1、 生物可降解性冠狀動脈支架的研究進展 【關鍵詞】 血管成形術,經腔,經皮冠狀動脈；生物可降解支架；血管再狹窄 【摘要】 經皮冠狀動脈介入治療是不穩定型心絞痛和急性心肌梗死的主要治療手段，金屬支架置入術的近期療效顯著，但術后存在再狹窄率高、血栓源性強及支架永久存留于體內等缺陷，遠期效果不理想. 人們試圖研制新型生物可降解性冠狀動脈支架，希望這種支架既可暫時支撐管壁，保持血管通暢，又能抑制早期血栓形成及晚期新生內膜增生，還可作為藥物局部投放的載體，達到有效防止支架置入后血管急性閉塞和降低再狹窄發生率. 生物可降解性血管支架現可分為生物可降解膜被覆金屬支架、藥物涂層支架、完全生物可降解性冠狀動脈支架

2、和載藥生物可降解性冠狀動脈支架4種類型，研制應用已不斷取得進展，但仍面臨不少問題. 隨著科學技術的進步，各學科協作的加強，載藥生物可降解性冠狀動脈支架有望最終取得成功. 【關鍵詞】 血管成形術，經腔，經皮冠狀動脈；生物可降解支架；血管再狹窄 經皮冠狀動脈介入治療已成為治療不穩定型心絞痛和心肌梗死的主要手段，近期療效顯著，但術后高達10%20%的再狹窄發生率卻嚴重降低了PCI遠期療效. 血管彈性回縮、內膜損傷、血栓形成、血管內膜及平滑肌增生是導致再狹窄的主要原因1-4. 高壓擴張金屬支架易造成血管內膜損傷，誘發血管內膜增生導致再狹窄. 金屬支架還存在血栓形成、出凝血并發癥、屈曲性不匹配、金屬物永

3、久存留于體內增加支架內再狹窄發生率等缺陷. 為降低支架內再狹窄發生率，克服金屬支架上述缺陷, 研制新型支架勢在必行. 自1988 年Stack等5研制早期的生物可降解性支架以來，國內外學者做了大量研究，目前載藥生物可降解性冠狀動脈支架已取得明顯進展. 1BDS應具備的優點 理想的生物可降解性冠狀動脈支架應具備以下優點： 金屬支架相當的機械力學性能； 生物可降解性，在完成對血管壁一定時間的機械支撐作用后可自行降解，降解產物對組織無毒副作用； 良好的順應性，易于通過病變血管； 良好的組織相容性及血栓源性； 比金屬支架更易攜帶藥物，局部緩慢投放； 良好的示蹤性. 2BDS的制作材料 用于制作BDS

4、的材料有聚乳酸、聚左旋乳酸、聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物、聚已酸丙酯、聚羥基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物等. 材料及工程學研究表明，通過選用不同的生物可降解材料與配比，應用不同的技術工藝可制成多種類型、規格的BDS. 生物可降解物質在生物體內吸收不明顯，通過水解反應逐漸降解，產物為CO2和H2O,一般開始降解時間為68 wk. 研究表明，血管閉塞和再狹窄主要發生在最初的36 mo中，支架的暫時存留特性有利于防止血管急性閉塞和再狹窄的發生6. 不同的生物可降解物降解速率不同，可降解共聚物也因所含物質的量不同而有不同的降解速率. 生物可降解物質僅引起輕微的異物反應，在損傷修

5、復過程中炎癥反應輕微，無熱原、無溶血、無全身毒性和細胞毒性，有良好的生物相容性和可吸收性. 整個過程較少引起新生內膜增生及血栓形成，能在一定時間內保持血管通暢. 目前支架材料應用較多的為PLA, PLLA及PGLA. 在美國，PLLA和PGLA已被食品與藥物管理局批準為可應用于人體的生物工程材料. Venkatraman等7通過改進工藝, 使PLLA支架的支撐力達到 MPa,而普通的不銹鋼支架的支撐力為 MPa. 在機械強度上，PLLA已達到金屬支架水平. 隨后Tan等8和Venkatraman等9又報道通過改變聚合物支架的成份、配比和制作溫度可使BDS在37條件下通過彈性記憶方式在數分鐘內自

6、擴張到原來大小. Di Mario等10報道可降解鎂合金支架正在進行動物及臨床試驗. Zartner等11首次將鎂金屬支架成功置入一早產兒的左肺動脈，初步結果均令人滿意. 因此金屬鎂有望成為BDS的新型材料. 3生物可降解性冠脈內支架的應用 目前，研制開發的BDS主要分4種類型，即生物可降解膜被覆金屬支架、載藥生物可降解膜被覆金屬支架、生物可降解性冠狀動脈支架和載藥生物可降解性冠狀動脈支架. 生物可降解膜被覆金屬支架第一個廣泛使用的金屬支架是PalmazSchatz支架. 金屬支架置入后有高達25%40%的再狹窄發生率，這促使很多學者對金屬支架的材料及設計進行改性，以提高支架的組織相容性和減少

7、血栓源性，降低再狹窄發生率. 生物可降解膜被覆金屬支架的表面為一薄層生物可降解聚合物，既保留了金屬支架機械力學性能，又具有血栓源性小、炎性反應輕微和內膜增生少等特性. van der Giessen等12對幾種生物可降解聚合物被覆金屬支架進行了研究，將多聚物被覆金屬支架置入豬冠狀動脈，4 wk后發現PCL, PHBV 和 POE多聚物金屬支架引起廣泛的炎癥反應；PGLA和PEO/PBTP多聚物被覆金屬支架引的炎癥反應比前三種小，但還是比較明顯，而這種反應在體外實驗是難以見到的. Lincoff 等13報道，用低分子質量和高分子質量的PLLA被覆鉭絲支架植入豬冠狀動脈，在低分子質量組發現有急、慢

8、性炎癥反應，高分子質量組則無明顯反應. 但在新生內膜增生方面，兩組均與對照組相似. Schellhammer等14將7個PLA被覆鎳鈦支架置入5只犬動靜脈瘺模型中，術后觀察9 mo，組織學檢查發現PLA組織相容性較好. 上述研究表明，單純生物可降解膜被覆金屬支架雖然組織相容性較好，但在防治PCI術后再狹窄上試驗結果并不理想. 藥物涂層支架從理論上講抑制血小板黏附、血栓形成、血管內膜增生的藥物可防止支架內再狹窄. 近年研制出的藥物涂層支架對于防治再狹窄成效顯著. 這種支架由金屬支架、聚合物基質和藥物三部分組成. 金屬支架為主體，采用3l6 L不銹鋼、鈷基合金、鎳鈦合金等材料. 基質為可降解多聚物

9、薄膜，它是藥物搭載控釋的平臺. 常用的基質材料有PLA, PLLA, PGLA, PAGA等. 選用的藥物有雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、肝素、多肽等. 通過控制基質的降解速度，藥物釋放可以持續數周、數月，甚至超過1年. Strecker等15將地塞米松聚合物涂層金屬支架置入犬股動脈，對側股動脈置入普通裸金屬支架作對照，對地塞米松抑制內膜增生、預防支架內再狹窄的療效進行評價，結果顯示地塞米松支架能明顯抑制血管內膜增生. Alt等16-17對水蛭素及伊洛前列素PLLA被覆支架預防再狹窄療效進行了研究,結果表明該支架能有效減少再狹窄的發生率. 目前臨床應用最廣泛的藥物涂層支架為雷帕霉素和紫杉醇支架.

10、 雷帕霉素是大環內酯類抗生素，能阻止有絲分裂過程中細胞從G1期向S期轉化，抑制細胞增殖. Cater等18應用豬和兔模型，在植入支架28 d后，雷帕霉素涂層支架的新生內膜增生要比裸金屬支架減少35%50%. 雷帕霉素涂層支架運用于人類研究是由Sousa等19主持實施的，該研究在45例心絞痛患者中置入雷帕霉素支架, 術后隨訪4, l2, 24 mo未發現支架內再狹窄. 隨后RAVEL, SIRIUS和SinoSIRIU多中心、前瞻性、隨機和雙盲試驗證實，雷帕霉素涂層支架預防再狹窄有顯著療效. 紫杉醇為一種微管抑制劑，通過作用于細胞的微管，抑制G1/GO和G1/M期的細胞復制來抑制細胞和新生內膜的

11、增生. ELUTES, TAXUSI等多中心、123下一頁 前瞻性、隨機和雙盲試驗證實紫杉醇支架能顯著減少支架內再狹窄發生率，防治再狹窄有確切臨床療效. 藥物涂層支架兼有抗血管重塑和抗增殖作用，已使再狹窄率降低到10%左右，結果令人振奮. 藥物涂層支架盡管是目前防治再狹窄的最好方法，但缺點依然明顯. 支架一旦置入就不能取出，也不能降解，遺留金屬物將永久存留于體內造成遠期再狹窄率升高，高達10%的再狹窄率仍不能令醫患雙方滿意. 隨著研究的深入，攜帶兩種或兩種以上藥物的第二代復合藥物支架可能出現，有望進一步降低再狹窄率，穩定和清除局部粥樣斑塊. 完全生物可降解性冠狀動脈支架完全生物可降解性冠狀動脈

12、支架的研制是一項具有創新意義和挑戰的工作. Susawa等20用PGLA制成支架，植入15例犬冠狀動脈后支架無移動、破裂和急性血栓形成. 支架在降解過程中雖有血栓形成和異物反應，但均未出現急性、亞急性血管閉塞. Tamai等21首次將完全BDS應用于患者，25個PLLA支架運用球囊擴展技術成功置入15例患者冠狀動脈內的19個病變處. 該IgakiTamai 支架為單一聚合物支架，厚度 mm, Z字型螺旋狀. 與目前支架置入方法不同，聯合應用了溫度記憶自膨脹和球囊擴張技術置入. 首先，向輸送球囊注入含有造影劑的70熱水，使球囊和支架得以膨脹，隨后，再以中等壓力6081419 kPa膨脹球進一步擴

13、張支架. 支架在37的環境里經過2030 min繼續膨脹，其支撐力可接近或超過PalmazSchatz支架. 置入后30 d支架內無血栓形成和主要心臟事件的發生,置入后1 d，3 mo和6 mo連續行冠狀動脈造影和血管內超聲檢查結果滿意，初步結果表明： PLLA支架在臨床應用是可行、安全和有效的. Tamai等研究的創新性在于其支架結構由編織型支架改為z形螺旋支架. 支架結構的變化減小了支架對血管壁的損傷，減輕了術后急性血栓形成和組織增生. 但支架快速擴張階段所必需的熱量是一個值得關注的問題，即使是短時間的中等熱度仍然可以導致血管壁的壞死，增加血小板黏附的機率，從而增加血栓形成的風險，并可在后

14、期引發血管平滑肌細胞的增生. 初步結果令人滿意，但要證實PLLA支架的長期療效尚需對更多病例的運用和臨床試驗. 2017年Uurto等22報道了生物可降解自擴張PLA支架的初步研究，將自擴張生物可降解性PLA支架和裸金屬支架置入2只豬和3只小獵犬的髂總動脈，發現血管損傷及血管炎癥反應兩組無明顯差別，但PLA支架血管內管直徑減少及內膜增生較金屬支架更為明顯，表明PLA支架促進血管內膜增生，支架的機械特性和支架置入裝置都還有待改進. 生物支架已經運用到人類，原則上是可行的，但現有的完全生物可降解支架還不夠完善，有待改進. 過去10年的研究表明：如果不開發新的支架材料，不重新對現有材料的化學結構和物

15、理特性進行工程設計，要取得成功是不可能的. 載藥生物可降解性冠狀動脈支架這種支架由完全BDS和藥物兩部分組成，以可降解聚合物為主體，兼顧藥物涂層支架與BDS的優點，能夠在更長的時間內提供更大的藥物載荷；能夠投放多種藥物；不但治療支架內再狹窄，還可治療原發病；對血管壁的機械作用力隨著支架的降解而減小，抑制血管內膜增生. Vogt等23對紫杉醇生物可降解性冠脈支架的生物相容性、技術可行性、對支架內再狹窄的影響進行研究. 該支架主體為PLLA，呈雙螺旋結構，在低于37的條件下摻入了紫杉醇. 運用改進性球囊導管，將12只含紫杉醇可降解聚合物支架、12只單純可降解聚合物支架和12只316L裸金屬支架成功

16、置入36只豬冠狀動脈中，結果顯示： 3 wk和3 mo的冠脈狹窄，紫杉醇組為%和%，單純可降解支架組為% 和% ，裸金屬支架組為% 和% ，各支架置入處均可見早期內皮化，聚合物置入處可見局部輕微炎癥反應. 研究表明這種新型支架具有足夠的機械穩定性，置入裝置較IgakiTamai支架有明顯改進，通過摻入紫杉醇藥物能有效減少支架內再狹窄發生率. Uurto等24對另一種聚合物藥物支架也進行了報道，將含有地塞米松和HMG輔酶A還原酶抑制劑simvastatin兩種藥物可降解PLA支架和自擴張金屬Wallstent支架置入的豬髂總動脈進行對比研究，結果顯示地塞米松聚合物支架能減少血管內膜增生，具有較好

17、的生物相容性和可靠性，進一步證實藥物PLLA 支架在血運重建及防治支架內再狹窄是可行的. 4結語與展望 藥物涂層金屬支架置入進行血運重建是當前治療冠狀動脈疾病的最有效方法，但Tiami等和Vogt 等研究所取得的標志性工作為新型載物生物可降解性冠狀動脈支架開創性研究指明了方向. 載藥BDS有較好的生物相容性，血栓源性小，置入后血管內皮化更完全，載藥局部釋放，可抑制新生內膜增生，術后能減少抗凝藥的用量，縮短給藥時間. 支架降解可減輕對血管平滑肌細胞和內膜的長期刺激，降低再狹窄發生率. 盡管載藥BDS目前所取得的進展令人鼓舞，但其在機械強度、體積、X 線示蹤性、支架置入系統等方面還不能完全適應臨床

18、需要25. 可以預見，在未來的510年，隨著科技的發展、各專業協作的加強，BDS目前所面臨的問題一定能夠得以解決，取得成功并最終為人類健康造福. 【參考文獻】 1 Mehran R, Dangas G, Abizaid AS, et al. Angiographic patterns of instent restenosis: classification and implications for longterm outcomeJ. Circulation, 1999,100：1872-1878. 2 Nakatani M, Takeyama Y, Shibata M, et al. Me

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