1、第七章第七章 多基因遺傳病多基因遺傳病 (disease of polygenic inheritance) 一種遺傳性狀或遺傳病受兩對或兩對以上基因一種遺傳性狀或遺傳病受兩對或兩對以上基因 的控制，每對基因彼此間沒有顯性和隱性的關系，的控制，每對基因彼此間沒有顯性和隱性的關系， 每對基因對表型的效應都很小，但是各對基因的作每對基因對表型的效應都很小，但是各對基因的作 用有積累效應，這種遺傳方式稱為多基因遺傳用有積累效應，這種遺傳方式稱為多基因遺傳 （poly-genic inheritancepoly-genic inheritance）。）。 質量性狀質量性狀(qualitative tr

2、ait)(qualitative trait)： 單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的 分布是不連續的，可以明顯地將變異個體分為分布是不連續的，可以明顯地將變異個體分為2 23 3群，群， 2 23 3群個體間差異顯著。群個體間差異顯著。 o如：豌豆種子的形狀、多指、并指、白化病及紅綠色盲。如：豌豆種子的形狀、多指、并指、白化病及紅綠色盲。 120 cm 165 cm aa AA或或Aa 垂體性侏儒和正常人的身高垂體性侏儒和正常人的身高 完全顯性完全顯性 數量性狀數量性狀(quantitative trait)(quantitative trai

3、t)： 多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個 群體中的分布是連續的，不同個體之間的差群體中的分布是連續的，不同個體之間的差 異只有數量上的差異，沒有質的不同。異只有數量上的差異，沒有質的不同。 130 140 150 160 170 180 190 200 身高身高(cm) 80 70 60 50 40 30 20 10 變異數變異數 Nilsson-EhleNilsson-Ehle實驗實驗 （19081908） 研究小麥（研究小麥（wheatwheat）種皮顏色的遺傳）種皮顏色的遺傳 紅色種皮紅色種皮 白色種皮白色種皮 F2F2：由紅到白表現為各種類型：由紅到

4、白表現為各種類型 F1F1：淺紅色（不完全顯性）：淺紅色（不完全顯性） 據此提出多基因假說據此提出多基因假說 首先假定由首先假定由兩對基因兩對基因獨立控制。獨立控制。 F2中，累加性基中，累加性基 因的數目分別是因的數目分別是4、 3、2、1、0，分別，分別 控制從紅色到白控制從紅色到白 色的各種顏色。色的各種顏色。 不同數目的基因雜交 后的F2變異 ABABABAB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABBAABB ABAABBAABBAABB AABB ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC A

5、ABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC A

6、ABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC 其主要論點是： （1）數量性狀遺傳的基礎是兩對或兩對以上的等位基因， 每對等位基因之間無顯性與隱性的區別，呈共顯性； （2）每對等位基因在數量性狀形成中的作用是微小的， 這些基因被稱為微效基因，微效基因的作用可以累加，因而 可形成一個明顯的表型效應，

7、稱為累加效應； （3）這些微效多基因也是按照盂德爾定律進行分離和自 由組合； （4）數量性狀的遺傳除受微效基因的作用外，還受環境 因素的影響。 常見的人類多基因性狀有身高、體重、膚色、智力等， 某些先天性畸形、高血壓、消化性潰瘍、糖尿病、精神分裂 癥、局部缺血性心臟病等屬多基因遺傳病。 多多 基基 因因 假假 說說 正態分布正態分布 (normal distribution) 知識回顧知識回顧 一一 概念概念 正態分布又稱高斯（Gauss分布），是描 述連續型變量值的分布，醫學資料許多 服從正態分布。如身高、體重、紅細胞 數、血紅蛋白、收縮壓、脈搏數等頻數 分布都呈正態分布。 二二 圖形圖形

8、正態分布密度函數 其中是均數，是標準差。記N(,2) e x xf 2 2 2 )( 2 1 )( 三三 特征特征 1是單峰曲線，x= 2以均數為中心左右對稱 3有2個參數，：位置參數， ：變異度參數 越大，數據越分散，曲線越平坦。 特別地 N（0，1）稱為標準正態分布 （z分布、u分布） 四四 正態曲線下面積的分布規律正態曲線下面積的分布規律 （一）、正態分布曲線下面積為1（100） （二）、區間面積： 區間表示方法：u u=1時， 區間面積為68.25 u=1.96時，區間面積為95% u=2.58時，區間面積為99 區間面積含義： 表示此區間的變量值個數占全部變量值個數的 百分比或表示變

9、量值在此區間出現的概率（P） 68.28 % 95.46 % 99.74 % 使） 群體易患性平均值與閾值的關系 群體易患性平均值與閾值相距越遠 ( 越近 ) 則易患性平均值越低（越高） 閾值越高 (越低)，發病率越低 (越高)。 易患性平均值 閾值 易患性 低 高 閾值 低 高 發病率2.3% 發病率0.13% h2 b r b XgXr ag Xg ag Xr T G R Xc ac Xr T C R b p(XcXr) ac p=1-q 100 個房間膈缺陷先證者的家系調查情況個房間膈缺陷先證者的家系調查情況 一級親屬一級親屬 總數總數 發病人數發病人數 先證者父母先證者父母 20020

10、0 7 7 先證者同胞先證者同胞 279279 1010 先證者子女先證者子女 190190 5 5 總總 計計 669669 2222 一一般般群群體體和和房房間間膈膈缺缺損損患患者者的的X值值和和a值值 全全部部 患患者者 發發病病率率 X X值值 a a值值 一一般般群群體體 0 0. .0 00 01 1 3 3. .0 09 90 0 3 3. .3 36 67 7 患患者者親親屬屬 6 66 69 9 2 22 2 0 0. .0 03 33 3 1 1. .8 83 38 8 2 2. .2 23 31 1 腎腎 結結 石石 患患 者者 和和 對對 照照 組組 的的 一一 級級

11、親親 屬屬 發發 病病 資資 料料 全全 部部 患患 者者 發發 病病 率率 P P X X值值 a a值值 對對 照照 組組 一一 級級 親親 屬屬 1 14 47 73 3 6 6 0 0. .0 00 04 4 0 0. .9 99 96 6 2 2. .6 65 52 2 2 2. .9 96 62 2 患患 者者 一一 級級 親親 屬屬 1 14 43 37 7 3 36 6 0 0. .0 02 25 5 0 0. .9 97 75 5 1 1. .9 96 60 0 2 2. .3 33 38 8 表表 6-5 親緣級數和發病率關系親緣級數和發病率關系 人群人群唇裂唇裂+腭裂腭裂

12、馬碲內反足馬碲內反足 先天性髖關先天性髖關 節脫位節脫位(女女) 先天性幽門先天性幽門 狹窄狹窄(男男) 總人群總人群0.0010.0010.0020.005 一卵雙生一卵雙生0.4(x 400)0.3(x 300)0.4(x 200)0.4(x 80) 一級親屬一級親屬0.04(x 40)0.025(x 25)0.05(x 25)0.05(x 10) 二級親屬二級親屬0.007(x 7)0.005(x 5)0.006(x 3)0.025(x 5) 三級親屬三級親屬0.003(x 3)0.002(x 2)0.004(x 2)0.0075(x 1.5) 例如唇裂在我國人群中的發病率為0.17%

13、，其 遺傳度為76% ，患者一級親屬的發病率(f) 0.17%4%。 如果遺傳度高于或低于此范圍，患者一級親屬 的發病率也高于或低于群體發病率的平方根。 例如，原發性高血壓的群體發病率約為6%，遺 傳度為62，患者一級親屬的發病率從圖中可 看出為16% ，如果按公式fp，0.06 24.5，這時該公式就不再適用。 2 2、多基因病有家族聚集傾向、多基因病有家族聚集傾向 患者親屬的發病率高于群體發病率，不符合任何 一種單基因病遺傳方式，同胞中的發病率遠低于 1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR 雙親患病數雙親患病數012 群群 體體遺傳率遺傳率患病同胞數患病同胞數患病同胞數患病同胞數患病

14、同胞數患病同胞數 發病率發病率()012012012 1001714112434636567 1.080161481828414752 501484915152126 1000.141151626626364 0.1800.131041423606162 500.11313971115 閾值 易患性 低 高 夫婦攜帶的 易患性基因少 夫婦攜帶的 易患性基因多 例：精神分裂癥 當一對夫婦生出了一個唇裂患兒后，第二胎再 生唇裂患兒的風險上升為4% 。如果他們第二 胎又生了一個患兒，第三胎再生患兒的風險就 上升到10。這種情況表明患兒的雙親雖未發 病，卻帶有較多的易患性基因 易患性 低 高 閾值 單

15、側唇裂患者 （帶易患性基因少） 雙側唇裂腭裂 （帶易患性基因多） 例：唇裂遺傳 閾值 低 高 易患性平均值 0.05% 0.01 % 例：先天性幽門狹窄 多基因遺傳疾病實例多基因遺傳疾病實例 精神分裂癥（精神分裂癥（schizophrenia , schizophrenia , SPSP） 一、臨床特征一、臨床特征 聯想障礙 情感淡漠、情感不協調 意志活動減退、缺乏 幻覺、妄想和緊張 缺乏自知力 畫家梵高為精神分裂癥患者畫家梵高為精神分裂癥患者 二、遺傳因素二、遺傳因素 SP與遺傳有關的依據：與遺傳有關的依據： 患者子女患病機率為35%一68%，正常人群僅為 0.86一1。 遺傳度：70%-8

16、0% 同卵雙生發病一致率比異卵雙生發病一致率高 4-6倍 主要易感基因：主要易感基因： DRD基因 5-HTRA2 HLA KCNN3 DRD基因（基因（dopamine receptor ） DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能與 SP相關； DRD3定位于3q13.3，在端腦、邊緣系統等表達， 與感情與思維相關； DRD4定位于11p15.5，51位CT可能與SP發生 相關。 5-HTRA2 13q14，基因產物為G蛋白藕聯受體 分布于帶狀核、嗅結體、新皮質等 目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥， 均是特異性地作用于5-HTR2A而產生藥效的 。 HLA（6p21.

17、31） 某些SP患者存在自身免疫現象，推測HLA可 能參與精神分裂癥的發病過程； 研究證實HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8 精神分裂癥呈正相關； HLA-DR4、DQB1 與精神分裂癥呈負相關。 其他相關基因其他相關基因 茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O- methyltransferase，COMT，22q11.2） KCNN3（1q21） 細胞色素P450（cytochrome P450，CYP。 7q21.2-q21.3） 載脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE。 19q13.2） 單胺氧化酶基因（monoamine oxidase，MAO， Xp2

18、1.3） 三、環境因素三、環境因素 糖尿?。ㄌ悄虿。╠iabetes mellitusdiabetes mellitus） 一、臨床表現一、臨床表現 胰島素依賴型糖尿病（IDIM） 也稱為I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在 青少年期就發病，起病急、癥狀重且易發生酮 癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病 情； 非胰島素依賴型糖尿病（NIDIM） 常發生于中年以后，稱為II型糖尿病，患 者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。 二、遺傳因素二、遺傳因素 與遺傳有關的依據：與遺傳有關的依據： 家族史：25-50% 近親結婚 遺傳度：75% 同卵雙生：45-96% ，異卵雙生：3% 糖尿病的候選基因糖尿病的候選基因 核基因核基因 胰島素基因 定位于11p15，3個外顯子、2個內含子組成，目前 發現5個位點的突變與糖尿病發生有關。 胰島素受體基因 定位于19p13，22個外顯子和2