；內(nèi)源；內(nèi)源性危險信號稱為警報素（性危險信號稱為警報素（alarmin），指一），指一系列結(jié)構(gòu)和功能多樣的宿主蛋白在炎癥和系列結(jié)構(gòu)和功能多樣的宿主蛋白在炎癥和宿主損傷時倍迅速釋放，在宿主防御反應(yīng)宿主損傷時倍迅速釋放，在宿主防御反應(yīng)和組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用，如防御素等。和組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用，如防御素等。3. 3. 模式識別受體（模式識別受體（PRRPRR）：）：一類主要表達一類主要表達于天然免疫細胞表面、非克隆性分布、可于天然免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種識別一種或多種PAMPPAMP的識別分子。的識別分子。( (較少多較少多樣性、非克隆性表達、介導(dǎo)快速生

21、物學(xué)效樣性、非克隆性表達、介導(dǎo)快速生物學(xué)效應(yīng)）應(yīng)）分泌型：分泌型：MBLMBL，CRPCRP巨噬細胞內(nèi)吞型巨噬細胞內(nèi)吞型PRRPRR：甘露糖受體，清道夫受體甘露糖受體，清道夫受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型受體：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型受體：TLRTLR，NODNOD樣受體，樣受體，RIGRIG樣受體樣受體幾類重要的模式識別受體幾類重要的模式識別受體PRR識別及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的例子識別及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的例子Pattern RecognitionReceptors (PRRs)enable cells to distinguishmicrobial vs.“self” structures.PRRs may lead to intrace

22、lluar signalingand upregulationof proinflammatory gene products.PRRs may facilitateuptake of microbes.識別特點識別特點 固有免疫固有免疫 適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫識別受體識別受體 PRR TCR/BCR抗原種類抗原種類 PAMP 微生物及非微生物抗原微生物及非微生物抗原特異性特異性 泛特異性泛特異性 高度特異性高度特異性識別受體基因識別受體基因 胚系基因胚系基因 TCR/BCR基因重排基因重排受體的分布受體的分布 非克隆化非克隆化 克隆化克隆化第三節(jié)第三節(jié) 固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答一、固有免疫應(yīng)答

23、的概念一、固有免疫應(yīng)答的概念 是指機體固有免疫分子和細胞在遇到病原體和其他異物是指機體固有免疫分子和細胞在遇到病原體和其他異物時，被即刻激活并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，將病原體和異物清除的時，被即刻激活并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，將病原體和異物清除的過程。過程。 該過程可分為三個階段該過程可分為三個階段 1、固有免疫期（、固有免疫期（0-4小時）小時） 2、固有免疫應(yīng)答期（、固有免疫應(yīng)答期（4-96小時）小時） 3、適應(yīng)性免疫應(yīng)答期（、適應(yīng)性免疫應(yīng)答期（9696小時小時）感染速發(fā)期被現(xiàn)存特異被現(xiàn)存特異效應(yīng)物識別效應(yīng)物識別清除感染清除感染感染早期動員固有免動員固有免疫效應(yīng)細胞疫效應(yīng)細胞清除感染清除感染效應(yīng)細胞激活效應(yīng)細胞激活感染抗原進入抗原進入淋巴器官淋巴器官清除清除感染感染效應(yīng)細胞克隆效應(yīng)細胞克隆擴增和分化擴增和分化抗原被初始抗原被初始淋巴細胞識別淋巴細胞識別再感染被現(xiàn)存抗體及被現(xiàn)存抗體及效應(yīng)效應(yīng)T細胞識別細胞識別清除感染清除感染再感染被記憶被記憶T、B細胞識別細胞識別清除感染清除感染效應(yīng)細胞效應(yīng)細胞迅速擴增分化迅速擴增分化固有免疫固有免疫適應(yīng)性適應(yīng)性免疫免疫保護性保護性應(yīng)答應(yīng)答免疫