1、藥物警戒快訊 2011 年第 2 期（總第 94 期）2011 年 02 月 24 日 發布內容提要英國發布噻托溴銨吸入劑的安全性研究信息EMA 對含重組人生長激素的藥物進行評估英國警告舒尼替尼合并雙膦酸鹽治療的頜骨壞死風險他莫昔芬在某些患者中出現治療應答降低的風險英國發布人乳頭瘤病毒疫苗的安全性審查結果英國發布噻托溴銨吸入劑的安全性研究信息英國藥品和健康產品管理局（ MHRA ）在2010年第4期Drug Safety Update中發布了關于吸入 型抗膽堿藥噻托溴銨（ Tiotropium ）的安全性研究信息。噻托溴銨是一個長效毒蕈堿受體拮抗劑，批準作為處方藥用于維持支氣管擴張的治療，以減

2、輕慢性阻塞性肺疾病（COPD）的癥狀。商品名思力華（Spiriva ），有兩種制劑：用藥粉吸入器 Han diHaler從一粒 含有18速噻托溴銨的膠囊中吸入藥粉，每天一次；用軟霧吸入器Respimat給藥，每撳2.5卩噻托溴銨，2 噴，在每天的同一時間給藥一次。MHRA 之前已經注意到，近期關于吸入型抗膽堿藥的安全性研究結果存在不一致性。盡管一些公布 的研究已經表明與這些藥物的使用有關的心血管死亡、心肌梗死或卒中的風險增加，但是一個大型的4年期安慰劑對照隨機、雙盲試驗顯示，與安慰劑相比用藥粉吸入器HandiHaler 給藥的噻托溴銨與全因死亡、心肌梗死或卒中風險的非顯著性降低有關。在一項最近

3、完成的安全性研究中發現，與安慰劑相比，日劑量為5g勺思力華Respimat改善了 COPD 患者的肺功能、 COPD 惡化狀況和生活質量，但其全因死亡率增加。對包括 6096 例患者的 3 個 1 年期和 1個 6 個月治療期的安慰劑對照試驗進行回顧性合并分析，結果顯示思力華藥物組患者的全因死亡率 有非顯著性的增加：在計劃治療期內，思力華組 68例患者死亡（發生率 IR2.64 例/100 患者年）與安慰 劑組 51例患者死亡（ IR 1.98 例/100患者年）相比，發生率比為 1.33（95%CI 0.93-1.92）。在對不同患 者的亞組進行事后分析，觀察到已知患有心律失常的患者死亡率顯

4、著增加。與之相反，對長于4 周的研究進行合并分析，包括 17104 例患者，使用思力華 HandiHaler 或安慰劑治療，結果顯示，全因死亡率的 發生率比為 0.85（ 95% CI 0.75-0.97）。在這些研究中，思力華 Respimat 和 HandiHaler 研究人群在基線上存在差異，包括吸煙狀況、性別、疾病的嚴重程度，死亡的原因也不相同。 使用 Respimat 和 HandiHaler 裝置導致全因死亡率出現顯著差異 的根本原因還不清楚，也可能是一個偶然的發現，目前正在進行更多的研究。給醫生的信息和建議：近期的分析顯示，與安慰劑相比，思力華 Respimat 與全因死亡率的非

5、顯著性增加有關；而思力華HandiHaler 與全因死亡率的降低有關。兩者間存在顯著差異的根本原因尚不清楚，也可能是一個偶然發 現，更多的研究正在進行中。對于已知患有心律失常的患者，應慎用思力華Respimat。提醒使用噻托溴銨的 COPD患者不要超過推薦的日劑量（1粒思力華Han diHaler 18進膠囊，或2噴思力華 Respimat2.5譏。MHRA 網站）EMA 對含重組人生長激素的藥物進行評估歐洲藥品管理局（ EMA ）人用藥品委員會（ CHMP ）已經開始審查歐盟集中授權或經歐盟國家程序 授權的含重組人生長激素藥物的安全性。 CHMP 將調查所有現有的關于重組人生長激素的數據，以

6、重新 評估這些藥物的效益 /風險。在審查期間， CHMP 確認沒有需立即關注的安全性問題，但提醒使用者應嚴格按照適應癥和批準的劑量用藥，不應超過重組人生長激素藥物的最大推薦劑量50卩g/kg體重/天。重組人生長激素是使用重組 DNA 技術生產的一種人生長激素， 用于治療與生長激素缺乏有關的疾病 和身材矮小癥。包括因生長激素缺乏、特納綜合征（Turner syndrome）或慢性腎功能不全而導致生長障礙的兒童。此次審查始于法國藥品管理局關于使用含重組人生長激素藥物治療兒童期患有先天性的生長激素缺 乏和先天性或妊娠期身材矮小的患者的長期流行病學研究的信息。該研究的結果表明與普通人群相比， 用重組人

7、生長激素治療的死亡風險增加。關于生長激素治療的安全性和適用性的研究是由歐洲委員會資 助，并由涉及 8 個歐盟成員國的兒科內分泌專家、流行病學家和生物統計學家的歐洲協會進行，該研究 仍在進行，預期將會有更多的結果。（ EM A 網站）英國警告舒尼替尼合并雙膦酸鹽治療的頜骨壞死風險英國藥品和健康產品管理局（ MHRA ）和輝瑞公司聯合發布了有關舒尼替尼（商品名Sutent,索坦）的最新安全性信息。/或轉移性惡性胃舒尼替尼適用于因對甲磺酸伊馬替尼耐藥或不耐受而治療失敗的不能手術切除和 腸道基質腫瘤（ GIST ）的成人患者，以及晚期 /轉移性腎細胞癌（ MRCC ）的成人患者。自 2006 年 1

8、月 26 日（國際誕生日）至 2010 年 1 月 31 日，全球使用舒尼替尼的患者估計達到 1014 00人（包括上市后和臨床試驗患者）。與舒尼替尼有關的頜骨壞死（ONJ）病例共27例。已報告使用舒尼替尼治療癌癥的患者出現 ONJ 的病例中， 大多數之前接受過雙膦酸鹽或正在合并使用雙膦酸鹽靜脈給 藥治療。對于雙膦磷酸鹽類， ONJ 是一個已確定的風險，舒尼替尼可能是出現頜骨壞死的一個附加風險 因素。當舒尼替尼和雙膦酸鹽類同時或順序給藥時，尤其應考慮此潛在風險。在用舒尼替尼治療期間，其有效的抗血管形成活性可能會增強氨基膦酸酯對涉及壞死骨礦化基質的 骨重建的抑制作用，并抑制粘膜修復，從而導致骨暴

9、露于傳染性病原體中。上述軟組織損傷可能在頜骨 壞死的發病機制中起作用。因此，當舒尼替尼和雙膦酸鹽類同時或順序給藥時，應慎重。在用舒尼替尼治療前，應考慮進行牙 科檢查和適當的預防性的牙科檢查。對于之前接受過或正在接受雙膦酸鹽類靜脈給藥的患者，應盡可能 避免進行有創牙科手術。舒尼替尼的產品特征摘要（SPC）已經更新。他莫昔芬在某些患者中出現治療應答降低的風險歐洲藥品管理局（EMA ）人用藥品委員會藥物警戒工作組 （PhVWP）在2010年9月份召 開的全體會議中討論了他莫昔芬在某些患者中出現治療應答降低的風險。同年11 月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA ）在2010年第4期Drug Safe

10、ty Update中也發布了他莫 昔芬的類似風險信息。他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調節劑， 適用于雌激素受體陽性的絕經前和絕經后的女性乳腺癌患者的姑息和輔助治療。雌激素受體陽性乳腺癌細胞的擴增是對雌激素的應答。他莫昔芬通過與癌細胞表面上的雌激素受體結合起作用，使雌激素不再刺激這些細胞擴增，這些已知從而減少腫瘤細胞的生長。 他莫昔芬在體內經代謝過程大量分解形成幾個中間體，的代謝產物具有與他莫昔芬相似或更高的藥理活性。活性代謝物的形成，如4-羥基 -N- 去甲基他莫昔芬（ endoxifen ）主要是經細胞色素 P450 CYP2D6 酶（以下稱為 CYP2D6 ）代謝而 形成。近來，在醫學文獻

11、中發表了一些關于CYP2D6 基因多態性對他莫昔芬治療乳腺癌潛在影響的研究。這些研究引起了對攜帶編碼CYP2D6 遺傳無效等位基因的患者，或同時使用抑制 CYP2D6 藥物的患者的關注。由于阻斷了 CYP2D6 活性，使得他莫昔芬的活性代謝物 （與雌激素受體結合力最強）濃度降低，所以他莫昔芬可能不適用于這些患者的治療。因此， PhVWP 審查了關于此方面的現有證據。一份問題列表被發送給原產國產品的上 市許可持有者，并要求發表意見，特別是針對 CYP2D6 弱代謝型患者、同時使用 CYP2D6 抑制劑患者和與 CYP2D6 多態性有關的不同種族患者使用他莫昔芬治療應答降低的風險。PhVWP 對上

12、市許可持有者的回復進行評估的同時， 一些新的研究也相繼發表。 PhVWP 通過審查所有當前現有的數據， 并且考慮到已發表的研究的局限性和對其爭議的討論， 在征 求了 CHMP藥物基因組學工作組（PGWP）和關于腫瘤學的科學建議工作組（ SAG ）的意 見后，得出以下評估結果：（ 1）他莫昔芬對 CYP2D6 弱代謝者的療效一項包括 1325例來自美國和德國的患者（ 95.4%為絕經后婦女）的研究 1表明： CYP2D6 弱代謝者乳腺癌復發的風險明顯增加。這些患者均被診斷為患有激素受體陽性非轉移性 乳腺癌，使用他莫昔芬治療后沒有進行化療。另外一些研究也被進行了審查。有關證明 CYP2D6 弱代謝

13、型可能與他莫昔芬應答降低 的研究較少 2-6 ，少數對白種人群的研究 7-9 還顯示了相反的結果。 所有這些都削弱了證明CYP2D6 弱代謝型患者對他莫昔芬應答能力降低的證據力度。最近發表的一項大型研究 10 ，包括來自 SEARCH 研究 （即腫瘤遺傳流行病學和風險因 素的研究， 3155 例患者用他莫昔芬治療， 3485 例患者沒有用他莫昔芬治療）數據，表明弱 代謝者的基因變體 CYP2D6*6 與乳腺癌特異性生存率降低有關。但是，與之前的結果相比， 沒有顯示 CYP2D6*4 與更差的臨床預后有關。對中強代謝表型等位基因的變體對他莫昔芬臨床療效的影響也進行了討論， 觀察到不同 的研究之間

14、有巨大的差異性，但沒有得出確切的結論。（ 2）他莫昔芬對使用強效 CYP2D6 抑制劑患者的療效另一項11基于人群的隊列研究討論了關于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和接受他莫昔芬治療的女性乳腺癌患者死亡率。 在該研究中， 使用來自加拿大安大略省的健康 檔案數據庫的數據來評價使用他莫昔芬和SSRIs的女性乳腺癌患者的臨床預后。發現乳腺癌死亡風險隨著與帕羅西汀（一種有效的 CYP2D6 抑制劑）聯用治療時間的延長而增加，但 是與其他SSRIs聯用，沒有顯示風險增加。例如，在他莫昔芬使用期間的41%時間內合并使用帕羅西汀， 將會導致每 19.7位（95% CI 12.5-46.3）接受治

15、療的女性患者中有1 位在停用他莫昔芬后 5 年內因乳腺癌死亡。 他莫昔芬與帕羅西汀重疊使用的時間分別達到他莫昔芬 的 25%、50%和 75%，相應的乳腺癌死亡風險分別增加24%、54%和 91%。在一項更近期的研究 12中，沒有證據表明 CYP2D6 抑制劑和他莫昔芬聯用的療效降 低。但鑒于是從現有的研究和強大的機制模型中得到的結果，作者認為應慎重看待。綜上， PhVWP 認為現有公布的數據，主要是關于絕經后婦女使用他莫昔芬治療乳腺癌 的數據，顯示 CYP2D6 多態性可能與患者對他莫昔芬的治療應答差異有關， CYP2D6 弱代 謝型患者可能降低他莫昔芬的治療應答。現有的數據也未能明確將CY

16、P2D6 試驗應用于臨床來預測他莫昔芬療效和臨床預后的意義。 目前還沒有充足的證據為不同基因表型患者使用他莫昔芬提供建議。另外，PhVWP注意到，在醫學文獻上描述了與 CYP2D6抑制劑的藥代動力學相互作用,顯示具有更高活性的他莫昔芬代謝物之一的 endoxifen ，血漿水平減少了 65-75%13 。有文 獻報道了與 SSRI 抗抑郁病藥（如帕羅西汀）聯用時，他莫昔芬的療效降低 11。但是，在 其他一些研究中，與 CYP2D6 抑制劑聯用，他莫昔芬療效的降低不明顯。因為不能排除他 莫昔芬的療效降低， 尤其在藥代動力學數據和機制上似乎可能的情況下， 因此應盡可能避免 與強效 CYP2D6 抑

17、制劑聯用（如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁、西那卡塞或安非他酮） 14 。PhVWP建議在含有他莫昔芬藥品的特征摘要（SPC）和包裝插頁上強調 CYP2D6弱代謝者對他莫昔芬的治療應答可能降低， 并且警告在使用他莫昔芬治療期間， 應盡可能避免使 用強效 CYP2D6 抑制劑。參考文獻：1 Schroth W, Goetz MP, Hamann U, et al. Association between CYP2D6 polymorp hisms and outcomes among women with early stage breast cancer treated with tamoxifen

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27、 breast cancer. J Clin Onco l. 2010; 28: 3784-3796.（EMA 網站， MHRA 網站）英國發布人乳頭瘤病毒疫苗的安全性審查結果目前，人乳頭瘤病毒（ HPV ）疫苗（商品名 Cervarix ）免疫接種計劃已經在英國成功地 完成了兩年，并且準備進入第三年。至 2010年 7月末，在英國 12-18 歲的女性至少接種了 450 萬劑的 Cervarix 疫苗，該疫苗顯示了非常好的安全性。大多數黃卡報告都與產品信息中 已知的副作用一致， 或與注射過程有關， 而與疫苗本身無關。 在英國沒有發現 Cervarix 新的 風險，目前效益 /風險比是正向的。英國藥品和健康產品管理局（