必洛斯 理想的ARB,早期與全程干預從高血壓到心衰的治療看ARB之間的差異,1,BLO-SS-1072-2015-8-26,中國心衰患者和高危人群數量龐大,10個省市35-74歲的城鄉居民樣本15518人,顧東風等。中華心血管病雜志2003:31(1):3-6,如果不進行早期干預，后果將會怎樣?,心衰發病率，心衰死亡率,中華內分泌代謝雜志2012 年8 月第28 卷第8 期中國心血管病報告2012Diabetes Care 2004;27:1047-1053,2,2013年的薈萃分析結果顯示，中國心力衰竭的患病率達1.3%*,BLO-SS-1072-2015-8-26,3,心力衰竭定義,心臟結構或功能的異常心室充盈或射血能力受損,癥狀: 呼吸困難乏力體征: 肺部濕羅音頸靜脈壓力升高水腫,引起心衰的原發?。?冠心病 高血壓病 心肌病 風濕性心瓣膜,BLO-SS-1072-2015-8-26,3,1,1.5,3.0,4.5,7.5,HypertensionMIAngina pectorisDiabetesLVHValvular disease,Prevalence (%)6062103119854358,Attributable risk (%)39593413566124578,female,Levy et al JAMA 1996,導致心衰的危險因素與心衰的進展關系,Hazard Ratio,male,160/100,BP (mm Hg),Age,Lloyd-Jones et al Circulation 2002,3343 men and 4199 women followed for 25 years no heart failure at baseline,Male,Female,Male,Female,Male,Female,0,5,10,15,20,25,30,Lifetime risk%,不同血壓水平與終生風險的關系,40 years,80 years,60 years,BLO-SS-1072-2015-8-26,中國住院心衰患者最主要的病因,6,數據來源：中國醫師協會心力衰竭專業委員會成立大會暨中國心力衰竭防治戰略高峰論壇,中國心衰患者注冊登記研究（China-HF）國內最大規模的住院心衰患者登記研究2012年1月-2015年6月， 110家醫院 8516例病例分析結果,BLO-SS-1072-2015-8-26,NormalLV structure and function,Hypertension,HF,Overt heart failure,LV remodelling,LVH,MI,Systolicdysfunction,Diastolicdysfunction,Subclinical LV dysfunction,Time: 年,Time: 月,Death,高血壓進展為心衰的機制,7,BLO-SS-1072-2015-8-26,ARB與對比其他高血壓藥物的心血管事件,Relative risk (95% CIs),1.0,1.2,Favours ARB,Favours control,0.6,StrokeCoronary heart diseaseHeart failureMajor CV eventsCV deathTotal mortality,薈萃4個臨床研究的高血壓和2型糖尿病患者- ARB 組血壓較對照組降低 2/1 mm Hg,BPLTTC Lancet 2003,8,BLO-SS-1072-2015-8-26,例如下列患者,高血壓動脈粥樣硬化疾病糖尿病肥胖代謝綜合征或應用心臟毒性藥物,防治心衰的新理念：兩個早期-A期,早期識別 早期干預,A 期,心衰高?；颊邿o心臟結構或功能異常無心衰癥狀和(或)體征,中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,必洛斯-降低舒張壓更強的ARB,2.Blood Press.2002;11(5):293-301,3.Int J Cardiol 2012 Mar 8;155(2):236-42,9,BLO-SS-1072-2015-8-26,120 mmHg vs. 140 mmHg血壓目標值面臨挑戰,10,論證強化降壓可以更為顯著的降低復合心血管終點事件發生率9361例50歲且伴有至少一項其他心血管危險因素的高血壓患者隨機分為標準降壓組（收縮壓目標值140mmHg）或強化降壓組（收縮壓目標值120mmHg）隨訪期內要求兩組受試者收縮壓差值大于10mmHg主要復合終點為：首次發生心肌梗死、急性冠脈綜合征、卒中、心衰或心血管死亡計劃隨訪4-6年，但因強化降壓組獲益顯著而提前結束。,30%,25%,強化降壓組 &標準降壓組,心血管事件,全因死亡率,心衰,P=0.002,中風,心梗,P=0.19,P=0.5,BLO-SS-1072-2015-8-26,CHARM研究：坎地沙坦（必洛斯）降低心衰患者新發糖尿病風險22%,Yusuf S, et al. Circulation. 2005;112:48-53.,Percent of Patients,nCandesartanPlacebo,2,7152,721,2,5652,501,2,3952,304,1,6621,622,11,(P0.05),11,BLO-SS-1072-2015-8-26,12,真實世界研究數據： 坎地沙坦（必洛斯）降低高血壓患者新發糖尿病風險顯著優于ACEI,坎地沙坦組較依那普利組患者新發糖尿風險低（HR 0.81，95% CI 0.69-0.96，P=0.01）,一項回顧性隊列研究。1999.1.1-2007.12.31 瑞典門診和住院患者注冊系統中首次被處方坎地沙坦或依那普利的18歲患者（坎地沙坦組 4265人/ 依那普利組 11725人）。平均隨訪時間 1.84年。主要觀察事件： 血壓；新診斷糖尿病的發生；心血管疾病的發生。,BLO-SS-1072-2015-8-26,例如下列患者,既往心肌梗死發生左室重塑，包括左室肥厚和射血分數降低無癥狀瓣膜病,防治心衰的新理念：兩個早期-B 期,B 期,有結構性心臟病變無心衰癥狀和(或)體征,早期識別 早期干預,中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,Barrios V, et al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2006;7(4):236-42.,左室質量改善比例,第24周,第48周,13,Barrios V, et al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2006;7(4):236-42.,VIPE研究證實：坎地沙坦(必洛斯）顯著逆轉左室肥厚,LVMI：左室重量指數；LVDD：左心室舒張末期內徑；PWT：后壁厚度；IVST：室間隔厚度,VIPE:一項前瞻性無比對非盲研究，入選97名高血壓患者（基線血壓160+12/90+9mmHg）接受以8-16mmg必洛斯為基礎的治療方案治療六個月，用超聲心動圖評估左室肥厚(LVH)及降壓療效。研究結果顯示血壓顯著下降19.3+8/9.45mmHg, 左心室質量指數(LVMI)顯著降低17.01g/m2。,BLO-SS-1072-2015-8-26,14,原發性高血壓LVH逆轉的隨機對照薈萃分析,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,利尿劑,受體阻滯劑,鈣拮抗劑,ACEI,ARB,左心室重量下降(%),80個隨機對照研究，4,113例患者,Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003;115:41-46.,BLO-SS-1072-2015-8-26,*p0.05; *p0.001 vs beta-blocker,*,*,*,*,RASS拮抗，僅僅是亡羊補牢之舉？,15,BLO-SS-1072-2015-8-26,-已有結構性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀或體征；或目前雖無心衰的癥狀和(或)體征，但以往曾因此治療過。包括有結構性心臟病伴氣短、乏力、運動耐量下降者等。,“亡羊補牢-為時不晚”-臨床心衰階段C期,C 期(臨床心衰階段),中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,2.LANCET, 355, 1582, 2000.,N. Engl. J. Med., 345,1667, 2001.,LANCET, 362, 759, 2003.,16,BLO-SS-1072-2015-8-26,ARB關于慢性心衰的臨床研究一覽,17,1. McMurray JJV, et al. Lancet. 2003;362:767-771. 2. Granger CB, et al. Lancet. 2003;362:772-776.3. Yusuf S, et al. Lancet. 2003;362:777-781.4. Massie BM, et al. N Engl J Med. 2008;359:2456-2467. 5. Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587. 6. Konstam MA, et al. Lancet. 2009;374:1840-1848. 7. Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.,*Losartan 150 mg vs 50 mg,BLO-SS-1072-2015-8-26,AHA2014發布SUPPORT研究,SUPPORT試驗：加用奧美沙坦未能改善慢性心衰預后,18,RCT研究，1147名慢性心衰患者（NYHA IIIV級），均有高血壓病史，所有患者均接受ACEI、-受體阻滯劑或兩者聯合治療?；颊唠S機分成奧美沙坦滴定至40mg/日（n=574）組或對照組不給予奧美沙坦（n=569）。平均隨訪4.4年，主要復合終點:包括全因死亡率、非致死性急性心梗、卒中和心衰惡化需住院治療次要終點包括:心血管或心衰相關死亡、急性心肌梗死、卒中、腎功能不全的進展、新發糖尿病或房顫以及猝死。,BLO-SS-1072-2015-8-26,CHARM研究：三個平行研究組都降低心血管死亡或因心衰住院的風險,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,全因死亡率,心血管死亡或因心衰住院,風險比,風險比,異質性p =0.43,替代組,合用組,preserved,總體,異質性p =0.37,p=0.0004,p=0.055,p=0.011,p=0.118,p0.0001,0.77,0.85,0.89,0.84,0.91,校正后總體,P0.032,Lancet. 2003;362:767-71,Lancet. 2003;362:772-6,Lancet 2003; 362: 759766,19,BLO-SS-1072-2015-8-26,因心衰住院的次數和患者比例,Young JB, et al. Circulation. 2004; 110(17):2618-26.,對CHARM替換研究和CHARM合用研究中4576例射血分數40%的患者人群進行的一項重要的預設終點分析。其中坎地沙坦組2289例，安慰劑組2287例。中位隨訪40個月。,20,CHARM研究：低射血分數組顯示顯著降低心衰住院次數和患者比例,27%,20%,BLO-SS-1072-2015-8-26,Ducharme et al Am Heart J 2006,Proportion of patients%,必洛斯組,安慰劑組,Odds ratio = 0.81 (95% CI 0.66 1.00), p0.05Adjusted odds ratio = 0.80 (95% CI 0.65 0.99), p0.04,CHARM研究：既往無AF的患者發生AF比例顯著低于安慰劑組,BLO-SS-1072-2015-8-26,21,ARCH-J 研究：必洛斯8mg顯著降低心衰患者心血管事件風險,心衰進展,心血管事件*,66.7%P0.001,52.8%P0.01,ARCH-J研究：91個中心、305位未服用ACEI的NYHA II-III級CHF患者，給予必洛斯8mg，平均隨訪6個月心血管事件*：包括慢性心衰持續進展、心臟死亡、心律失常、心肌梗死、冠狀動脈疾病-心絞痛或心肌血運重建術或冠狀動脈介入治療、卒中或短暫性腦缺血發作,Matsumori A, et al. Eur J Heart Fail. 2003 Oct;5(5):669-77.,22,BLO-SS-1072-2015-8-26,最大劑量藥物治療情況下，靜息時仍有明顯癥狀，且需要特殊干預：包括因心衰反復住院,且不能安全出院；需要長期靜脈用藥者;等待心臟移植者;應用心臟機械輔助裝置者。,難治性終末期心衰的治療,D 期(難治性終末期),1.中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,2. Data on file Adapted from Young et al.,23,CHARM研究：無論是因心血管死亡或住院各個亞組都獲益,類別 必洛斯組 安慰劑組,必洛斯組更好,安慰劑組更好,BLO-SS-1072-2015-8-26,早期使用RASI，構成治療的”金三角”,A 期（前心衰階段）,B 期（前臨床心衰）,C 期（臨床心衰階段）,D 期（難治性終末期),心衰高?；颊邿o心臟結構或功能異常無心衰癥狀和(或)體征,有結構性心臟病變無心衰癥狀和(或)體征,有基礎的結構性心臟病變以往或目前有心衰癥狀和(或)體征,有進行性心臟病需要特殊干預,是減少心衰的根本措施防止發生結構性心臟病(A-B階段)；防止心衰癥狀和體征(B-C階段),預防心衰發生降低心衰病死率,中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,24,推薦藥物治療,心衰治療的金三角,早期干預,早期使用ACEI/ARB,中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,中國心力衰竭診斷和治療指南2014,BLO-SS-1072-2015-8-26,慢性心衰的治療目標,*以前關注點都在生存率方面, 現在認識到改善癥狀、提高生活質量，減少住院率對于患者和醫療系統都是非常重要的,25,中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,*中國心力衰竭診斷和治療指南2014,BLO-SS-1072-2015-8-26,中國數據： 射血分數保留的心衰患者占比達60%以上,26,自2012-01 至2014-12 共有國內88 家醫院提供8516 例心衰患者數據進行分析,中國循環雜志 2015 年5 月 第30 卷 第5 期,62.5% HFpEF,BLO-SS-1072-2015-8-26,2013ACCF/AHA指南：LVEF保留心衰治療控制血壓、減少住院率,COR, Class of Recommendation; GDMT, guideline-directed medical therapy; LOE, Level of Evidence.,2013ACCF/AHA指南,27,BLO-SS-1072-2015-8-26,中國心力衰竭診斷和治療指南2014RASI是心衰治療的基石之一,所有LVEF下降的心衰患者必須且終身使用，除非有禁忌癥或不能耐受（類，A級）。階段A為心衰高發危險人群，應考慮用ACEI預防心衰（a類，A級）,基本與ACEI相同，推薦用于不能耐受ACEI的患者（類，A級）。也可用于經利尿劑、ACEI和受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意，又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的有癥狀心衰患者（b類，A級）。,ACEI的適應證,ARB的適應證,中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122,28,ACEI 和 ARB 關系 新指南仍推薦先應用 ACEI，不能耐受者可改用ARB，建議是合理的。但我國心衰患者ACEI 不良反應（尤其咳嗽）發生率達 20%30%，而 ARB 最大優點是不良反應少，依從性好，對于一種需長期甚至終身應用的藥物，安全和耐受性更重要。 黃俊教授,BLO-SS-1072-2015-8-26,ACC/AHA、ESC心衰診斷與治療指南只推薦3個ARB-坎地沙坦（必洛斯）是首選,29,1. ESC.Eur Heart J.2012;33(14):1787-847. 2. Yancy CW, et al. J Am Coll Cardiol.2013Oct 15;62(16):e147-239.,2012年ESC心力衰竭診治指南,2013 ACCF/AHA心衰診斷與治療指南,BLO-SS-1072-2015-8-26,EXP 3174,0,120,解離t1/2,0,100,80,100,80,60,40,60,40,20,20,替米沙坦,奧美沙坦,纈沙坦,厄貝沙坦,氯沙坦,必洛斯與AT1受體結合力更強與AT1受體解離時間更持久,Van Liefde et al. Mol & Cel Endo 302 (2009) 237-243,不可逆性阻斷AT1受