1、化療相關性血小板減少癥的治療進展三三二三一一J三-三三二一 三三=二概述腫瘤化療相關性血小板減少癥(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)是指抗腫瘤 化療藥物對骨髓巨核細胞產生抑制作用，導致外周血中血小板計數低于100X109/L*。CIT 為最常見的化療相關性血液學毒性之一，可增加出血風險、延長住院時間、增加醫療費用 ,嚴重時可導致死亡。CIT可導致化療劑量強度降低、時間推遲，甚至治療終止，從而影 響抗腫瘤效果，對患者的長期生存產生不利影響性*中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版).中華腫瘤雜

2、志,2014, 36(11): 876-879.* Elting S, Rubenstein EB, Martin CG, ct al. Incidence, cost, and outcomes of bleeding and chemotherapy dose modification among solid tumor patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia. J Clin Oncol, 2001, 19(4): 1137-1146流行病學CIT發生率差距較大，并且與化療藥物種類、是否為聯合治療及腫瘤類型有關。如單用順鉗或吉

3、西他濱時，34級CIT發生率分別為4.0%和3.7%,而二者聯用時CIT發生 率則高達37%。接受異環磷酰胺、多柔比星、達卡巴嗪聯合化療的肉瘤患者CIT發生率高達 79%。接受替伊莫單抗(ibritumomab)與90$乙聯合治療的濾泡性淋巴瘤患者則幾乎全部發生3 4級CIT。一項美國的臨床研究納入接受多種藥物化療的實體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者， 調查CIT發生率與化療藥物的關系，結果顯示CIT的總體發生率為9.7%。不同化療方案引起的CIT發生率不同，發生率最高的為含吉西他濱方案(13.5%),其次為 含卡鉗方案(13.2%)等性* Wcyckcr D、Hatfield M, Grossmal

4、l A, ct al. Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocyt屮uni久 in US clinical practice). BMC Cancer, 2019, 19(1): 151.容易導致CIT的藥物常見化療方案包括含吉西他濱、鉗類、蔥環類和紫杉類藥物的化療方案。含吉西他濱的化療方案導致CIT的發生率高達36.9%,其中34級CIT占11.2%。多藥聯合 方案中，GP（吉西他濱、順鉗/卡鉗）、EP（依托泊昔、順鉗）、DCF多西他賽、順鉗、5-氟尿 喀唳（5-FU）、FEC（5-FU、表柔比星、順鉗）、FOLFO X（

5、奧沙利鉗、5-FU）等方案導致CIT的 風險較高*。分子靶向藥物如阿帕替尼、伊馬替尼、舒尼替尼、利妥昔單抗和西妥昔單抗等，即使 不與化療藥物聯用，也會導致一定程度的血小板減少。* Hassan BA, Yusoff ZB, Hassali MA, ct al. Treatment patterns and outcomes in management of solid cancer patients suffering from thromboc ytopcilia in Penang hospital. Asian Pacific J Cancer Prrv, 2011, 12(11): 2

6、841-2845.CIT的診斷CIT的臨床診斷包含下述要點： 外周血血小板計數100X109/L; 發病前有確切應用某種可能引起血小板減少的化療藥物，且停藥后血小板減少癥狀 逐漸減輕或恢復正常； 排除了其他可導致血小板減少的原丙，如再生障礙性貧血、急性白血病、放射病、 免疫性血小板減少性紫瘢、腫瘤的骨髓侵犯和脾功能亢進等； 未使用可能引起血小板減少的非化療藥物，如磺胺類藥物等； 排除由于乙二胺四乙酸(clhylenediaminetelraacetic acid, EDTA)作為檢測樣本抗凝劑 所致的假性血小板減少； 患者伴或不伴出血傾向，如皮膚瘀點、紅斑或鼻出血，甚至內臟出血； 再次使用該化

7、療藥物后血小板減少癥再現。CIT的分級常見不良反應術語標準5.0版（2017年11月）中血小板計數減少的分級標準級別血隔十數（X109/L）1級75 vLLN2級50 753級25 504級25CIT的危險因素主要包括： 患者自身因素：體力狀態差、重度營養不良、合并疾病（肝硬化、脾功能亢進、自身免 疫性疾病等）、既往有出血病史、基線血小板水平較低等； 腫瘤因素：血液系統腫瘤、實體腫瘤骨髓浸潤、腫瘤相關性脾功能亢進、腫瘤誘導的 彌散性血管內凝血（dissc minatcd intravascular coagulation, DIC）、副腫瘤綜合征等； 治療相關因素：化療（聯合化療、化療周期數多

8、）、分子靶向治療、合并放療等性CIT的治療目標 提高血小板最低值，縮短血小板減少的持續時間，降低其所導致的出血風險; 減少因血小板減少導致的化療藥物減量與化療時間延遲。CIT的治療前評估 病因評估：如前所述，導致血小板減少的原因很多，包括血小板生成減少、破壞增加 和分布異常。部分患者血小板減少癥可能是由多種因素導致的，如接受含奧沙利鉗方案化 療的患者出現血小板減少，可能是由于骨髓功能抑制、奧沙利鉗導致的免疫相關性血小板 減少以及門靜脈高壓、脾大等混合丙素所致。因此，針對血小板減少的病因評估是治療的 第一步。 出血風險程度評估：在CIT治療決策中，判斷患者的出血風險及程度對于治療措施的 選擇較為

9、重要。WHO出血分級標準等級出血類更1 桶就、散在分布的皮技瘀點、瘀斑鼻出血或口咽出血持續時間 30min2 消化遒、呼吸道、肌肉瑚或軟組織出血，未引起血流動力學素亂,在24h內不需要輸注紅細胞鼻13或口咽出血持紙時間 30min有癥狀的腔黏褻血皰彌散分布的皮聯瘀點、厳斑no侵入性操作或手術部位昇常沒血非月經期的陰道出血漿膜腔岀血視網膜出血.不伴觀野鏘3級能要繼注紅細抱的出血（尤其是發生在24h內），但未出現血流動力學親亂嚴蟲的漿膜腔岀血CT發現的無癥狀性顱內出血4級視網慎岀血伴視野缺損有癥狀眇E致命性腦岀血有血流動力學紊亂（低血壓.牧縮壓或舒張壓降低ZOrrmHg舶出血任何原因引起的致命性岀

10、血CIT的治療措施注：CIT為腫瘤化療相關性血小板減少癥；rhTPO為重組人血小板生成素；rhIL-11為重組人白介素-11輸注血小板輸注血小板為治療重度血小板減少癥最快、最有效的治療方法，能夠有效降低大出血的 發生風險和死亡率。有WHO出血分級2級及以上出血癥狀者推薦輸注血小板，對于有WHO出血分級01級且 血小板計數達到預防性輸注指征的患者，也可輸注血小板。對于成人白血病和多數實體瘤患者，當血小板計數10X109/L時，需預防性輸注血小 板。對于某些有活動性出血的實體瘤，尤其是存在壞死性成分時，即使血小板計數 10X109/L,也可給予預防性血小板輸注。需要注意的是，輸注的血小板消耗迅速，

11、維持期短。輸注血制品還可能增加血液傳播感 染性疾病的風險。促血小板生長因子的應用目前中國國家食品藥品監督管理總局批準的促血小板細胞因子藥物1、重組人白介 -11 (recombinant human interleukin-11, rhIL-11)2、rhIL-11 衍生物rhlL-ll(I)3、重組人血小板生成素(r ecombinant human thrombopoietin, rhTPO)rhTPOrhTPO可以減輕肺癌、乳腺癌和卵巢癌等實體腫瘤和淋巴瘤患者接受化療后血小板計數 下降的程度，并縮短血小板減少的持續時間，減少血小板輸注次數。rhTPO的用藥方法：對于不符合血小板輸注指征的

12、CIT患者，應在血小板計數100X109/L或血小板計數較用藥前升高50X109/L時，應及時停藥。當化療過程中同時發生白細胞嚴重減少或出現貧血時，rhTPO可與重組人粒細胞集落刺 激因子或重組人紅細胞生成素聯合應用。rhIL-11rhIL-ll可以降低CIT嚴重程度，縮短CIT病程，減少血小板輸注。對于不符合血小板輸注指征的實體瘤CIT患者，應在血小板計數為(2575)X1()9/L時應用 rhIL-llo當化療后同時發生白細胞嚴重減少或貧血時，rhIL-11可與重組人粒細胞集落刺激 因子或重組人紅細胞生成素聯合應用。rhIL-11的用藥方法：推薦劑量為2550g/kg,皮下注射，1次/d,

13、連用7l()d,至血小 板計數100X109/L或血小板計數較用藥前升高50X109/L以上時停藥。rhIL-11 (I)的推薦劑量和用法同rhIL-11。血小板生成素受體激動劑如羅米司亭(romiploslim)和艾曲波帕(eltrombopag),羅米司亭和艾曲波帕已獲批的適應 證為成人慢性免疫性血小板減少性紫瘢。國外小樣本研究報道顯示其對于化療所致血小板 減少也有治療作用。雖然報道文獻有限，該藥尚未被批準CIT適應證，但鑒于化療所致血 小板減少癥治療的困難及出血風險的嚴重性，大部分專家認為對IL-11和/或血小板生成素 (thrombopoietin, TPO)反應不佳的患者可以考慮使用

14、。CIT的預防血小板計數受血小板生成因子的負反饋調節，當外周血血小板數量增多時，循環血中 TPO減少；反之TPO增加，促進巨核細胞分化和血小板計數增加。臨床上通常在化療1周 后血小板計數開始下降，內源性TPO水平緩慢上升，而內源性TPO提升外周血血小板計數 需要57d,在此之前可能出現血小板計數最低值，并可能導致出血風險和嚴重并發癥。 在腫瘤患者接受化療/放療治療23d內，血小板計數還沒有開始下降，體內的TPC)仍然維 持在較低水平，此時TPC)受體親和力較強，補充外源性TP()可維持體內較高的TPO水平， 有利于促進骨髓多核巨細胞功能的恢復。在血小板計數尚未下降而TPO水平較低時，通過 補充

15、外源性TPO,提高化療/放療患者在血小板最低點計數水平并縮短持續時間，是預防 血小板減少癥的理論基礎。CIT的一級預防CIT的一級預防是指針對血小板減少的病閔進行預防。臨床試驗結果提示，對于足量 使用可導致血小板減少的、劑量限制性毒性的化療藥物（如大劑量阿糖胞昔），預期在第1次 化療結束后有可能出現3級及以上血小板減少的患者，在血小板減少前應用rhTPO等藥物， 可降低血小板計數下降程度，縮短4級血小板減少持續時間。CIT的二級預防針對血小板減少的二級預防又稱為臨床前期預防。即針對上一個化療周期發生過3級及 以上嚴重血小板減少的患者，為保證后續化療順利進行，可在本周期化療后預防性使用血 小板生

16、長因子的臨床干預措施。二級預防的目標是保證化療按時足量進行，避免化療藥物 減量或延遲。CIT的二級預防二級預防的適合人群上一個化療周期發生過3級及以上血小板減少患者，以及上一個化療周期發生2級血小板 減少但同時伴有以下任一項出血高風險丙素的患者為二級預防的推薦人群。既往有出血史，如消化道潰瘍出血、腦出血等，現階段有手術切口未愈、腫瘤性潰瘍 等；劭化療前血小板計數 75X109/L; 接受含鉗類、吉西他濱、阿糖胞昔以及蔥環類等可能導致嚴重骨髓抑制的藥物治療； 腫瘤細胞浸潤骨髓所致的血小板減少； 美國東部腫瘤協助組（Eastern Cooperative （）ncolog）r Group, ECOG）體能狀態評分A2分既往接受過放療，特別是長骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受過放療；合并使用其他可能導致血小板減少的藥物，如肝素、抗生素等。二級預防的方法有出血高風險患者：如果患者既往化療后發生3/4級血小板減少、本周期化療結束后有 血小板計數下降趨勢，存在出血高風險因素，推薦化療后624h開始預防性應用促血小板 生成藥物。如果患者無出血高風險因素，推薦在血小板計數75X109/L時開始使用促血小板生成 藥物，至血小板計數100X109/L時停藥。促血小