.,消化道腫瘤常用化療方案,腫瘤內科,.,概況,消化道腫瘤占全部腫瘤的發病率和死亡率的50%以上除手術以外,化療仍是消化道腫瘤治療的重要手段之一化療僅起中等作用(結直腸癌,胃癌)或起很小作用(肝癌,胰腺癌),.,消化道腫瘤化療,惡性腫瘤化療的細胞動力學抗腫瘤藥物分類消化道腫瘤的化療方式化療的實施實體瘤的療效標準化療毒性作用及處理化療的禁忌癥化療方案簡介,.,惡性腫瘤細胞增殖動力學,S,G2,G1,M,G0,死亡,暫不分裂的細胞(腫瘤復發根源),增殖周期中細胞(使腫瘤增大),無增殖能力細胞,hsds,230h,2h,12h,.,抗腫瘤藥物的分類,傳統分類法從細胞動力學角度分類,.,傳統分類法,烷化劑:具有活潑的基團,可取代各種親核基團,發生烷化作用,從而殺傷細胞.氮芥類及其衍生物-環磷酰胺、氮芥、消瘤芥亞硝脲類-卡氮芥、環己亞硝脲、甲環亞硝脲乙烯亞胺類-塞替派及三亞胺嗪甲烷磺酸酯類-馬利蘭甲基化劑-丙卡巴肼、達卡巴嗪酰化劑-乙亞胺、丙亞胺抗代謝藥物:為細胞生理代謝的結構類似物，干擾細胞正常代謝過程，抑制細胞增殖.葉酸拮抗劑-甲氨碟呤嘧啶拮抗劑-5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷嘌呤拮抗劑類-巰基嘌呤、磺硫嘌呤鈉、6-硫鳥嘌呤,.,傳統分類法,抗生素類:放線菌素類-放線菌素D、C光神霉素類-普卡霉素、色霉素A3蒽環類抗生素-阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星絲裂霉素類-絲裂霉素博萊霉素類-博萊霉素、平陽霉素其它-鏈脲菌素，鏈黑霉素,.,傳統分類法,植物類：可抑制RNA合成，與細胞微管蛋白結合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導致細胞死亡.長春堿類-長春花堿、長春新堿、長春花堿酰胺三尖杉脂堿類-三尖杉堿、高三尖杉脂堿喜樹堿類-喜樹堿、羥基喜樹堿、依立替康、拓撲替康紫杉醇類-紫杉醇及多烯紫杉醇鬼臼毒素類-鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙苦木內脂類-雅膽子素多糖類-蕓芝多糖、香菇多糖其它-美登素、欖香烯乳、康萊特,.,傳統分類法,激素類：雌激素-已烯雌酚、炔雌醇孕激素-甲羥孕酮、甲地孕酮抗雌激素-他莫昔酚、羥三苯氧胺腎上腺皮質激素其它:鉑類化合物-順鉑、卡鉑及草酸鉑去甲斑螯素,.,從細胞動力學角度分類,細胞周期非特異性藥物(CCNSA)細胞周期特異性藥物(CCSA),.,細胞周期非特異性藥物,能殺死各時相的細胞,包括G0期烷化劑、抗癌抗生素和激素類也可能對細胞周期中的某一時相有更為突出的影響作用特點是呈劑量依賴性大劑量間隙給藥,.,細胞周期特異性藥物,殺傷處于增殖期的細胞，G0期細胞對其不敏感在增殖期細胞中，S期和M期細胞對其更為敏感包括抗代謝藥（S期）和植物堿類藥（M期）作用特點是呈給藥時機依賴性小劑量持續給藥,.,化療藥物對腫瘤細胞的殺傷都服從一級動力學的原理,即只能按一定比例而不能全部殺死腫瘤細胞,.,消化道腫瘤化療方式,全身化療晚期或播散性癌癥的全身化療包括治療性和姑息性化療輔助化療:指在采取有效的局部治療(手術或放療)后,主要針對可能的微小轉移，防止復發轉移所進行的化療;通常在手術后4周開始新輔助化療：指局限性腫瘤可使用局部治療手段者，在術前或放療前先期使用化療,.,消化道腫瘤化療方式,局部化療腔內化療動脈內安置植入式皮下給藥裝置/導管介入的區域性灌注化療經肝門靜脈植管化療肝動脈化療(TAI)及肝動脈栓塞(TAE)瘤體內注射化療,.,化療的實施,單劑化療小劑量持續給藥:細胞周期特異性藥物作用特點呈給藥時機依賴性;殺傷腫瘤細胞的效果也與劑量呈正比,但達到一定劑量往往不再提高療效.此種治療方式的療效較低,很少見到完全緩解,易產生耐藥性,已被聯合化療所替代.周期性及間隙性大劑量給藥:細胞周期非特異性藥物的作用特點呈劑量依賴性,即療效與劑量呈正比.優點:藥物強有力地殺傷腫瘤細胞的同時,使宿主在兩個治療間隙中得到恢復.從而提高療效,減少毒性.注意點:有效劑量與毒性劑量差的范圍很小,.,化療的實施,聯合化療是指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯合應用,旨在取得多種藥物殺傷細胞的協同作用,減少或延緩耐藥性的出現,分散毒性出現的時間及靶器官,而使毒性不增加或減低.,.,聯合化療-原理,藥物作用的相加或互補同時應用多種藥物抑制某一酶系中前后互應的多種酶,而阻斷生物合成的多種不同的部位,稱序貫阻斷用多種藥物同時阻斷兩種或多種酶系對同一代謝的生物合成,稱同時阻斷.多種藥物中某種藥物阻斷合成大分子酶的活性,而另外的藥物破壞大分子的結構,稱互補抑制.如:阿糖胞苷-大分子酶的活性烷化劑-大分子的結構第一種藥物進入機體后,可使細胞攝入第二種藥物的量增加.如長春新堿可使甲氨碟呤進入細胞的量增加,.,聯合化療-原理,減低毒性作用是提高化療療效重要的關鍵問題之一.途徑:幾種藥物毒性作用的靶器官不同.即使幾種藥物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的時間不同,而不增加靶器官的毒性作用的強度.毒性作用的相互消除或減弱.四氫葉酸可使大劑量甲氨蝶蛉的毒性消除巰基化合物可降低烷化物的毒性,.,聯合化療-原理,細胞動力學與聯合用藥腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性與其所處的細胞周期的時項密切相關.細胞周期特異性藥物的時相特異性各異;細胞周期性非特異性藥物在殺傷所有時相的瘤細胞的同時,其中一些藥物又對某一時相的細胞具有更強的敏感性.聯合用藥-具殺傷作用的細胞周期的時相和強度,.,聯合化療-原理,腫瘤細胞的異質性與聯合用藥異質性:即一個原發灶的腫塊由不同細胞亞群組成,各個不同細胞亞群的藥物敏感性不同.-“天然抗藥性”單一藥物治療往往只能殺滅其中敏感的瘤細胞亞群,聯合化療可增加敏感的細胞亞群數.,.,聯合化療-原則,選用的藥物,一般須在單一用藥時有效.只在已知有增效作用的情況下,方可選用單用時無效或低效的藥物各種藥物之間的作用機制及作用于細胞周期的時相各異各種藥物之間有可能互相增效毒性的靶器官不同,或雖作用于同一靶器官,但作用的時間不同各種藥物之間無交叉抗藥性,.,聯合化療-序貫給藥,二種或多種不同藥物有時并不是同時給藥,而是間隔一定的時間,序貫或交替投給.先以細胞周期非特異性藥物大量殺滅特異時相的瘤細胞,顯著減少瘤細胞的總數,使增殖比率增大,此時再投給細胞周期特異性藥物.序貫給藥可明顯提高療效,.,療效評定,腫瘤客觀有效率:WHOvsRECIST生活質量(Qualityoflife,QOL)評估:PS評級,QOL綜合評級及治療相關癥狀的緩解有效緩解期(Progressionfreesurvival,PFS):判定有效者(PR或CR)之日至病灶進展的時間疾病進展時間(Timetoprogression,TTP):從患者開始治療日至病灶出現進展的時間生存期(Overallsurvival,OS):從患者入組治療日至死亡或失訪時間,.,實體瘤的療效標準:WHOvsRECIST,療效WHORECIST,CR腫瘤完全消失,4周以上同左,PR面積總和縮小50%以上,4周以上長徑和縮小30%以上,4周以上,SD縮小PR以下,增大PD以下同左,PD面積總和增大25%以上,新發病灶長徑和增大20%以上,新發病灶,CR,PR,SD均不得出現新發病灶以CR+PR判為有效RECIST:ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(NCI,2000),.,患者體力狀況(Performancestatus,PS)評分標準,Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS),正常,無癥狀及體癥0正常活動90能進行正常活動,有輕微癥狀及體癥1有癥狀,但幾乎完全可自由活動80勉強可進行正常活動,有一些癥狀或體癥70生活可自理,但不能維持正常生活或工作2有時臥床,但白天臥床時間不超過60有時需人扶助,但大多數時間可自理50%50常需人照料或藥物治療3需要臥床,臥床時間白天超過50%40生活不能自理,需特別照顧與治療30生活嚴重不能自理4臥床不起20病重,需住院積極支持治療10病重,臨近死亡0死亡5死亡,.,化療毒性作用及處理,.,抗癌藥物的不良反應分類,即刻反應早期反應中期反應后期反應,過敏性休克惡心,嘔吐骨髓抑制皮膚色素沉著心律不齊發熱口炎重要臟器損傷注射部位疼痛過敏反應腹瀉重要系統損傷流感樣綜合癥脫發生殖系統毒性膀胱炎周圍神經炎內分泌改變致畸胎作用反射消失腸麻痹免疫抑制,.,急性,亞急性,慢性毒性,急性毒性:用藥后12周內的毒副作用亞急性毒性:2周3月的毒副作用慢性毒性:3月的毒副作用新藥研究時須行本項分類的實驗WHO:3月,.,毒性反應分級-Karnofsky,分級內容,(+)輕度反應,不需要治療(+)中度反應,需要治療(+)嚴重反應,威脅生命,但可恢復(+)嚴重反應,直接致死或促進死亡,WHO分級:0IV級,.,消化道毒性,惡心,嘔吐:是化療最常見的不良反應之一,嘔吐是患者最恐懼的毒性,其次是惡心.分類急性嘔吐:應用抗癌藥物后24小時發生的嘔吐,多在細胞毒藥物用后12小時內出現-最常見遲發性嘔吐:24小時發生,有時可持續數日預期性嘔吐:應用抗癌藥之前發生的嘔吐全身用藥局部用藥;動脈靜脈肌注腹腔胸腔外用,.,消化道毒性,治療策略傳統抗嘔吐藥(非5-羥色胺受體拮抗劑):胃復安,多潘立酮,激素,鎮靜藥5-羥色胺受體拮抗劑:恩膽西酮(8mg),格拉司瓊(3mg)用法:化療前1020min遲發性嘔吐:5-羥色胺受體拮抗劑(有效率5次或血性腹瀉時-停止化療應用止瀉劑:易夢停等抗感染補足營養,維持水,電解質平衡,.,造血系統毒性-WBC下降,常用抗癌藥所致WBC減少及恢復狀況,藥物WBC達最低值時間(天)恢復至正常時間(天),5-FU714710泰素帝714710紫杉醇1014710DDP10141014CBP10141014VP-1610141014CPT-111014710ADM1014710MMC2128714,.,造血系統毒性-WBC下降,治療策略G-CSF(粒細胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)的應用,.,G-CSF/GM-CSF的靶細胞及其主要作用,前驅細胞的作用G-CSF可縮短多能干細胞的休止期(G0期),誘導其進入細胞周期,促進造血干細胞向中性粒細胞分化,增殖,成熟的所有過程.GM-CSF是以較未成熟的前驅細胞為靶細胞的造血因子,較之G-CSF更具廣泛的生物學作用,但對中性粒細胞系的作用,仍以G-CSF特異而且迅速.成熟中性粒細胞的作用G-CSF作用于成熟中性粒細胞,可延長其壽命,促進其活性酶產生能力GM-CSF作用與G-CSF相仿動員作用G-CSF可動員成熟中性粒細胞從骨髓及血管內緣細胞邊緣池進入外周血液循環.GM-CSF也可增加中性粒細胞數,但與G-CSF相比,其動員作用不顯著,.,G-CSF/GM-CSF的用法,一般而言,在化療結束后2472小時開始給予,持續到中性粒細胞超過10 x109/L.劑量:510g/kg/d.G-CSF:吉粒芬,惠爾血75g/支GM-CSF:吉賽欣,特爾粒75g/支,150g/支停藥后至少48小時才可進行下一療程的化療不宜與化療及放療同時進行主要副作用是骨痛,其它如發熱,頭痛,肌肉酸痛,多能耐受,.,造血系統毒性,貧血:輸血及促紅細胞生成素(EPO)BPC下降:導致WBC下降的藥大多同時引起BPC下降,一般下降程度較WBC下降輕(健擇除外),很少成為劑量限制性毒性.BPC減少為劑量限制性毒性的藥物:卡鉑,健擇等.MMC反復應用時常可導致慢性BPC減少癥.預防策略:輸注BPC及應用造血生長因子,.,心臟毒性,具心臟毒性的抗癌藥物很多，尤以蒽環類抗癌抗生素為常見最大累積劑量:阿霉素550mg/m2表阿霉素1000mg/m2非蒽環類抗癌的心臟毒性發生率低,后果輕包括:CTX,MMC,氟尿嘧啶,紫杉醇,.,肝臟毒性,肝臟損害的形式:肝細胞損傷壞死-抗代謝藥物為常見(MTX,巰基嘌呤)肝纖維化病-長期接受化療者多見(小劑量MTX)靜脈閉塞-Ara-C,CBP,6-MP,AZP相關藥物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,亞硝脲類,阿霉素,MMC,紫杉醇,泰素帝,DDP,CBP,.,腎臟毒性,相關藥物:DDP,MTX,MMC,CTX,亞硝脲類及VCRDDP腎毒性的預防對策HDDDP:50mg應水化.DDP應用前后6小時,尿量150200ml/h,.,神經系統毒性,常見藥物:異環磷酰胺,卡鉑,DDP,草酸鉑,MTX,紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷,VCR,氟尿嘧啶等.草酸鉑主要引起外周感覺神經病變-肢端感覺減退/感覺異常,伴或不伴有痙攣,常為寒冷所觸發,發生率達85%95%.停藥后緩解.,.,化療的禁忌癥,全身營養狀態差，有惡液質或生存時間估計少于2個月的患者外周血白細胞低于4000/mm3，血小板低于10萬/mm3，或既望的多療程化療或放射治療使白細胞或血小板數低下者有骨髓轉移或既望曾廣泛對骨髓照射而進行的放射治療者嚴重肝腎功能障礙者,.,胃癌化療方案,.,AGC全身化療方案構成,-Fu為化療主體老藥新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新藥(CAPE,S-1)-FuPts(鉑類)是AGC聯合化療的基礎含蒽環類三聯方案,.,-Fu治療四十年演進,-Fu主導AGC治療四十年,年代,5Fu應用,5FuI.V.Drip,5Fub.,LV/5FuCIV,FP+EPI,Taxanes,CPTs,RR%,15%,30%,40%,50%,衍化新藥,FT-207,UFT,5-DFUR,S-1,CAPE,口服新藥聯合化療,FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion),.,5-Fu類是AGC化療主藥,統計自ASCO20002002ESMO2001IGCC2001,含5-Fu類占76%,LV/5-FuI.V.或CIV占81%,I.V.占1%,.,5-Fu應用新進展之一-LV生化調節增效,外源輸入LV使5-Fu抑制TS增強,LV(CF,FA)5,10-CHFH,5-FuFdUMP,2,4,TS(胸苷合成酶),dUMPdTMPDNACell,+,+,.,5-Fu應用新進展之一-LV生化調節增效,LV/5-Fu合理給藥方法LVI.V.2h達峰值，維持2h5-FuI.V.后510min即達峰值，至60120min下降合理用法:LV先入,5-Fu后入LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)標準方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.,.,5-FU治療新進展之二-CIV,CIV增強5-FU細胞毒性作用5-FU屬于CCSA類藥，只作用于細胞周期S期，半衰期僅1020min,I.V.或滴注細胞毒作用差，5-FUCIV持續24h輸注，使腫瘤細胞與5-FU接觸時間延長，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加強,5-FU日劑量提高23倍（6001000mg/m2CIV24h;-FuI.V.370425mg/(m2.d),而每小時最大血濃度CIVDCT液體儲留-DCT常見血液毒性:DCTPCT34級者WBC下降-20%60%,ANC下降5085%于用藥后810日出現,第1521日恢復BPC下降-2%5%貧血-8%14%,.,喜樹堿類(CPTs)治療AGC,CPTs抗癌作用機制:細胞內存在一種DNA拓撲異構酶,其生理功能主要參與DNA的雙鏈解旋,切開,復制與鏈接修復過程.此酶分為TOPOI與II喜樹堿類(CPTs)是唯一抑制TOPOI藥物,CPTs與TOPOI-DNA形成穩定的復合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA單鏈切口不能再結合而不能復制,引起細胞死亡CPTs的抑制劑有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,屬于CCSA類藥,作用于S期,其抗瘤譜廣,.,喜樹堿類(CPTs)治療AGC,Iri治療AGC1974年:喜樹堿治療胃癌RR40%國內1977年:10-羥基喜樹堿(HCPT)治療胃癌RR46.9%國內1987年:國外研制人工合成產物-伊立替康(Irinotecan,CPT-11,開普拓)用于臨床1997年:半合成藥拓撲特肯(topotecan,TPT)對胃癌無效2002年:Rubitecan治療胃癌RR僅15%,.,Iri單藥治療AGC,Iri(開普拓)單藥治療AGC:RR14%23%聯合用藥:,Iri+CDDP19218%60%Iri+5-Fu10522%36%Iri+S-13353%56%Iri+MMC3520%65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%,方案例數RR%,Iri用量80200mg/m2.q13w,.,Iri不良反應,NCI34級,項目單藥聯合%,乏力106.2,惡心嘔吐1010,遲發性腹瀉221323,急性膽堿能綜合癥91.4,ANC下降14314554,藥物相關性死亡10,不良反應與Iri用量相關,聯合方案中Iri多用中等劑量,.,結直腸化療方案及其最新進展,.,大腸癌的治療進展（TTP和OS）,最佳支持開普托5FU/LV希羅達持續滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+Avastin,Mon12345678910111213141516171819202122232425,Meta-analysisJCO1998,VanCustem/HoffJCO2000,SaltzNEJM2000,DoulliardLancet2000,GoldbergASCO2002/2003,TournegandASCO2002,HurwitzASCO2003,FOLFOX+C225,Cunninghamstudy,Cunninghamstudy,TTP(months),OS(months),Meta-analysis,25month,.,常用結直腸癌化療方案,Mayoclinic方案:5-FU425mg/(m2.d),bolusx5d+CF20mg/(m2.d)x5dMachover:5-FU370400mg/(m2.d)x5d+CF200mg/(m2.d)x5dAIO:5-FU2.63g/m2,CIV+CF500mg/m2DeGramont:5-FU400mg/m2,bolus+600mg/m2,CIV22h+CF200mg/(m2.d),I.V.2h.d12,4w一療程,4w一療程,1w一療程,2w一療程,主要毒性作用是腹瀉和中性粒細胞減少,血液毒性則是接受5-FU推注的主要不良反應,并不見于持續滴注方案中;而腹瀉和黏膜炎出現在多數方案中,.,結直腸癌化療新藥,依立替康(Irinotecan,CPT-11,開普拓)草酸鉑卡培他濱,.,依立替康(CPT-11),1996年美國FDA批準CPT-11用于經5-FU為基礎的化療后復發或進展的結腸癌-從而確立了CPT-11用于結腸癌的二線化療的價值無論是用于一線治療,還是在5-FU治療失敗后用于二線治療,CPT-11都顯示了對于轉移性結直腸癌卓越的抗腫瘤活性2000年,CPT-11是美國FDA繼5-FU之后第一個批準用于轉移性結直腸癌的一線新藥在美國,CPT-11是60%的轉移性結直腸癌的一線用藥,.,含依立替康(CPT-11)的方案與劑量,CPT-11與5-FU/CF聯合(FOLFIRI)CPT-11:180mg/m2,d1CF:200mg/m2,d125-FU:400mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d12單藥CPT-11:350mg/m2,3周一次,單藥:100125mg/m2.wx4周,6周重復聯合用藥:同一線,一線用藥,二線用藥,.,伊立替康/5-FU/FA一線治療,.,FOLFIRI方案,.,含草酸鉑的方案,OXA+CF/5-FU(FOLFOX16)OXA劑量:85mg/m2130mg/m2FOLFOX13:5-FU靜滴為主FOLFOX46:5-FU先靜推,后靜滴CF:200500mg,.,分析了七個III期臨床試驗5-FU/LV+CPT-11？Oxaliplatin？,JClinOncol22:1209-12142004,結論：5-FU/LV+CPT-11=5-FU/LV+Oxaliplatin,誰更有優勢，伊立替康還是草酸鉑？,.,一線FOLFOX方案,二線FOLFIRI方案或單用依立替康,晚期結、直腸癌化療二線用藥,一線FOLFIRI方案,二線FOLFOX方案,一線用推注5-FU方案,二線可用依立替康+滴注5-FU方案.,.,卡培他濱,對5-FU敏感和耐藥均具活性單藥推薦劑量2500mg/m2,x14d,休7d,為一療程主要副反應手-足綜合癥,腹瀉,黏膜炎,偶發骨髓抑制,.,希羅達治療轉移性大腸癌I