1、真菌感染的危險因素真菌感染的危險因素 粒細胞減少粒細胞減少 免疫抑制免疫抑制 化療化療 放療放療 癌癥（尤其血液惡性腫瘤）癌癥（尤其血液惡性腫瘤） 皮質類固醇使用皮質類固醇使用 糖尿病糖尿病 念珠菌定植念珠菌定植 2 處處 念珠菌尿念珠菌尿(105/ml) 主要侵犯內臟器官和深部組織 念珠菌屬、曲霉菌 新生隱球菌、莢膜組織胞漿菌、毛霉菌 侵襲性真菌感染（IFI） 抗生素類：兩性霉素B及其脂類制劑，制霉菌素 咪唑類 ：酮康唑 吡咯類 三氮唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等 棘白素類：卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈 氟胞嘧啶（5-FC） 按結構分類 按作用機制分 作用于真菌細胞壁：葡聚糖合成酶 卡泊

2、芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈 作用于真菌細胞膜： 兩性霉素B、制霉菌素麥角固醇 烯丙胺類（特比萘芬）2，3-角鯊烯環氧化酶 吡咯類細胞色素P450 作用于真菌細胞核酸：氟胞嘧啶 預防治療 伊曲康唑、氟康唑。 經驗治療 伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈。 臨床診斷治療(搶先治療) 應根據臨床推斷的致病菌種，可選擇伊曲康唑、 兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈。 確診后治療 可依據真菌種類、藥物抗菌譜、價值效 能比及病人的具體情況選擇用藥。 聯合治療 兩性霉素B與5一氟胞嘧啶 兩性霉素B與棘白菌素類 唑類與棘白菌素類 兩性霉素B與唑類 ？ 療程 對于真菌血癥患者，一般治療大約23周 對于臨

3、床診斷確診IFI患者常需36個月 抗深部真菌藥抗深部真菌藥 兩性霉素兩性霉素B (AmB)B (AmB) Amphotericin BAmphotericin B AmB 屬多烯類藥物,可與真菌細胞膜上的麥 角固醇結合,在膜上形成微孔,改變膜的通透 性,從而引起細胞內小分子和離子,如鉀、鈉 等外滲;隨著其濃度的增高,大分子也可通過 細胞膜外滲,導致細胞內成分不可逆地丟失 而致真菌死亡 但AmB 與真菌麥角固醇結合的特異性不高, 亦能與哺乳動物腎小管上皮細胞、腎上腺 細胞、紅細胞等細胞膜上的膽固醇結合,引 起同樣的損傷,故其毒性較大 治療許多危重深部真菌感染的首選藥物之一。 尚可作為美洲利什曼原

4、蟲病的替代治療藥物。 抗菌譜廣 部分曲霉屬（土曲霉菌）對本品耐藥。 皮膚和毛發癬菌則大多耐藥。 對細菌、立克次體、病毒等無抗菌活性。 幾乎不被腸道吸收,靜脈給藥較為理想。 本藥在體液(除血液外)中濃度很低，在腦脊液中滲透能 力有限，本藥在腎組織中濃度最高。 本藥半衰期約為24小時,蛋白結合率為91%95%。 可通過胎盤屏障 腎臟排泄緩慢。 不易被透析清除，在堿性尿液中藥物排泄增多。 15mg 根據全身反應 0.60.7 （0.020.1 mg/kg ） mg/kg 每日或隔日增加5mg 鞘內注射 0.250.5mg 5ml GS 最高單次劑量不超過1mg/kg。 一個療程的總劑量大于5g時可引

5、起永久性的腎功能 損害 用法與用量用法與用量 腎臟 對腎小管的損傷 低鉀血癥 與非甾體抗炎藥合用會增加潛在的腎臟損害 惡性高熱、寒戰頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐 等。 氫化可的松0.7mg/kg 哌替啶2550mg 肝臟 血液系統 心血管系統 快速輸液可能出現心律失常 神經系統 過敏性休克、皮疹等變態反應偶有發 生。 注射部位可發生血栓性靜脈炎，外用 可有局部刺激。肝素1000單位 當血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義 時，要考慮停藥或減少劑量。 本藥與許多藥物有配伍禁忌，因此宜單 獨滴注。 本藥宜緩慢避光滴注，常規制劑每次靜 脈滴注時間為4至6小時或更長。 注意事項注意事項 本藥不可用NS稀釋，

6、應用5%GS稀釋，濃度不 超過1mg/ml。 本藥靜脈滴注前或靜脈滴注時可給予小劑量 （2至5mg）腎上腺皮質激素以減輕反應。 靜脈滴注時可在輸液內加入肝素或間隔1至2 日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發 生。 注意事項注意事項 兩性霉素兩性霉素B-B-相關新藥相關新藥 兩性霉素兩性霉素B B脂質體脂質體 AmB 與脂質體結合以后,由于脂質體具有趨 向真菌感染灶的特性,以及其本身對真菌細 胞膜有親和力,因此增強了L-AmB 對真菌細 胞膜的親和力,從而提高了抗真菌活性。 脂質體還有定向靶向性釋藥的特性,而吞噬 細胞是脂質體的主要靶細胞,因此藥物在富 含吞噬細胞的肝、脾等組織中濃度較高,而

7、在腎臟中濃度較低,從而降低藥物的腎毒性 兩性霉素兩性霉素B B脂質體脂質體 優點： （1）減低了兩性霉素B的靜脈滴注時的 局部刺激和毒副作用，可增加每天用 量達普通兩性霉素B的10倍。 （2）提高單核吞噬器官如肝、脾、肺 組織的藥物濃度。 多烯類脂質體制劑多烯類脂質體制劑 名名 稱稱 商品名商品名 脂質體脂質體 含量含量* 兩性霉素兩性霉素B AmBisome 氫化大豆油氫化大豆油 40 % 脂質體包裹物脂質體包裹物 PC, DS-PG 兩性霉素兩性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂質體復合物脂質體復合物 (3.5:1.5) 兩性霉素兩性霉素B Amphocil 硫

8、酸膽固醇硫酸膽固醇 50 % 膠體分散劑膠體分散劑 Amphotec 兩性霉素兩性霉素B NS-718 大豆油大豆油/卵磷脂卵磷脂 ? 脂質納米球脂質納米球 (試驗編號試驗編號) (1:1) * 兩性霉素兩性霉素B在制劑中的含量在制劑中的含量 PC:磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(卵磷脂卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油二硬脂酰磷脂酰甘油 DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油二肉豆蔻酰磷脂酰甘油 （1）IFI的經驗及確診治療。 （2）無法耐受兩性霉素B的患者，因長時 間用藥使患者不能耐受普通劑型兩性霉 素B。 （3）腎功能嚴重損害不能使用兩性霉素

9、B 常規制劑的患者。 兩性霉素兩性霉素B B脂質體脂質體- -適應癥 經驗治療：每天3mg/kg 確診治療：每天3mg或5mg/kg 靜脈輸注的時間不應少于1h 注意事項： （1）清除半衰期為100150h （2）兩性霉素B脂質體還有一項獨特的毒性反應綜 合征 兩性霉素兩性霉素B B脂質體脂質體- -用法用量用法用量 每天1mg/kg 吡咯類抗真菌藥吡咯類抗真菌藥 氟氟 康康 唑唑 fluconazolfluconazol 氟康唑藥效學氟康唑藥效學 抗真菌譜包括念珠菌屬、新生隱球菌。 對光滑念珠菌為劑量依賴敏感、對克柔 念珠菌無活性。 對曲霉菌感染無效。 氟康唑藥動學氟康唑藥動學 口服迅速吸收

10、，進食對藥物吸收無影 響。胃內ph值升高時，吸收依然良好 蛋白結合率低。 血漿半衰期為2030 h。 可經透析清除。 中樞神經系統滲透性好且安全 氟康唑不良反應氟康唑不良反應 常見的不良事件來自胃腸道。 長期治療者亦需監測肝功能。 氟康唑氟康唑- -用法用量用法用量 侵襲性念珠菌病：200400 mgd 念珠菌病的預防：50400mgd，療程 不宜超過23周。 伊伊 曲曲 康康 唑唑 itraconazoleitraconazole 伊曲康唑藥效學伊曲康唑藥效學 是第一個對曲霉有良好作用的唑類藥。 抗真菌譜：曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和 組織胞漿菌等主要致病真菌,對鐮刀霉菌活性 較低,對毛霉菌

11、感染無效。 不宜用于尿路感染和中樞神經系統感染的治 療。 伊曲康唑藥動學伊曲康唑藥動學 本藥血漿蛋白結合率高達99，半衰期為2030h。 在肺、腎、肝臟等中的藥物濃度要比相應的血藥濃度高 兩到三倍,腦脊液中藥物濃度低。停藥后藥物在皮膚、黏 膜組織中保留14周。 本藥主要在肝臟代謝，參與整個代謝的酶類為CYP3A4。 膠囊劑口服吸收差，現較少用于深部真菌感染的治療。 口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。 不易被透析清除。 伊曲康唑不良反應伊曲康唑不良反應 n常見胃腸道不適 n充血性心力衰竭 n三聯征高血壓、低血鉀、水腫（如肺水腫） n有個例報告出現了外周神經病變和Stevens- Johnson

12、 綜合癥（重癥多形紅斑），但原因不 明。 n長期治療的患者中有70發生血清轉氨酶升高 伊曲康唑伊曲康唑- -用法用量用法用量 靜脈給藥靜脈給藥 IFIIFI的確診、臨床診斷和經驗治療的確診、臨床診斷和經驗治療: : 第12天:200mg,Bid; 第314天:200mg, Qd;輸注時間不得少于1h; 之后序貫使用口服液,200mg,Bid, 直至具有臨床意義的中性粒細胞減 少癥消除。 IFIIFI的預防治療的預防治療: : 每天5mg/kg,療程一般為24周。 長期治療時應注意對肝功能的監護,且不 得與其他肝毒性藥物合用。 注射劑不可用于腎功能減退、肌酐清除 率小30ml/min的患者。 不

13、宜與H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑合 用。 宜進食時服用。 伊曲康唑伊曲康唑- -注意事項注意事項 伏伏 立立 康康 唑唑 voriconazolevoriconazole 伏立康唑藥效學伏立康唑藥效學 是FDA批準的第一個適應癥為治療深部 曲霉菌病，以及對氟康唑耐藥的嚴重深 部念珠菌病（包括克柔念珠菌）及放線 病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。 抗真菌譜：念珠菌屬、新生隱球菌、曲 霉菌菌屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌 等致病真菌,對接合菌無活性。 伏立康唑藥動學伏立康唑藥動學 口服吸收迅速，生物利用度高達96。 經靜脈給予3mg/kg的劑量后,清除半衰期 為69h。 組織分布廣，包括分布到腦脊液中

14、。 80%經肝臟代謝。 伏立康唑伏立康唑- -用法用量用法用量 負荷劑量:靜脈給予6mg/kg,Q12h,連用2 次。 維持劑量:靜脈給予4mg/kg,Q12h。 治療不耐受者:將維持劑量降至 3mg/kg,Q12h。 伏立康唑不良反應伏立康唑不良反應 一過性光敏感（5） 視覺異常（1545） 轉氨酶升高、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉的發生 率大于10。 頭痛的發生率大于10，偶可發生幻覺。 外周皮疹、水腫發生率大于10。 偶可發生過敏反應及表現為發熱和低血壓的類 過敏反應。 伏立康唑注射劑的作用特點伏立康唑注射劑的作用特點 注射劑是以二丁醚硫注射劑是以二丁醚硫環糊精（環糊精（S ED)為賦形劑為賦

15、形劑 的粉針劑。環糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者的粉針劑。環糊精作為伏立康唑的增溶劑，前者 具有圓柱狀結構，可以在圓柱內包合伏立康唑，具有圓柱狀結構，可以在圓柱內包合伏立康唑， 環糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強環糊精外部的多羥基與極性的水分子的親和力強 。但。但環糊精由腎臟排泄環糊精由腎臟排泄,增加腎臟負擔增加腎臟負擔. 伏立康唑伏立康唑用藥須知用藥須知 輸注速率不得超過每小時3mg/kg,在12h內輸 完,輸液濃度不得超過5g/L。 本品在靜脈滴注前使用5ml專用溶媒溶解，再稀 釋至2-5mg/ml，不宜用于靜脈推注。 靜脈用藥的療程不宜超過6個月。 中至重度腎功能不全患者不得經靜

16、脈給藥。 片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。 由于口服片劑的生物利用度很高，所以在有臨 床指征是靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互 換。 配制方法：先溶解至10mg/ml，再稀釋至2 5mg/ml 伏立康唑伏立康唑用藥須知用藥須知 三唑類藥物相互作用三唑類藥物相互作用 三唑類抗真菌藥通過細胞色素P450同工酶代謝 ，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。 CYP450誘導劑：利福平、卡馬西平和苯巴比妥 CYP450 3A4抑制劑:磺胺異惡唑，利托那韋、 紅霉素、西咪替丁、奧美拉唑等 同樣通過CYP450同工酶代謝的藥物：麥角生 物堿類、香豆素類、他汀類、磺脲類、苯二 氮唑類、長春花生物

17、堿類、阿司咪唑、莫沙 必利、環孢素、他克莫司、奎尼丁等。 與其他唑類藥物不同的是，伏立康唑與雷尼 替丁、西咪替丁沒有藥物相互作用；也不影 響地高辛的藥代動力學性質。 三唑類藥物相互作用三唑類藥物相互作用 卡泊芬凈卡泊芬凈 caspofungin 卡泊芬凈卡泊芬凈作用機制作用機制 葡萄糖多聚物-1,3-D-葡聚糖是許多真 菌細胞壁的主要成分,功能為保持細胞 壁結構完整,使藥物不能滲入, -1,3-D- 葡聚糖合成酶催化真菌細胞壁中多聚 葡聚糖的合成。棘白菌素類通過抑制 -1,3-D-葡聚糖合成酶,使細胞生長周 期停滯,細胞壁完整性被破壞,胞內滲透 壓不穩,導致細胞溶解。 卡泊芬凈卡泊芬凈抗菌譜抗

18、菌譜 包括多種致病性曲霉菌菌屬和念珠菌 對新生隱球菌和鐮刀霉菌屬,毛霉菌,結合菌等 無活性。 卡泊芬凈卡泊芬凈藥代動力學藥代動力學 蛋白結合率96%。 組織分布以肝臟為高，腦脊液中幾乎不能 檢出。 經腎臟排泄。 清除半衰期為4050h。 卡泊芬凈卡泊芬凈用法用量用法用量 常規劑量（靜脈滴注） 首日給予單次70mg的負荷劑量，之后給予一日 50mg的維持劑量。 n對于療效欠佳且對本藥耐受性較好的患者可將 維持劑量加大到一日70mg。 卡泊芬凈卡泊芬凈注意事項注意事項 慎用(用藥后病情可能惡化)(國外資料) (1)肝臟功能不全或肝疾病患者(2)骨髓抑 制患者(3)腎功能不全患者 不推薦18歲以下的

19、患者使用 對妊娠及哺乳影響尚不明確 不建議將本品與環孢霉素同時使用 應使用生理鹽水配制 卡泊芬凈卡泊芬凈不良反應不良反應 常見的不良反應包括頭痛、發熱、惡心 、嘔吐、腹瀉等。 長期使用需監測肝功能指標。 米卡芬凈米卡芬凈 Micafungi 米卡芬凈米卡芬凈作用機理作用機理 米卡芬凈是一種半合成脂肽類化合物 ，能競爭性抑制真菌細胞壁的必須成 份1，3-b-D葡聚糖的合成，對真菌細 胞具有較高的特異性，能迅速殺滅真 菌，而對人體正常細胞影響不大。 米卡芬凈對深部真菌感染的主要致病 真菌曲霉菌屬和念珠菌屬有廣譜抗真 菌活性。 米卡芬凈米卡芬凈用法用量用法用量 曲霉病：50-150mg q.d 念珠

20、菌病：50mg q.d 對于嚴重或者難治性患者，根據病人 情況劑量可增加至300mg/天。在此用 量時安全性尚未完全確立，故必須謹 慎使用。 米卡芬凈米卡芬凈不良反應不良反應 靜脈炎 PICC 消化系統不良反應 畏寒、發熱 腹瀉、稀便 心臟毒性反應 神經系統不良反應 其安全性優于二性霉素B脂質體 米卡芬凈米卡芬凈注意事項注意事項 下列患者應慎用應慎用： 有藥物過敏史的患者； 肝功能不全的患者。 配伍禁忌配伍禁忌： 當本品與其他藥物一起溶解時可能產生沉 淀。 本品在堿性溶液中不穩定，效價會降低 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 Flucytosine 氟胞嘧啶氟胞嘧啶藥效學藥效學 本藥可進入真菌細胞內轉變為具有

21、抗 代謝作用的氟脲嘧啶，后者可取代脲 嘧啶進入真菌的脫氧核糖核酸，從而 阻斷核酸和蛋白質的合成。 抗菌譜本藥對念珠菌、球擬酵母菌、 隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性 ，對部分曲菌、著色真菌、芽生菌、 分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對 其它真菌和細菌作用較差。 氟胞嘧啶氟胞嘧啶藥代動力學藥代動力學 口服吸收量占給藥量的78%-90%。 藥物吸收后，廣泛分布在肝、腎、脾 等組織中，其濃度與血藥濃度大致相 仿。 腦脊液中藥物濃度約為血藥濃度的 60%-90%。 口服及靜脈注射后半衰期分別為2.5-6 小時、3-6小時。 約90%給藥量以原形從尿液排出。 血液透析可清除本藥。 氟胞嘧啶氟胞嘧啶用法用量

22、用法用量 靜脈滴注一日100-150mg/kg，分2-3次 給藥，靜脈滴注速度為4-10ml/min。 口服給藥一次1000-1500mg，一日4次 ，用藥療程為數周至數月。如胃腸道 反應大，亦可一日50-150mg/kg，分3- 4次服，以后再逐漸加量。 氟胞嘧啶氟胞嘧啶注意事項注意事項 因單用本藥易產生耐藥性，故宜與兩 性霉素B聯用以增加療效。 因腦脊液中藥物濃度較高，故本藥無 需鞘內注射給藥。 如單次服藥量較大，宜間隔一定時間( 如15分鐘)分次服用，以減少惡心和嘔 吐等不良反應。 氟胞嘧啶氟胞嘧啶不良反應不良反應 可見白細胞或血小板減少。偶可發生 全血細胞減少、骨髓抑制和再生障礙 性貧血。合用兩性霉素B較單用本藥 多見，此類不良反應