1、藥物制劑的穩定性藥物制劑的穩定性 本章要求本章要求n熟練掌握熟練掌握影響制劑穩定性的因素及影響制劑穩定性的因素及穩定化方法；經典恒溫法的實驗方穩定化方法；經典恒溫法的實驗方法和數據處理方法法和數據處理方法; ;n掌握掌握藥物制劑化學降解的途徑，穩藥物制劑化學降解的途徑，穩定性的簡便實驗法定性的簡便實驗法; ;n了解了解制劑穩定性的特點及影響因素制劑穩定性的特點及影響因素 藥物制劑的穩定性藥物制劑的穩定性n第一節第一節 概述概述n第二節第二節 影響藥物制劑穩定性的因素影響藥物制劑穩定性的因素 和穩定化方法和穩定化方法n第三節第三節 藥物制劑穩定性實驗方法藥物制劑穩定性實驗方法第一節第一節 概述概

2、述一、意義一、意義藥物制劑的穩定性藥物制劑的穩定性是考察藥物制劑在是考察藥物制劑在制備制備和貯存期和貯存期間可能發生的間可能發生的n質量質量變化變化和影響因素，和影響因素，n增加藥物制劑穩定性的各種增加藥物制劑穩定性的各種措施措施，n預測藥物制劑預測藥物制劑有效期有效期的方法等。的方法等。 藥物制劑要求：藥物制劑要求：安全、有效、穩定。安全、有效、穩定。第一節第一節 概述概述藥物制劑穩定性包括藥物制劑穩定性包括三方面：三方面： n化學化學穩定性：穩定性：水解、氧化水解、氧化 n物理物理穩定性：穩定性：混懸劑結塊，乳劑分層混懸劑結塊，乳劑分層 n生物學生物學穩定性：穩定性：微生物的污染微生物的污

3、染 （一）化學方面n藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑，附形劑、容器、外界物質（空氣、光線、水分等）雜質（夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產物等）產生化學反應反而導致藥劑的分解。 （二）物理學方面n例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的結塊或粗化，某些散劑的共熔，芳香水劑中揮發性油揮發逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變，使藥劑的原有質量變差甚至不符合醫藥使用要求。一般而言，物理方面的不穩定性部問題僅是藥物的物理性質改變，但藥物的化學結構不變。 （三）生物學方面n由于微生物的滋長，引起藥劑發霉、腐敗或分解。由于上述原因，往往引起下列一種或幾種后果：產生有毒物質。使藥劑療效減低或副作用增

4、加。這種情況比較多見；病人使用不便，如混懸劑中的藥物沉淀成硬餅狀，使用時不僅不便而且可能造成每次劑量不準確；有時雖然藥物分解的極少，藥劑的療效，含量、毒性等可能改變不顯著，但因為產生較深的顏色或少量的微細沉淀（例如注射液），因而不能供藥用。二、化學動力學原理二、化學動力學原理化學動力學原理研究化學動力學原理研究化學穩定性化學穩定性中：中：n藥物降解的藥物降解的機理機理；n藥物降解速度的藥物降解速度的影響因素影響因素；n藥物制劑藥物制劑有效期有效期的預測及其穩定性的評的預測及其穩定性的評價；價；n防止（延緩）藥物降解的防止（延緩）藥物降解的措施與方法措施與方法。二、化學動力學概述二、化學動力學概

5、述 n藥物以一定的速度進行分解是藥物化學本性的反映，分解反應的速度決定于反應物的濃度，溫度、PH、催化劑等條件。用化學動力學的方法可以測定藥物分解的速度，預測藥物的有效期和了解影響反應的因素，從而可采取有效措施，防止或減緩藥物的分解，制備安全有效，穩定性好的制劑。n（1）反應速度 n反應速度用單位時間內反應物濃度的減少或生成物濃度的增加來表示。假設開始反應物的濃度a（克分子升）經歷了t時間以后反應了x（克分子升），則反應速度可用下式表示：d(a-x)/dt或dx/dt。 n（2）反應級數 n反應級數闡明反應速度與反應物的聯系，它是由實驗求出的數值。了解化學反應的機理，也可以求出反應級數。對于大

6、多數藥物，即使它們的反應過程或機理十分復雜，但可以用零級、一級、偽一級、二級反應等來處理。 n除前所講的濃度以外，還有其它因素可以影響化學反應的速度，例如溫度、催化劑，水份、光線等。 n化學反應的速度也可以用半衰期來表示。半衰期（t1/2） 是藥物分解一半所需時間，通常決定于反應物開始濃度和反應速度常數 藥物降解公式藥物降解公式: K:反應速度常數反應速度常數 C:反應物濃度反應物濃度n：反應級數：反應級數 t:反應時間反應時間n可以等于可以等于0，1，2稱為零級、一級、二稱為零級、一級、二級級反應反應d Cd t= K Cn級數級數微分式微分式積分式積分式 0 C=-Kt+C0 1 2 dC

7、dt= KCCK= dtdC2lgC=Kt2.303lgC01c= Kt1c0dCdt= K級級數數t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否與是否與C0有關有關00.1 C0 KC02K有關有關10.1054 K0.693 K無關無關（一）溫度n溫度每升高10，反應速度增加23倍。雖然這對某些藥物來說可能是相當準確的，但不能普遍適用，因為有些反應在10范圍的變化卻很迅速，以致用一般分析方法無測定。絕大多數反應速度隨溫度的升高而增加，這個基本概念很是重要，例如注射液在加熱滅菌或在熱帶地區制備或貯藏制劑，或用加熱方法促使固體藥物溶解等過程中，都必須充分考慮到溫度對藥物穩定性的影響。對熱

8、很敏感的藥物如某些生物制劑（例如胰島素、增壓素；催產素等注射劑及血清、疫苗等）和抗菌素等，更應避免加熱，通常應貯藏于冰箱中。也有個別藥物，溫度降低，分解速度增加。例如15以下甲醛的聚合反應速度比室溫時增加。 （二）水份 n水常是化學反應式的必要媒介，在多數反應，沒有水，反應的就不會進行。有些化學穩定性差的固體藥物例如阿斯匹林、青霉素G鉀（鈉）鹽、氯化乙酰膽堿、硫酸亞鐵等，顆粒表面吸附了水份以后，雖然仍是疏散的粉末，但在固體表面形成了肉眼不易覺察的液膜，分解反應就在這液膜中進行。 n濕度過高：n甘油、乳酸吸水而被稀釋，濃度降低，影響藥效。n阿司匹林吸潮分解成乙酸和水楊酸增加胃腸道的刺激。n胃蛋白

9、酶、胰酶吸濕會結塊、發霉。n吸濕會變性：CaCl2、 NH4Cl、 NaBr、n KBr、 NH4Br、 KI、n NaI、 酵母片。n吸濕會質性：阿司匹林、FeSO4n濕度過低：n含結晶水的藥物失去部分或全部結晶水，以致變成粉末，風化后的藥物劑量難以掌握，特別是劇毒藥物如：硫酸阿托品n易風化的藥物：硫酸鎂、硫酸鈉、明礬、硫酸阿托品、磷酸可待因、硼砂、硫代硫酸鈉（三）特殊酸-堿催化n常用的緩沖鹽如醋酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均屬Bronsted-Lowry理論的酸或堿，可催化某些藥物分解，例如磷酸、磷酸鹽對青霉素G鹽催化分解。為了減少這種催化作用的影響，緩沖鹽應保持在盡可能低的濃度。 （四）光線n

10、光和熱一樣，可以提供產生化學反應所必須的活化能。要使分子活化，必須有適當頻率和足夠能量原輻射線被吸收。光線的波長愈短，則每克分子藥物吸收到的能量就愈大。藥物制劑的光化分解通常是由于吸收了太陽光中的紫光和紫外光引起。某些藥物的氧化一還原，環重排或環改變，聯合、水解等反應，在特殊波長的作用下都可能發生或加速，例如亞硝酸戊酯的水解。嗎啡，可待因、奎寧氧化、揮發油的聚合。光化反應與溫度無關，但當一個分子吸收了一個量子的輻射能以后，就和其它分子碰撞，系統中的溫度因而升高。這樣原先是一個光化反應接續著的是熱反應。 n藥物對光線是否敏感，主要與藥物的化學結構有關，酚類藥物（例如苯酚、腎上腺素、嗎啡等）和分子

11、中有雙鍵的藥物（例如維生素A、D、維生素B12、中酸、利血平等）對光線都很敏感。含鹵的藥物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等，在光線的影響下，也易分解變質。 （五）輻射n電離輻射是藥物制劑特別是對熱敏感的藥物制劑滅菌的一種方法，但輻射可以將藥物分解。如抗菌素藥物硫酸多粘菌素、鏈霉素，生物堿藥物如硫酸阿托品，甾族藥物如黃體，磺胺類藥物，碘胺類藥物，生化制劑如胰島素，肝素、以60Co作射線的輻射源，在2.5兆拉德（Mrad）（滅菌制劑）以及25兆拉德照射下，結果和藥物分解的量互不相同。 四 制劑中藥物化學降解的途徑n主要途徑：水解、氧化n其他：異構化、聚合、脫羧（一）、水解n屬于此類降解的藥物：n酯類

12、（包括內酯）、酰胺類（包括內酰胺）1、酯類水解n酯類水解生成酸和醇n易發生水解的酯類：鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、華法林鈉、硝酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品。n酯類水解，往往使溶液的PH值下降，有些酯類藥物滅菌后PH下降，即提示發生水解。n鹽酸普魯卡因穩定性的關鍵是調節PH， PH=3.5-5.02、酰胺類水解n酰胺類水解生成酸和胺n易發生水解的酰胺類：n1、氯霉素： PH2或PH8，水解加速。n2、青霉素類：n3、巴比妥類延緩藥物水解速度的方法 n調節PH n選用適當的溶劑 n制成難溶性鹽或酯 n形成絡合物 n加入表面活性劑 n改變藥物的分子結構 n制成固體制劑 n控制溫度 調節PHn藥

13、物的水解速度與溶液的PH直接有關。在較低的PH值范圍內，以H催化為主，在較高PH范圍時以OH為主，在中間的PH范圍，水解反兒能與PH無關或由H或OH共同催化。n用反應速度常數K的對數對PH作圖，從曲線的最低點（轉折點）可求出該藥物最穩定時的PH值。實驗可在較高的溫度（恒溫）下進行，但在較短的時間內取得結果。（一）（一）pH與廣義的酸堿與廣義的酸堿 pHpH 速度圖速度圖 ，最穩定最穩定pHmpHm ： lgK pHm pH選用適當的溶劑n用介電常數較低的溶劑如乙醇、甘油，丙二醇、聚乙烯二醇、N，N一甲基乙酰等部分或全部代替水作為溶劑，可使藥物的水解速度降低。具體藥物應通過實驗才能得出結論。 制

14、成難溶性鹽或酯n一般而言，溶液中溶解的那部分藥物才水解反應。將容易水解的藥物制成難溶性的酯類衍生物，其穩定性將顯著增加。水溶性愈低往往愈穩定。例如青霉素G鉀鹽、在水中溶解的而破壞,但是普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1：250）就比較穩定，其混懸液避光并低于20貯藏，可以保持效價至少18個月。三乙酰竹桃霉素（Friacetylolean domycinum）、紅霉素硬脂酸酯等難溶性藥物，不僅化學穩定性優于母體藥物，而且無味、耐胃酸；口服后比母體藥物更好。 形成絡合物n加入一種化合物，使它與藥物形成水中可溶并且對藥物有保護作用的絡合物，這種絡合物所以對藥物有保護作用可能有空間障礙和極性效應二種原因

15、。 加入表面活性劑n在酯或酰胺類藥物溶液中加入適當表面活性劑，有時可以增加某些藥物的穩定性，例如苯佐卡因含5%月桂酸醇硫酸鈉（陰離子型表面活性劑）的溶液，可使苯佐卡因的半衰期延長18倍，這可能是月桂醇酸鈉與苯佐卡因形成膠團，苯佐卡因藏在膠團內部，減少了OH-對苯佐卡因分子中酯鍵的攻擊。 改變藥物的分子結構n在酯類藥物（RCOOR）的a一碳原子上引入其它基團或側鏈或增加R或R碳鏈的長度以增加空間效應和極性效應，可以有效地降低這些藥物水解速度。 n制成固體制劑：將藥物制成固體制劑穩定性可以大大提高。n控制溫度：溫度升高，水解反應速度隨之增加。 （二）、氧化n藥物氧化分解的結果，使藥物失效、顏色變深

16、、顏色變深、形成沉淀或產生有毒物質n酚類藥物：分子結構中具有酚羥基的藥物如腎上腺素、左旋多巴、多巴胺、嗎啡、水嗎啡、水楊酸鈉等，在金屬離子、光線、溫度等的作用下，均易氧化變質。酚類藥物被氧化，大多因為酚羥基變成醌式結構而呈黃棕等色。維生素C的分子結構不存在酚羥基，但有醇結構，很易氧化生成一系列有色的無效物質。n芳胺類藥物：如磺胺類鈉鹽、對氨基水楊酸鈉等芳胺藥物，也比較容易氧化。與酚類藥物一樣，多數芳胺類藥物的氧化反應過程都異常雜，很多還不夠明了。n其他類型藥物:n吡唑酮類藥物例如氨基比林、安乃近的水溶液，也比較容易氧化，生成黃色。一般認為是吡唑酮環上的不飽和鍵被氧化。n噻類藥物如鹽酸異丙嗪。鹽

17、酸氯丙嗪等， 在光、金屬離子、氧等作用下，極易氧化變色，n含有不飽和碳碳雙鍵藥物，如維生素A、維生素D、油脂， 在光線、氧、水份、金屬離子以及微生物等影響下，都能發生氧化反應而分解。n鹽酸硫胺可被空氣中的氧氧化 。 影響物質氧化速度的因素 n有機藥物不飽和程度：含雙鍵藥物容易氧化。n游離脂肪酸：有機羧酸或醇類藥物比它們相應的酯容易產生自氧化反應。n金屬離子：金屬特別是二價以上的金屬離子Cu+、Fe+、Pb+、Ni+等），可以促進反應，是藥物分解的催化劑。n易氧化的藥物的物理狀態：通常固體脂肪要比液體脂肪不易發生自氧化反應。這可能是氧在固化脂肪中不易擴散的緣故。n氧的含量：n濕度：一般而言，濕度

18、增加，氧化反應的速度加速。但濕度增加時氧在水中的溶解度減低。 金屬離子金屬離子n 催化氧化反應速度；催化氧化反應速度；n0.0002M的的Cu2+可使可使維生素維生素C C氧化反氧化反應加快應加快10000倍。倍。n避免生產過程、原輔中帶入，避免生產過程、原輔中帶入，n加螯合劑：加螯合劑：n依地酸鹽依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等、枸櫞酸、酒石酸等n3延緩藥物氧化分解的方法n除去氧氣；n加入抗氧劑；n調節PH值。 抗氧劑n水溶性抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、n焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、硫脲n油溶性抗氧劑：維生素E、卵磷脂、叔丁叔丁基對羥基茴香醚基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚

19、（BHT） 、生育酚生育酚（三）由于其他反應引起的不穩定性三）由于其他反應引起的不穩定性 n1異構化 n光學異構化：n腎上腺素在PH=4左右產生外消旋化作用，活性降低。（腎上腺素又易被氧化）n四環素、毛果蕓香堿、麥角新堿n幾何異構化：反式或順式n維生素A-2、6順式異構體比全反式異n 構體活性低2、聚合n聚合：兩個或多個分子結合在一起形成n 復雜分子。n氨芐青霉素的水溶液在儲存過程中能發生聚合。（氨芐青霉素還可以發生水解反應）3、脫羧n對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧。n普魯卡因水解產物對氨基苯甲酸，對氨基苯甲酸脫羧成苯胺，苯胺可在光線作用下氧化，生成有色物質，這就是鹽酸普魯卡

20、因注射液變黃的原因。儲藏條件n倉庫的相對濕度60-75%n冷庫2-10 注射劑n陰涼庫20 糖漿劑、膠囊劑n常溫庫0-30 片劑、水劑、栓劑、軟膏劑五、穩定性試驗的方法五、穩定性試驗的方法 n（一）留樣觀察法。 n（二）用化學動力學方法研究藥物的穩定性一加速試驗性。 n（三）藥物粉末、片劑、固體藥物與輔料的混合物的穩定性試驗。 穩定性試驗n穩定性試驗包括影響因素實驗、加速實驗、長期實驗n影響因素實驗適用于原料藥的考察，用一批原料藥進行。n加速實驗、長期實驗適用于原料藥與制劑。第三節第三節 藥物制劑穩定性實驗方法藥物制劑穩定性實驗方法n一、室溫留樣考察一、室溫留樣考察n按市售包裝，在按市售包裝，

21、在溫度溫度（2525 2 2）、相對濕、相對濕度（度（6060 1010）% %的條件下放置的條件下放置1212個月個月，每每3 3個月取樣一次，考察個月取樣一次，考察388388頁項目。頁項目。6 6個月個月的數據用于的數據用于新藥申報臨床研究新藥申報臨床研究，1212個月個月的數據用于的數據用于申報生產申報生產， 1212個月后繼續考察，以確定藥品的個月后繼續考察，以確定藥品的有效期有效期。 反應實際問題，反應實際問題，但時間長，不易及時糾正但時間長，不易及時糾正二、影響因素實驗n影響因素實驗（強化實驗）：在比加速實驗更激烈的條件下進行。原料藥要進行此項實驗的目的是探討藥物固有的穩定性。了

22、解影響其穩定性的因素，可能的降解途徑、分解產物，為制劑生產工藝、包裝、儲存條件提供科學依據。三、加速試驗三、加速試驗（一）溫度加速試驗（一）溫度加速試驗 （1 1）預試驗）預試驗 供試品開口置容器中供試品開口置容器中，6060放置放置1010天，天，第第5 5、1010天取樣天取樣，檢測穩定性重點考察項檢測穩定性重點考察項目目，同時同時考察考察風化失重情況風化失重情況 。 （一）溫度加速試驗（一）溫度加速試驗（2）正式試驗）正式試驗 a 常規試驗常規試驗（固體制劑）（固體制劑） 恒溫恒溫：40 ，恒濕恒濕：RH75% 每月取樣分析，每月取樣分析， 3 3個月資料個月資料 用于新藥申報臨床試驗，

23、用于新藥申報臨床試驗， 6 6個月資料個月資料 用于申報生產。用于申報生產。（一）溫度加速試驗（一）溫度加速試驗n溫度加速（常規試驗法）n將產品置于37-40 ，相對濕度75%條件下放置3個月，每月取樣分析。如3個月末所測得的指標仍在要求范圍內，則此產品暫定有效期2年。n40 ，相對濕度75%條件下放置6個月，有效期3年。nb、經典恒溫法ARTEklog303. 2logARTEklog303. 2logARTEklog303. 2lognlogK對1/T作圖，直線斜率為-E/2.303Rn定時測定出各溫度下藥物濃度C的變化n c-t，確定反應級數（若logc-t作圖得一直線可定為一級反應）

24、n由斜率確定k。logk-1/T 確定En由上面方程式得出k25 b、 經典恒溫法經典恒溫法不同溫度下定時取樣測定含量，不同溫度下定時取樣測定含量，C-tlgC-t回歸得直線方程，回歸得直線方程， 斜率斜率m=-k/2.303 得得該溫度該溫度下的反應速度常數下的反應速度常數 k b、 經典恒溫法經典恒溫法根據根據Arrhenius公式公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk-1/T回歸得回歸得直線方程，求得直線方程，求得E、 lg A將上述直線外推將上述直線外推, 求得室溫下的反應速度常數求得室溫下的反應速度常數k25; 計算有效期計算有效期t0.9 = 0.10

25、54/k25（為為暫定有效期暫定有效期） 舉例舉例：每毫升含有每毫升含有800800單位的某抗生素溶液，在單位的某抗生素溶液，在2525下下放置一個月其含量變為每毫升含放置一個月其含量變為每毫升含600600單位。若此抗生素的單位。若此抗生素的降解服從一級反應，降解服從一級反應，問問：（：（1 1）第）第4040天時的含量為多少？（天時的含量為多少？（2 2）半衰期為多少？）半衰期為多少？（3 3）有效期為多少？）有效期為多少？解：解：（1 1）求）求k k： 由由C =CC =C0 0 e e K/RTK/RT 可知：可知：K=K=（2.3032.303t t）logClogC0 0/C/C

26、 K= K=（2.3032.3033030）log800/600=0.0096log800/600=0.0096天天 1 1 0.0096= 0.0096=（2.3032.3034040）log800/Clog800/C C =545 C =545單位單位 （2 2）求半衰期：）求半衰期： t t1/21/20.693/0.0096 = 72.70.693/0.0096 = 72.7天天 （3 3）求有效期：）求有效期： t t0.90.90.1054/0.0096 = 110.1054/0.0096 = 11天天（二）濕度加速實驗（二）濕度加速實驗恒濕條件恒濕條件: 25 : 25 NaCl

27、NaCl飽和溶液飽和溶液（相對濕度（相對濕度7575）, ,KNOKNO3 3飽和溶液飽和溶液（相對濕度（相對濕度92.592.5）樣品：去包裝樣品：去包裝 溫度：溫度： 25 C濕度：濕度：75%、 90%時間：時間：10天天 檢查：檢查：第第5 5、1010天檢查天檢查 P388項目項目+吸濕量吸濕量（三）光加速實驗（三）光加速實驗供試品開口放置在光照儀器內，供試品開口放置在光照儀器內，于照度為于照度為（45004500 500500）lxlx的條件下，的條件下，放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取樣，天取樣，考察考察388388頁項目，和外觀變化。頁項目，和外觀變化。（三）光加速實驗（三）光加速實驗光櫥用25支40w的日光燈管緊密排列，可獲得20倍日光的照度。藥品的有效期藥品的有效期n國家規定國家規定: :藥品的包裝標簽上必須