1、藥品穩定性研究藥品穩定性研究 周立春 講座要求的主要內容 一、穩定性研究的基本思路一、穩定性研究的基本思路 1穩定性研究的內容及試驗設計 2穩定性試驗樣品的要求及考察項目設置的考慮 二、強制條件試驗考慮因素（高溫試驗、高濕試驗二、強制條件試驗考慮因素（高溫試驗、高濕試驗 、光照試驗）相關技術要求、光照試驗）相關技術要求 三、加速試驗和長期試驗要求以及相關注意事項三、加速試驗和長期試驗要求以及相關注意事項 四、與四、與ICH相關規定的比較相關規定的比較 五、穩定性研究常見問題及案例分析五、穩定性研究常見問題及案例分析 穩定性試驗的目的和意義 對藥品特性的認知，以實現過程控制（動態 性） 指導意義

2、 標準的指導意義 生產、包裝和儲藏的指導意義 藥典的闡述 考察原料或制劑在溫度、濕度、光線的影響 下，其質量隨時間變化的規律 為藥品的生產、包裝、貯存，運輸條件提供 科學依據 并由此建立藥品的有效期。（原料的再試驗 期或制劑的貨架壽命期） 穩定性試驗的基本內容和試驗設計穩定性試驗的基本內容和試驗設計 影響因素試驗（強制條件試驗） 一、考察原料藥或制劑對光、濕、熱、（酸 、堿、）氧化等的穩定性 二、了解其對光、濕、熱、（酸、堿、）氧 化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產物 ，并據此進一步驗證所用分析方法的可行性 三、確定加速試驗的放置條件 四、為選擇合適的包裝材料提供參考。 加速試驗 一、考察原

3、料藥或制劑在高于長期貯藏溫度 和濕度條件下的穩定性，為處方工藝設計、 偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質量穩 定提供依據。 二、根據試驗結果確定是否需要進行中間條 件下的穩定性試驗及確定長期試驗的放置條 件。 長期試驗 一、考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的 穩定性。 二、為確認包裝、貯藏條件及復驗期/有效期 提供數據支持。 試驗設計的原則 一、對于原料，應在對藥物結構和特點認知 的基礎上，進行風險的評估。 二、對于制劑來說應增加針對藥物的劑型特 點進行的風險評估。 三、圍繞相應的風險點進行設計。 原料藥的考察項目 一、通常包括：性狀（外觀、熔點或凝點、 旋光度或比旋度等）、雜質（異構體、降解

4、 產物等）、干燥失重/水分、含量等。 二、根據品種的具體情況，有針對性的設置 考察項目；酸堿度、溶液的顏色與澄清度、 晶型、粒度、聚合物的黏度、分子量及分子 量分布等；無菌原料藥的細菌內毒素/熱原、 無菌、可見異物等。 制劑的考察項目 一、通常包括：性狀（外觀）、雜質（降解 產物等）、水分和含量等。 二、根據劑型的特點設置能夠反映其質量特 性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控 釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸 入制劑的粒度與粒度分布，脂質體的包封率 及泄漏率等。 制劑與包裝材料或容器相容性研 究的遷移試驗和吸附試驗 一、通過在加速和/或長期穩定性試驗（注意 藥品應與包裝材料充分接觸）增

5、加相應潛在 目標浸出物等檢測指標，獲得藥品中含有的 浸出物及包裝材料對藥物的吸附數據； 二、制劑的穩定性試驗應考慮與包裝材料或 容器的相容性試驗一并設計。相容性研究的 具體內容與試驗方法，可參照藥品與包裝材 料或容器相容性研究技術指導原則。 穩定性試驗藥品的包裝穩定性試驗藥品的包裝 影響因素試驗加速試驗 長期試驗 原料 裸露 模擬上市包裝 制劑 除去外包裝 上市包裝 名詞解釋（ICH） 上市包裝：指內包裝和 其他層次包裝（如紙盒） 的總和 內包裝：指包裝中直接 接觸原料或制劑的包裝， 包括任何適當的標簽。 穩定性試驗樣品量的要求穩定性試驗樣品量的要求 1 1、原料藥：、原料藥： （1 1）合成

6、工藝、方法、步驟）合成工藝、方法、步驟 與大生產一致與大生產一致 （2 2）數量相當于制劑穩定）數量相當于制劑穩定 性試驗所需求的批量性試驗所需求的批量 2 2、制劑、制劑 （1 1） 是是放大試驗的產品： 片劑10000片；膠囊10000 粒 （2） 大體積包裝的制劑 的數量是各項試驗所需 總量的10倍 影響因素試驗的內容影響因素試驗的內容 1、高溫試驗 2、高濕度試驗 3、強光照射試驗 4、根據藥物性質，可以考慮pH值，和氧的影 響。 5、如試驗結果不能明確該原料藥對光、濕、 熱等的敏感性，則可加試適宜批次樣品進行 相應條件的強制試驗。 具體放置條件 一、固體原料藥：樣品應取適量放在適宜的

7、開口容 器中，分散放置，厚度5mm（不超過3mm），疏 松原料厚度10mm；必要時加透明蓋子保護（如揮 發、升華等）。 二、液體原料藥：應放在化學惰性的透明容器中。 三、制劑：除去外包裝，置適宜的開口容器中。 以上均為一批樣品 （1 1）高溫試驗）高溫試驗 在60的條件下放置10天（30天），于第5天 和第10天（30天）取樣，按照穩定性重點考察 項目進行檢測。 若60無明顯變化，則40條件不再進行 若60的含量低于限度，則在40條件同法操 作。 （2 2）高濕度試驗）高濕度試驗 在25，相對濕度92.5%的條件下放置10天（30天） 于第5天和第10天（30天）取樣。按照穩定性重點考 察項目

8、進行檢測，同時考察樣品的吸濕性。 若吸濕增重5%以下，則相對濕度75%不再進行。 若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%的條件下同 法操作。 引濕性的界定 無或幾乎無引濕性：引濕增重0.2% 略有引濕性：引濕增重0.2%2% 有引濕性：引濕增重2% 15% 極具引濕性：引濕增重 15% 潮解:吸收足量水分形成液體 濕度試驗一般采用恒溫濕度試驗一般采用恒溫 恒濕箱進行控制恒濕箱進行控制.也可也可 通過在密閉容器下部放通過在密閉容器下部放 置飽和鹽溶液來實現。置飽和鹽溶液來實現。 相對濕度92.5%：KNO3飽和溶液 相對濕度75%：NaCl飽和溶液 相對濕度65%：Na2CrO4 4飽和溶液 相

9、對濕度60%：Na2NO2 2飽和溶液 相對濕度20%：CH3COOK. 1.5H2 2O飽和 溶液 保持恒濕的推薦飽和溶液 （3）強光照射試驗 在照度4500lx的條件下放 置10天（30天） 于第5天和第10天（30天） 取樣 按照穩定性重點考察項 目進行檢測 光照要求 建議采用定型設備“可調光照箱”，配有照度計 ，有除熱裝置，防止自然光干擾，保證照度恒定 ，并防塵。 應采用輸出相當于D65/ID65發射標準的光源， 如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈 或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的室外日光標 準ISO 10977(1993)，ID65相當于室內間接日 光標準；應注意濾光除去低

10、于320nm的發射光 。樣品應同時暴露于日光燈和近紫外燈下。 原料的加速試驗、長期試驗加速試驗、長期試驗 （一）原料的加速試驗（樣品三批）（一）原料的加速試驗（樣品三批） 條件：40 2，相對濕度75%5%放置6個月 取樣時間：1，2，3，6月末 按照穩定性重點考察項目進行檢測 如結果不符合制訂的質量標準，則將條件改為：30 2， 相對濕度65%5%放置6個月 擬冷藏保存的原料藥，加速試驗條件為 252/60%RH5%RH。 目前尚無針對冷凍保存（-205）原料藥的加速試驗的放 置條件。對擬在-20以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（- 205）的原料藥，酌情進行加速試驗。 （二）原料的長期試驗

11、（二）原料的長期試驗( (樣品三批樣品三批) ) 條件：25 2 ，相對濕度60%10%；或 30 2 ，相對濕度65%5%放置12個月 （如長期試驗為后者，則加速試驗不用進行 中間試驗） 取樣時間：0，3，6，9，12月 仍需繼續考察的時間：18，24，36個月取樣測 定 對溫度特別敏感的藥物： 6 2 ，放置12個月， 仍需繼續考察的：18，24，36個月取樣測定。 擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為53。 擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-205。 對擬在-20以下保存的原料藥，應在擬定的貯藏條 件下進行試驗。 長期試驗的條件是根據國際氣候帶制定的。 國際氣候帶國際氣候帶 氣候帶氣候帶計算

12、數據計算數據推算數據推算數據 記錄溫度記錄溫度 / MKT/MKT/RH/%RH/%溫度溫度/RH/%RH/% 溫帶溫帶20.020.020.020.0424221214545 亞熱亞熱帶帶21.621.622.022.0525225256060 干熱帶干熱帶 26.426.427.927.9353530303535 濕熱帶濕熱帶 26.726.727.427.4767630307070 制劑的穩定性試驗新增內容 一、臨用現配的制劑，或多劑量包裝開啟后有一定 的使用期限的制劑，應根據具體的臨床使用情況， 進行配伍穩定性試驗或開啟后使用的穩定性試驗。 二、制劑的光穩定試驗，制劑應完全暴露進行光穩

13、 定性試驗。必要時，可以直接包裝進行試驗；如再 有必要，可以上市包裝進行試驗。該試驗一直做到 結果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。 三、多規格制劑可采用括號法或矩陣法穩定性試驗 設計；括號法或矩陣法建立的基礎是試驗點的數據 可以代替省略點的數據。 制劑光穩定性判斷圖 制劑的加速試驗和長期試驗 （一）制劑的加速試驗（一）制劑的加速試驗 （1）條件：40，相對濕度75%，放置6 個月 （3）取樣時間：1，2，3，6月末 （4）按照穩定性重點考察項目進行檢測 （5）若不符合制訂的質量標準，條件改為30， 相對濕度65%，放置6個月 （二）特殊品種的加速試驗特殊品種的加速試驗 （1）對溫度特別敏

14、感的藥物：預計只能在冰 箱 (48)保存 在溫度25，相對濕度60%放置 6個月 （2）乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、 眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片和泡騰顆粒 宜采用在溫度30，相對濕度65%放置 6個月 （3）包裝在半滲透性容器中的制劑： 在溫度40，相對濕度20%放置6個月 半滲透性容器：可防止溶質損失，但能允許 溶劑尤其是水通過的容器。要進行失水性研 究，以證明其可以放在低相對濕度的環境中。 （三）（三） 制劑的長期試驗制劑的長期試驗 （1）條件：25，相對濕度60%放置12 個月 （2）取樣時間：0，3，6，9，12月 仍需繼續考察的：18，24，36個月取樣測 定 （3）對溫度

15、特別敏感的藥物：在6的條件 下放置12個月仍需繼續考察的：18，24，36個 月取樣測定 （四）熱循環(凍融)實驗 一些特殊的藥品在運輸或使用過程中因為溫 度的變化而可能給產品的質量所造成的不利 影響。應模擬藥品在運輸與使用過程中可能 碰到的溫度條件下循環考察上市包裝的藥品 的穩定性，作為影響因素實驗的一部分。 1. 對于溫度變化范圍在冰點以上的藥品，熱 循環實驗應包括三次循環，每次循環應在 28兩天，然后在40加速條件下考察兩天。 2. 對于可能暴露于冰點以下的藥品，熱循環 實驗應包括三次循環，每次循環應在-10- 20兩天，然后在40加速條件下考察兩天。 3. 對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環

16、實驗包括 一天內進行三到四次，每次六小時的循環， 溫度在冰點以下和40（7585%RH）之間， 該實驗需持續考察六周。 4. 對于冷凍保存的藥品，應考察該藥在微波 爐或熱水浴中加速融化時的穩定性，除非說 明書中明確禁止如此操作。 例：低溫析晶的品種：甘露醇注射液，替硝 唑注射液。 穩定性試驗的標準穩定性試驗的標準 所用的質量標準要求：專屬性強、準確、精 密、靈敏等。（臨床試驗、規模生產所用的 質量標準應盡量一致） 各項考察指標的可接受標準應符合安全、有 效及質量可控的要求。 所用的質量標準均應經過方法驗證。 ICH中關于顯著性變化的定義 1）含量與初始值相差5%以上，或效價不符合 規定。 2)

17、任何降解產物超過認可標準。 3)外觀、物理常數、功能試驗不符合認可標 準。 4）pH值不符合規定。 5）溶出度不符合規定。 指導原則中顯著變化的定義 一、原料藥：如超出了質量標準的規定，即為質量發生了“顯著 變化”。 二、制劑：1、含量與初始值相差5%；或用生物或免疫法測定時 效價不符合規定； 2、任何降解產物超出貨架期標準的規定限度； 3、外觀、物理性質、功能性試驗（如：顏色、相分離、再分散性 、粘結、硬度、每撳劑量）不符合貨架期標準的規定。一些物理 性質（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件 下出現； 另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括： 4、pH值不符合規定； 5、12個

18、劑量單位的溶出度不符合規定。 結果的評估 一、穩定性數據表明試驗制劑的降解與批次 間變異均非常小，從數據上即可明顯看出所 申請的有效期是合理的，此時通常不必進行 正式的統計分析，只需陳述省略統計分析的 理由即可。 二、穩定性數據顯示試驗制劑有降解趨勢， 且批次間有一定的變異，則需通過統計分析 的方法確定其有效期。 質量平衡（Mass balance） 質量平衡是指在充分考慮了分析方法誤差的 情況下，將含量和降解產物測定值相加與初 始值100%的接近程度。 某制劑的加速試驗數據 0月有關物質含量測定 1月0.32%101.6% 2月0.42%98.9% 3月0.48%97.2% 6月0.53%95.4% 穩定性承諾 1、如果遞交的資料包含了至少3個生產批次樣品的穩定性試驗數據， 但尚未至有效期，則應承諾繼續進行研究直到建議的有效期。 2、如果遞交的資料包含的生產批次樣品的穩定性試驗數據少于3批， 則應承諾繼續進行現有批次樣品的長期穩定性試驗直到建議的有效期 ，同時補充生產規模批次至少至3批，進行直到建議有效期的長期試 驗并進行6個月的加速試驗。 3、如果遞交的資料未包含生產批次樣品的穩定性試驗數據（僅為注 冊批次樣品的穩定性試