1、1、CEP認(rèn)證與COS認(rèn)證介紹CEP 認(rèn)證與 COS 認(rèn)證等同，均代表歐洲藥典適應(yīng)性證書，即certificate of suitability tomonograph of European Pharmacopoeia 。1 998 年，根據(jù)公眾健康委員會(huì)決議 (AP-CSP(99) 4號(hào))，由“歐洲藥品質(zhì)量管理局”(EDQM ),對于已經(jīng)收載到歐洲藥典(EP)的原料藥啟動(dòng)了一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序，即“歐洲藥典適用性認(rèn)證”( Certification of Suitability toMonograph of European Pharmacopoeia,早期簡稱 COS，現(xiàn)稱CEP)，對

2、于通過認(rèn)證的原料藥， 將授予一個(gè)“歐洲藥典適用性證書” ，即 CEP 證書。如果擬上市的藥品中使用的原料藥已獲 得CEP，上市許可申請(MAA )可直接使用該證書，審評(píng)當(dāng)局不再對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行評(píng) 價(jià)。COS 認(rèn)證目的是考察歐洲藥典是否能夠有效地控制進(jìn)口藥品的質(zhì)量，這是中國的原料藥合 法地被歐盟的最終用戶使用的另一種注冊方式。這種注冊途徑的優(yōu)點(diǎn)是不依賴于最終用戶， 可以由原料藥生產(chǎn)廠商獨(dú)立地提出申請。 中國的原料藥生產(chǎn)廠商可以向歐盟藥品質(zhì)量指導(dǎo)委 員會(huì)(EDQM )提交產(chǎn)品的 COS認(rèn)證文件(COS Dossier)，申請CEP證書，同時(shí)生產(chǎn)廠商 必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量管理嚴(yán)格遵循 GMP

3、標(biāo)準(zhǔn)，在文件審查和可能的現(xiàn)場考察通過之 后， EDQM 會(huì)向原料藥品的生產(chǎn)廠商頒 COS 認(rèn)證是否要 GMP 檢查？1999年，在 EDQM 制訂的 COS 認(rèn)證指南中提出：原料藥生產(chǎn)企業(yè)在 COS 認(rèn)證的申請文件 中必須附加兩封承諾信，一封信承諾其申報(bào)的原料藥是按照國際GMP 規(guī)范( ICH Q7A )進(jìn)行生產(chǎn)的，另一封信要求承諾同意歐洲 GMP 檢查機(jī)構(gòu)的官員進(jìn)行現(xiàn)場檢查。自 2000 年開 始中國部分 COS 認(rèn)證的申請廠家受到了來自歐洲的 GMP 檢查，并且檢查的頻率正在逐年 提高。隨著美國、 歐盟和日本三方在藥品注冊程序和法規(guī)上的相互協(xié)調(diào)，歐盟在進(jìn)口的原料藥注冊中逐步接近美國FDA的

4、偏重現(xiàn)場GMP檢查的辦法，今后有可能對每一家提出 COS認(rèn)證的 生產(chǎn)廠家進(jìn)行現(xiàn)場的 GMP 檢查。 COS 認(rèn)證過程對企業(yè)是有積極意義的，會(huì)使企業(yè)的 GMP 管理達(dá)到國際水平，而且隨著美、歐、日三方協(xié)調(diào)的進(jìn)一步發(fā)展，通過歐盟的GMP 檢查和COS 認(rèn)證最終有可能直接進(jìn)入美國和日本市場，至少會(huì)使美國FDA 的注冊變得更為容易。因此，盡管目前 EDQM 還沒有對 COS 認(rèn)證的申請人全部進(jìn)行 GMP 檢查，但中國的原料藥 生產(chǎn)廠家在提出 COS 認(rèn)證申請的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)為歐盟 GMP 檢查做好充分的準(zhǔn)備。如果企業(yè) 認(rèn)為自己的 GMP 管理水平已經(jīng)十分完善，甚至應(yīng)當(dāng)主動(dòng)請求 EDQM 來做 GMP 現(xiàn)場

5、檢查， 以取得歐洲 GMP 檢查的認(rèn)可。國外的制藥企業(yè)主動(dòng)請求 GMP 檢查機(jī)構(gòu)來做現(xiàn)場檢查是很 常見的。歐盟GMP現(xiàn)場檢查的依據(jù)是國際原料藥GMP指導(dǎo)規(guī)范(ICH Q7A)，此規(guī)范是ICH指導(dǎo)委員會(huì)推薦歐洲共同體、日本和美國的藥政部門共同采取的原料藥生產(chǎn)的GMP 標(biāo)準(zhǔn)。歐洲委員會(huì)于 2001 年7月18日發(fā)布公告，對于制藥過程中的活性物質(zhì)的 GMP 執(zhí)行 ICH Q7A 標(biāo) 準(zhǔn)，并且納入了歐盟 GMP 標(biāo)準(zhǔn)( Eudralex Volume 4)的附件 18之中。2、歐洲 EDMF 文件簡介 按照歐洲共同體的相關(guān)法規(guī)， 歐盟成員國以外的國家生產(chǎn)的原料藥， 要想進(jìn)入歐洲市場， 用 于歐洲的藥物

6、制劑生產(chǎn) ,需要提交和登記歐洲藥物管理檔案(EDMF ， European Drug MasterFile)或歐洲藥典適用性證書 (COS ，又稱 CEP，Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia)歐洲藥物管理檔案( EDMF ，即 European Drug Master File )是藥品制劑的制造商為取 得上市許可而必須向注冊當(dāng)局提交的關(guān)于在制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥的基本情況的支持 性技術(shù)文件。 它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時(shí)進(jìn)行。 當(dāng)原料藥物的 生產(chǎn)廠家( ASM ，

7、即 The Active Substance Manufacturer )不是藥品制劑上市許可證的申請 人時(shí)，也就是說當(dāng)制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時(shí)，為了保護(hù)原料藥物的生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價(jià)值的技術(shù)機(jī)密而由原料藥物的生產(chǎn)廠家提交給歐洲官方機(jī) 構(gòu)的文件。分為公開部分和保密部分。與美國 FDA 的 DMF 涵概藥品生產(chǎn)的全過程 CMC (Chemistry, Manufacturing and Control )不同，歐洲 DMF 則主要強(qiáng)調(diào)第一個(gè) C,即 Chemistry。 具體的說， EDMF 的主要內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化 學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)

8、及其限度、雜質(zhì)檢查等等。EDMF 的適用范圍 ：EDMF 適用于以下三類原料藥的申請：-仍由專利保護(hù)的新的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個(gè)成員國的藥典之中；-已過專利保護(hù)期的原料藥，并且這種原料藥沒有包括在歐洲藥典或任何一個(gè)成員國的藥典 之中；-包括在歐洲藥典或任何一個(gè)成員國的藥典之中的原料藥，當(dāng)這種原料藥使用一個(gè)可能留下藥典專論沒有提到的雜質(zhì)并且藥典專論不能足夠控制其質(zhì)量的方法生產(chǎn)時(shí)。EDMF 的變動(dòng)和更新如果 EDMF 持有人需要對 EDMF 的公開部分和保密部分做出變動(dòng)，則任何變動(dòng)均要向 主管當(dāng)局或 EMEA 上報(bào)，并通知所有申請人。若僅是修改 EDMF 的保密部分，并

9、且生產(chǎn)采 用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和雜質(zhì)范圍均沒有發(fā)生改變，修改信息只需提供給主管當(dāng)局；如果需要修改 EDMF 的公開部分，此信息必須提供給其他申請人和使用此 EDMF 的藥品上市許可證的持 有人，所有涉及到的申請人將通過適當(dāng)?shù)淖兏绦蛐薷乃麄兊纳鲜性S可證申請文檔。EDMF 持有人應(yīng)對 EDMF 文件在現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝，質(zhì)量控制，技術(shù)發(fā)展法規(guī)和科研要 求方面保持內(nèi)容更新。 如果沒有任何改變， 在歐盟內(nèi)使用此 EDMF 的第一個(gè)五年后， EDMF 持有人應(yīng)正式聲明 EDMF 文件的內(nèi)容仍然是不變和適用的，并提交一份更新的申請人或制 劑生產(chǎn)廠家的名單。EDMF 的遞交程序：根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求， ED

10、MF 只能在遞交制劑藥品上市許可證申請時(shí)遞交， 并且只有歐洲的制劑生產(chǎn)廠家及其授權(quán)的代表(如，進(jìn)口商)才能遞交EDMF 。遞交的 EDMF 應(yīng)包括兩個(gè)部分：-EDMF 的申請人部分(即公開部分)-原料藥生產(chǎn)廠家( ASM )的限制部分(即保密部分) 。兩個(gè)部分要分開遞交，因?yàn)樗幤飞鲜性S可證的申請人是不可以看到 EDMF 保密部分的。 其中 EDMF 的公開部分和保密部分組成的一個(gè)完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的 相關(guān)的評(píng)審機(jī)構(gòu)。 公開部分的一個(gè)副本由原料藥生產(chǎn)廠家提前寄給申請人， 并由申請人將此 部分包括在上市許可證的申請文件中。因此， EDMF 程序僅適用于當(dāng)原料藥的生產(chǎn)廠家 (ASM

11、 )不是藥品上市許可證申請人的情況。如果歐洲的藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)證， 證明遞交的 EDMF 申請文件是真實(shí)有效的，則給予藥 品上市許可證的申請人一個(gè) EDMF 登記號(hào)( Reference No. )。這樣我們作為原料藥的生產(chǎn)廠 家，就可以將我們的原料藥產(chǎn)品出口到歐洲，用于該制劑廠家的藥品生產(chǎn)。EDMF 的評(píng)估：當(dāng) EDMF 文件被提交后， 歐洲各國的主管當(dāng)局或歐洲藥物評(píng)審局 ( EMEA ，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product )會(huì)對 EDMF 的公開部分和保密部分進(jìn)行評(píng)估并提問。 對 EDMF 公開部分的提問會(huì)寫進(jìn)整個(gè)

12、評(píng)估報(bào)告并轉(zhuǎn)給申請人，對 EDMF 保密部分的提問則 被包含在評(píng)估報(bào)告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給 EDMF 持有人( EDMF Holders )，但主管當(dāng)局或 EMEA 會(huì)將上述情況連同所提問題的性質(zhì)通知申請人。申請人負(fù)責(zé) EDMF 持有人及時(shí)解答 這些問題。一旦因?yàn)檫@些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內(nèi)容發(fā)生變動(dòng)， EDMF 持有人將有責(zé)任向申請人提供更新的公開部分的文件，并由申請人提供給評(píng)審機(jī)構(gòu)。3、EDMF 申報(bào)廠家需要提供的資料國內(nèi)原料藥廠家進(jìn)行 EDMF 申報(bào)，需提供如下資料：1、 工廠資料：工廠名稱、地址、聯(lián)系人姓名、聯(lián)系電話、傳真、電子郵件地址2 、產(chǎn)品名稱：國際非專利名 (IN

13、N) 、藥典名稱 (USP, EP, BP, JP 等 ) 、化學(xué)名 、美國采用 名稱 (USAN) 、英國采用名稱 、化學(xué)文摘號(hào)。 制劑相關(guān)資料 (1)劑型 (2)制劑的含量規(guī)格 (3) 給藥方式和建議說明。3 、產(chǎn)品：分子式、分子量、平面結(jié)構(gòu)式、立體結(jié)構(gòu)式。4 、產(chǎn)品性質(zhì)：性狀、溶解性、 pH 值、比旋光度、熔點(diǎn) (或沸點(diǎn) ) 、多晶型性 ( 如果有，需要 分析其工藝形成、分離去除、質(zhì)量指標(biāo)、化驗(yàn)方法、性能特征 (IR, UV, NMR, MS , )等) 、手 性、異構(gòu)體、顆粒度、堆密度。5、 產(chǎn)品主要生產(chǎn)工廠名稱、 合同工廠名稱 合同實(shí)驗(yàn)室6、工廠和車間介紹(1) 工廠概述(2) 生產(chǎn)

14、設(shè)施介紹 (車間、潔凈精烘包、純化水系統(tǒng)、倉庫等)(3) 車間主要設(shè)備列表：a設(shè)備名稱、b.型號(hào)、c.材質(zhì)、d.容量(體積或單位時(shí)間生產(chǎn)量)、e. 生產(chǎn)廠、f.數(shù)量、g.位置。(4) 車間和公用系統(tǒng) (純化水系統(tǒng)、空氣系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng))的設(shè)備、儀器、儀表的維護(hù)和校驗(yàn)的管理規(guī)程 (請?zhí)峁┫鄳?yīng)的 SOP)。7、QC 實(shí)驗(yàn)室介紹：設(shè)施、人員8、生產(chǎn)工藝和工藝控制(1) 請給出工藝流程圖 (包括合成、提取和精制、干燥、粉碎、混合、包裝 )。(2) 請給出各步合成過程的反應(yīng)流程圖 (Reaction Diagram) 。此即化學(xué)反應(yīng)方程式，需要包括 反應(yīng)物、產(chǎn)物、中間體的名稱、分子式、分子量、重量，標(biāo)明溶

15、劑、催化劑、試劑等。反應(yīng) 物、產(chǎn)物、中間體等的結(jié)構(gòu)式和立體結(jié)構(gòu)。標(biāo)明反應(yīng)條件。(3) 請分別給出各步合成反應(yīng)、提取步驟、精制步驟和最后烘干、粉碎、混合和包裝： a. 工 藝配方列表，包括物料名稱、物料編號(hào)、比例、批重量。 b. 各步的生產(chǎn)批批量和收率 (重量 收率和摩爾收率 )范圍。 c. 混批的批量 (即商業(yè)批批量 )。(4) 生產(chǎn)工藝描述：敘述生產(chǎn)過程，包括原料，溶劑， 催化劑，試劑的數(shù)量，反映出商業(yè) 生產(chǎn)的典型批量，關(guān)鍵步驟的鑒別，工藝控制，設(shè)備和操作條件(例如溫度、壓力、pH、時(shí)間)。需要給出合成車間和潔凈車間的設(shè)備流程圖。(5) 請?jiān)斒霭b、標(biāo)簽粘貼規(guī)程。(6) 請列表表述關(guān)鍵工藝參

16、數(shù) /步驟及其控制范圍。需要說明選擇其為關(guān)鍵工藝參數(shù)/步驟的理由，以及其規(guī)定控制范圍的合理性。(7) 請列表表述工藝的中間控制。(8) 如果有兩條或兩條以上的工藝路線，應(yīng)該和主要工藝一樣詳細(xì)的解釋和說明另一種工藝。(9) 請描述再加工 (Reprocess 即相同工藝的返工和 Rework 即不同工藝的重新處理 )步驟。需 要證明再加工步驟是合理的 (即需要驗(yàn)證 )。(10) 請規(guī)定關(guān)鍵中間體。 并規(guī)定這些關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標(biāo)。 給出關(guān)鍵中間體的分析方法 (結(jié) 合其質(zhì)量指標(biāo) )。11 、成品的質(zhì)量指標(biāo)(1) USP 質(zhì)量指標(biāo) (最新版本 )以及檢測方法(2) 工廠內(nèi)控質(zhì)量指標(biāo)以及檢測方法(3)

17、 除藥典規(guī)定的指標(biāo)之外，還需包括： a. 總雜質(zhì)指標(biāo) b. 已知單雜指標(biāo) (基于 10 批以上的數(shù)據(jù)的計(jì)算)c.未知單雜指標(biāo)，且最大未知單雜必需w0.1% d.殘留溶劑指標(biāo)。溶劑包括生產(chǎn)中使用到的溶劑、作為反應(yīng)物使用的有機(jī)溶劑、原料(特別是起始物料中的殘留溶劑 )。每個(gè)殘留溶劑指標(biāo)分別基于 10 批以上的數(shù)據(jù)的計(jì)算。 e. 顆粒度 (包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品； 以及規(guī) 定顆粒度產(chǎn)品 ) f. 堆積密度 (包括未經(jīng)粉碎的產(chǎn)品；以及規(guī)定顆粒度產(chǎn)品)(4) 所有雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。(5) 雜質(zhì)(HPLC)檢測方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告、含量(HPLC)檢測方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告、殘留溶劑(GC)檢測方法的驗(yàn)證

18、方案和報(bào)告(6) 用于穩(wěn)定性研究樣品檢測的雜質(zhì) (HPLC) 和含量 (HPLC) 檢測方法的專屬性驗(yàn)證 (用二極管 陣列儀驗(yàn)證峰純度 )。以便確定 HPLC 方法是能夠顯示產(chǎn)品的穩(wěn)定性的。這需要結(jié)合產(chǎn)品的 強(qiáng)制降解試驗(yàn) (即破壞性試驗(yàn) )進(jìn)行。(7) 三份連續(xù)批號(hào)的成品化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件。(8) 請說明成品質(zhì)量指標(biāo)的每一項(xiàng)的依據(jù)、理由以及合理性。12 、物料控制 A(1) 所有原材料 (包括原料、起始物料、試劑、溶劑、催化劑)列表，項(xiàng)目包括物料名稱、物料代碼(根據(jù)物料編碼系統(tǒng) SOP)、每個(gè)物料的合格的原料供應(yīng)商。(2) 分別提供所有原材料的質(zhì)量指標(biāo)(3) 分別提供所有原材料的化驗(yàn)方法(4)

19、提供所有原材料的化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件各一份。(5) 請說明關(guān)鍵物料的指標(biāo)的合理性13 、物料控制 B(1) 請?zhí)峁┧邪b材料 (內(nèi)包材和外包材 )列表，項(xiàng)目包括物料名稱、物料代碼(根據(jù)物料編 碼系統(tǒng)SOP)、每個(gè)物料的合格的原料供應(yīng)商。(2) 所有包裝材料的質(zhì)量指標(biāo)(3) 所有包裝材料的化驗(yàn)方法(4) 所有包裝材料的化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件各一份。(5) 內(nèi)包裝材料的紅外光譜圖復(fù)印件一份,且說明是 LDPE 或是 HDPE。(6) 接觸產(chǎn)品的包材是食品級(jí)的證明或說明。15 、物料控制 D(1) 關(guān)鍵中間體列表 (包括使用到的回收溶劑 )(2) 各個(gè)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量指標(biāo)(3) 各個(gè)關(guān)鍵中間體的化驗(yàn)方法(4

20、) 各個(gè)關(guān)鍵中間體的化驗(yàn)報(bào)告單復(fù)印件16 、關(guān)鍵中間控制(1) 列表表示關(guān)鍵中間步驟、各步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標(biāo)范圍、相應(yīng)的檢測/化驗(yàn)方法。(2) 規(guī)定這些關(guān)鍵中間步驟的合理性(3) 關(guān)鍵中間步驟的參數(shù)或質(zhì)量指標(biāo)范圍的合理性17、 請?zhí)峁┕に囼?yàn)證方案和報(bào)告。18 、請?zhí)峁┕に囬_發(fā)、改進(jìn)的報(bào)告。特別是最近(后)一次的工藝變更。這些變更包括：生產(chǎn)工藝 (參數(shù) )、設(shè)備、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)地點(diǎn)、原材料、包裝材料、原材料和包裝材料和供應(yīng) 商、穩(wěn)定性研究等。并請列表顯示變更前后的關(guān)鍵工藝參數(shù)指標(biāo)(范圍 )的比較。19、 結(jié)構(gòu)確認(rèn)：請?zhí)峁┠骋慌a(chǎn)品和 EP 標(biāo)準(zhǔn)品的以下圖譜和相應(yīng)的解析 (結(jié)構(gòu)分析 )：(1) 紅

21、外光譜 (IR) (2) 紫外掃描圖譜 (UV) 質(zhì)譜(MS) (4)核磁共振氫譜(1H-NMR)(5) 核磁共振碳譜 (13C-NMR)(6) 差熱分析 (DSC)(7) X- 光衍射圖譜(8) 元素分析 (樣品和理論值 )(9) 晶體顯微照片(未經(jīng)粉碎的樣品以及 USP標(biāo)準(zhǔn)品)(10) 結(jié)構(gòu)解析報(bào)告20 、雜質(zhì)分析：(1) 所有潛在的已知的有機(jī)雜質(zhì)的名稱(中英文 )、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量、來源 (比如起始物料、其他原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、同分異構(gòu)體、手性異構(gòu)體、不同晶型等)、去除方式、 質(zhì)量指標(biāo) (每個(gè)已知雜質(zhì)、 最大未知單雜以及總雜質(zhì) )。需要結(jié)合長期穩(wěn)定性試驗(yàn)、 加速穩(wěn)定性試

22、驗(yàn)、破壞性試驗(yàn)、 HPLC 方法驗(yàn)證結(jié)合分析。(2) 所有潛在的殘留溶劑的名稱 (中英文 )、分子式、結(jié)構(gòu)式、分子量、來源(比如起始物料、其他原料、副產(chǎn)物等 )、去除方式、質(zhì)量指標(biāo)。(3) 所有潛在的無機(jī)雜質(zhì)的來源、去除(如結(jié)晶、離子交換、活性炭吸附等)以及質(zhì)量指標(biāo)。(4) 分析所有雜質(zhì)指標(biāo)的合理性。21 、成品的批分析， 統(tǒng)計(jì) 10-20 批的含量、 雜質(zhì)(單雜、 總雜)、殘留溶劑、 干燥失重等指標(biāo)。 并附 3 批化驗(yàn)報(bào)告單以及相應(yīng)批次的批分析原始記錄。22、 標(biāo)準(zhǔn)品 :：(1) 說明日常檢驗(yàn)所用的標(biāo)準(zhǔn)品來源(2) 如果使用的是“自備的工作標(biāo)準(zhǔn)品”或“中國藥品生物制品檢定所標(biāo)準(zhǔn)品”作為工作標(biāo)

23、 準(zhǔn)品，需要提供其來源，以及合成工藝等。23 、包裝：(1) 請?zhí)峁┊a(chǎn)品的包裝規(guī)程，以及相應(yīng)的內(nèi)外包材的工程圖(標(biāo)明尺寸 )。(2) (USP 產(chǎn)品的 ) 標(biāo)簽格式。(3) 說明選擇這類包材的理由：如防潮性、避光性、耐熱性、承重、撞擊等等。24、 穩(wěn)定性研究：(1) 加速和長期穩(wěn)定性研究方案(SOP)，包括穩(wěn)定性留樣批次的規(guī)定、研究條件(符合ICH指南 Q1A)(2) 有關(guān)批次的長期 (至少 2 年)和加速穩(wěn)定性 (至少 6 個(gè)月)研究結(jié)果匯總表。(3) 建議穩(wěn)定性樣品的檢測至少包括：含量、雜質(zhì) (單雜和總雜 )、干燥失重、熔點(diǎn)、比旋光 度、溶液 pH 值等，不需要檢測殘留溶劑、 鑒別等項(xiàng)目。

24、 偏差值不能夠超過成品指標(biāo)的 5%(相 對差值 )。(4) 穩(wěn)定性樣品的含量和雜質(zhì)分析，至少有一種是 HPLC 方法，且該方法是經(jīng)過驗(yàn)證、證明 是能夠顯示穩(wěn)定性的 (峰純度驗(yàn)證 )。(5) 破壞性 (強(qiáng)制降解：酸、堿、高溫、高濕、強(qiáng)光、氧化劑等)試驗(yàn)的條件和結(jié)果統(tǒng)計(jì)；附相關(guān)圖譜。(6) 根據(jù)以上結(jié)果，得出的產(chǎn)品有效期(或重新化驗(yàn)周期 )。(7) 如果提交文件時(shí)沒有達(dá)到 (2)中的時(shí)間規(guī)定，需要承諾繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，當(dāng)有結(jié)果時(shí)，提交 相關(guān)部門。4、EDMF 文件模板目錄1. 活性成分 31.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與常規(guī)檢驗(yàn) 51.1.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 61.1.2 常規(guī)檢驗(yàn) 71.2 科學(xué)資料 81.2.1 命名

25、 91.2.2 產(chǎn)品描述 91.2.3 生產(chǎn)方法 91.2.3.1 生產(chǎn)廠商和地址 91.2.3.2 合成路線 (含生產(chǎn)流程圖 ) 101.2.3.3 生產(chǎn)過程簡介 121.2.3.3.1 工序名稱 121.2.5 發(fā)展化學(xué)： 131.2.5.1 對照品 131.2.5.2 潛在異構(gòu)體 131.2.5.3 化學(xué)機(jī)構(gòu)證明 141.2.5.3.1 紅外光譜分析 141.2.5.3.2 紫外吸收光譜 171.2.5.3.3 核磁共振 (NMR) 201.2.5.3.4 質(zhì)譜 251.2.5.3.5 差熱分析與 X- 射線衍射 281.2.5.3.6 元素分析 351.2.5.3.7 物理化學(xué)性質(zhì) 3

26、61.2.6 雜質(zhì) 371.2.6.1 殘留溶劑 371.2.6.2 固體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn) 381.2.7 批分析 392.穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 452.1 分析方法 462.2 結(jié)論 462.3 長期實(shí)驗(yàn)： 472.4 加速實(shí)驗(yàn)： 482.5 影響因素實(shí)驗(yàn) : 495、CTD 文件介紹隨 著 由 美國 ， 歐 洲和 日 本 三 方 發(fā) 起 的 國 際 協(xié) 調(diào)會(huì)議 ( International Conference of Harmonization ，簡稱 ICH )的進(jìn)程， 在上述三個(gè)地區(qū)對于在人用藥申請注冊的技術(shù)要求方面 已經(jīng)取得了相當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一， 但直到目前為止， 各國對于注冊申請文件仍然沒有

27、一個(gè)統(tǒng)一 的格式。每個(gè)國家對于提交的技術(shù)報(bào)告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求。 在日本， 申請人必須準(zhǔn)備一個(gè)概要來介紹技術(shù)方面的信息； 在歐洲則必須提交專家報(bào)告和表 格式的總結(jié)；而我們在第一期的介紹中了解到美國 FDA 對于新藥申請的格式和內(nèi)容也有自 己的指南。為解決這些問題， ICH 決定采用統(tǒng)一的格式來規(guī)范各個(gè)地區(qū)的注冊申請，并在2003 年 7 月起首先在歐洲實(shí)行。這就是我們下面要向大家介紹的常規(guī)技術(shù)文件(CTD)。CTD 文件是國際公認(rèn)的文件編寫格式，用來制作一個(gè)向藥品注冊機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善 的注冊申請文件，共由五個(gè)模塊組成，模塊 1 是地區(qū)特異性的，模塊 2、3、4 和

28、5 在各個(gè)地 區(qū)是統(tǒng)一的。模塊 1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊機(jī)構(gòu)來指定。必須由合格的和有模塊 2： CTD 文件概述本模塊是對藥物質(zhì)量， 非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括， 經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任文件編寫工作。模塊 3：質(zhì)量部分 文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。模塊 4：非臨床研究報(bào)告 文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。模塊 5：臨床研究報(bào)告文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。在 CTD 文件中，需要我們原料藥廠家提交的只是在模塊 2 整體質(zhì)量概述（ The Qua

29、lity Overall Summary，即QOS）部分和模塊3質(zhì)量（Quality ）部分中涉及原料藥的化學(xué)性質(zhì)、 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料。 在整體質(zhì)量概述中原料藥廠家提供的資料應(yīng) 該能夠使質(zhì)量評(píng)審委員對模塊 3的相關(guān)內(nèi)容有一個(gè)大致的了解。EDMF文件是原料藥的質(zhì)量數(shù)據(jù)，在CTD格式中僅屬于模塊 3的原料部分（3.2.S）所涉及的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料，包括以下章節(jié)：3.2.S.1 一般性信息3.2.S.2 生產(chǎn)3.2.5.3 特征3.2.5.4 藥用物質(zhì)的控制3.2.5.5 參照標(biāo)準(zhǔn)品或參比物質(zhì)3.2.5.6 包裝密封系統(tǒng)3.2.5.7 穩(wěn)定性

30、在提交 CTD 文件時(shí)，同樣為了保護(hù)原料藥生產(chǎn)廠家的技術(shù)機(jī)密而需要由申請人配合原 料藥生產(chǎn)廠家的負(fù)責(zé)人單獨(dú)提交一份符合歐洲 CTD 格式的保密文件，以確保所有注冊申請 要求的相關(guān)資料直接提供給有關(guān)當(dāng)局，這個(gè)保密文件包括模塊3 中關(guān)于生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述，生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，工藝驗(yàn)證和數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)的內(nèi)容。 此外，還需要單獨(dú)提供一個(gè)整體質(zhì) 量概述，其內(nèi)容不在藥品上市許可申請各部分內(nèi)。整個(gè)保密文件必須符合CTD 的格式要求CTD 文件實(shí)行的意義：在國際藥品注冊申請的技術(shù)文件編寫中采用統(tǒng)一的格式將會(huì)顯著減少企業(yè)財(cái)力和物力 的投入， 縮短申請編寫的時(shí)間， 并且將簡化電子遞交的操作。 這些標(biāo)準(zhǔn)化的文件還將有助于

31、 注冊機(jī)構(gòu)的評(píng)審并加強(qiáng)同申請人之間的交流。 此外， 在各注冊機(jī)構(gòu)之間注冊資料的交換也將 隨之被簡化。通過 CTD 所提供的資料將更加清晰和透明，以利于文件中基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的評(píng)審和 幫助評(píng)審人快速定位所申請的內(nèi)容。 總之， 在全球經(jīng)濟(jì)一體化的大背景下， 采用協(xié)調(diào)一致的 注冊申請文件格式也是大勢所趨。如今應(yīng)該說我國越來越多具有遠(yuǎn)見的企業(yè)已經(jīng)開始為進(jìn)入歐美市場在積極準(zhǔn)備，同時(shí)也可喜的看到已經(jīng)有一些企業(yè)通過注冊申請的認(rèn)證，率先取得了在歐美市場銷售的合法資格， 不僅在國際市場上樹立了自己的品牌， 而且獲得了豐厚的利潤回報(bào)。 但是我們也看到許多企 業(yè)，雖然有優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和良好的發(fā)展商機(jī)， 由于缺乏編寫注冊申請文件

32、的經(jīng)驗(yàn)以及與歐美注 冊機(jī)構(gòu)溝通的有效手段， 浪費(fèi)了大量的時(shí)間和精力卻始終無法順利通過歐美藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)的 評(píng)審，白白把市場拱手讓給他人。 可以說藥品的注冊申請是一個(gè)技術(shù)性和專業(yè)性都非常強(qiáng)的工作，加之歐美對注冊申請的評(píng)審又是非常嚴(yán)格，更加大了我們申請的難度。請專業(yè)的咨詢公司幫助廠家制作申請文件，可以最大限度的保證廠家所提交文件的規(guī)范性，并且憑借專業(yè)公司同歐美注冊機(jī)構(gòu)的良好溝通來幫助廠家完善申請材料和生產(chǎn)管理。作為業(yè)界有經(jīng)驗(yàn)和有信譽(yù)的專業(yè)公司，我們愿意竭誠提供我們優(yōu)質(zhì)的咨詢服務(wù)，協(xié)助廣大有志于進(jìn)入歐美市場的原料藥企業(yè)共同開拓國際市場。基本概念 EDMF文件必須采用 CTD格式，舊文件限期修訂：由于ICH M4關(guān)于CTD格式的協(xié)議已進(jìn)入實(shí)施階段（ STEP 5）,歐盟從2003年7月1日起 強(qiáng)制性推行CTD格式。因此，歐盟藥品評(píng)價(jià)局（EMEA ）規(guī)定2003年7月1日以后在歐盟 申請注冊的藥品主文件（EDMF ）必須使用CTD格式。在此之前向任何歐盟成員國提交的EDMF文件可以繼續(xù)用舊格式提交補(bǔ)充或修改文件，但2004年12月31日以后將不再接受任何舊格式的補(bǔ)