,第一節喹諾酮類藥物第二節磺胺類藥物第三節其他合成抗菌藥,甲氧芐啶硝基呋喃類硝基咪唑類：甲硝唑(滅滴靈),第43章人工合成抗菌藥P414,1,第一節喹諾酮類抗菌藥,第一代：1962年-Lesher發現萘啶酸（已淘汰）第二代：1973年吡哌酸,概述,一、簡史,氟喹諾酮類,第三代：20世紀80年代第四代：20世紀90年代,1.抗菌活性較一代強，抗菌譜較一代廣2.口服易吸收，但在血游離濃度低,而尿藥濃度高3.可治尿路及腸道感染(少用)4.不良反應較一代輕,2,二、來源及化學,3,4,抗菌作用作用機制耐藥性不良反應,氟喹諾酮類,5,多數需氧G菌,1.抗菌譜廣,Gb(綠膿b)G球菌,金葡菌鏈球菌,軍團菌、支原體衣原體、結核b厭氧菌,多數需氧G菌,其它,環丙、氧氟、左氧氟、洛美氟羅、司氟沙星,第四代第三代,環丙沙星(少數厭氧菌)氧氟沙星、左氧氟沙星司氟沙星,【抗菌作用】（掌握）,環丙沙星作用最強,2、抗菌活性：強效殺菌劑,6,抑制DNA回旋酶：抗G菌的重要靶點。抑制拓撲異構酶；抗G菌的重要靶點。其它：抑制菌體RNA及蛋白的合成。誘導DNA錯誤復制。PAE。,【作用機制】（熟悉）,7,DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,負超螺旋,正超螺旋,喹諾酮類抗菌藥,抑制DNA回旋酶,8,2.與拓撲異構酶IVG(+),解環連,9,【抗菌作用特點】,繁殖期和靜止期細菌均有效PAE較長某些品種對多重耐藥菌有效,10,【體內過程】,吸收,口服吸收好,且食物一般不影響其吸收，但金屬陽離子(Fe2Ca2Mg2)F,分布,血漿蛋白結合率低，分布廣,組織中濃度高(肺腎前列腺組織尿液膽汁)血藥濃度,且組織中濃度內酰胺類及氨基糖苷類,腦脊液、骨、關節、前列腺液中濃度血藥濃度，但可達有效治療濃度,3.消除培氟沙星-主要經肝代謝，膽汁排泄氧氟、左氧氟、洛美及加替沙星-70%以原形腎排泄,11,泌尿生殖道感染,【臨床應用】（掌握）,淋球菌,尿道炎宮頸炎,氧氟沙星,首選,-內酰胺類,銅綠假單孢菌尿道炎,首選,其它Gb,急、慢性前列腺炎或復雜性前列腺炎,氟喹諾酮類,治療,或環丙沙星,12,呼吸系統感染,青霉素高度耐藥的肺炎球菌感染,左氧氟沙星或莫西沙星,萬古霉素,支原體衣原體,嗜肺軍團菌軍團病,肺炎,【臨床應用】,氟喹諾酮類（除諾氟沙星）替代大環內酯類,13,腸道感染與傷寒,志賀菌急、慢性菌痢/中毒性菌痢,鼠傷寒沙門菌豬霍亂沙門菌腸炎沙門菌,胃腸炎（食物中毒）,沙門菌傷寒或副傷寒,氟喹諾酮類或頭孢曲松,首選,肺囊性纖維化的兒童感染銅綠假單孢菌,其它,腦膜炎鼻咽部帶菌者的根治,其它抗菌藥物無效的兒童重癥感染,【臨床應用】,14,5.骨骼系統感染Gb桿菌所致骨髓炎和骨關節感染6.培氟沙星:治療化膿性腦膜炎,【臨床應用】,15,胃腸道反應中樞神經系統毒性光敏反應心臟毒性軟骨損害其它,【不良反應】（熟悉）,較輕，患者可耐受,16,2.中樞神經系統毒性,氟喹諾酮類抑制GABA與GABAA受體激動NMDA-R,原因,表現:,失眠、頭昏、頭痛嚴重者：精神異常、抽搐、驚厥,發生率1.5%9%,呈劑量依賴性氟羅沙星最為嚴重,左氧氟沙星最輕,【不良反應】,中樞興奮,注意：劑量不宜過大。有精神病或癲癇病史者不宜。避免與茶堿或NSAID合用。,(N-甲基-D-天冬氨酸),17,光敏反應,紫外線激發,氧化,藥物,皮膚炎癥,原因,表現:瘙癢性紅斑、皮膚糜爛、脫落,司帕沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見。,注意：用藥時應盡量避免日照,【不良反應】,蛋白激酶C酪氨酸激酶,活性氧,激活,正常皮膚,18,4.心臟毒性:罕見，但后果嚴重司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星環丙沙星,5.軟骨損害：多見兒童。,Mg2+,局部Mg2+缺乏,軟骨損害,沉積于關節軟骨,【不良反應】,19,6.其它肝功能異常跟腱炎替馬沙星綜合癥過敏反應等。,培氟沙星最常引起肌腱炎左氧氟沙星、環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星同服用甾體類藥物的患者更易發生。,【不良反應】,20,1991年7月，美國上市的抗感染藥替馬沙星，可致溶血型貧血、腎功能損害、肝中毒、低血糖(替馬沙星綜合征)，相隔3個月，即從市場撤出。,替馬沙星綜合癥,有報道，替馬沙星、環丙沙星、諾氟沙星和氧氟沙星可出現多系統綜合征(包括溶血并常伴隨腎功能障礙、凝血病和肝機能障礙等)，即所謂的“替馬沙星綜合征”。其發生率分別為1/3500、1/17000、1/25000和1/33000，故應用氟喹諾酮類藥物治療腎功能不全的老年患者，應特別注意替馬沙星綜合征的問題。但大多數情況下，“替馬沙星綜合征”在停藥數天至數周內逐漸消失，也不會留下后遺癥。,21,【禁忌證及藥物相互作用】,不宜,避免,兒童常規用藥孕婦或哺乳期婦女肝功能不良者對此類藥物過敏者有精神病或癲癇病史者,與茶堿或NSAID合用在日照條件下保存、應用環丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星與a和類抗心律失常藥和延長QT間期藥物合用,22,常用氟喹諾酮類藥物,諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）,第一個用于臨床的氟喹諾酮類抗菌作用,易受食物影響（空腹應用F餐后F)主要用尿路感染及腸道感染可致跟腱炎,效果較好,大多數厭氧菌-耐藥軍團菌、支原體、衣原體、結核桿菌-無效,G菌G+菌,23,環丙沙星（ciprofloxacin,環丙氟哌酸）,抗菌作用,其它：軍團菌,G菌,銅綠假單胞菌流感嗜血b大腸埃希菌,淋球菌,G+菌,對氨基苷糖苷類或第三代頭孢類耐藥的菌株仍敏感。但對多數厭氧菌無效。,Gb菌,目前作用最強,G球菌,24,可誘發跟腱炎或跟腱斷裂，老年人及運動員慎用。中樞神經系統毒性心臟毒性替馬沙星綜合征,應用,對其它抗菌藥耐藥的Gb所致呼吸、泌尿、消化道、骨、關節及皮膚軟組織感染,不良反應,環丙沙星,25,氧氟沙星(ofloxacin),主要用于敏感菌感染。與其它抗結核藥無交叉耐藥，可作為第二線抗結核藥,抗菌譜較環丙沙星廣,應用,與環丙沙星相似(略)但對結核桿菌、沙眼衣原體、部分厭氧菌有效,3.不良反應：可引起跟腱炎,26,左氧沙星(levofloxacin),抗菌譜環丙沙星,但左氧沙星對幽門螺桿菌有效抗菌活性,不良反應輕（第四代以外最輕）。,MRSA/MRSE、鏈球菌、腸球菌厭氧菌、支原體、衣原體,體外抗菌活性環丙沙星,27,洛美沙星(lomefloxacin),對多數厭氧菌的作用氧氟沙星，其它與之相似。誘發光敏反應及跟腱炎頻率高，可使裸鼠皮膚發生癌變，在應用時應注意避光強。,28,具有廣譜、高效、長效的特點。誘發中樞神經系統毒性頻率高于其它本類藥物與布洛芬合用可能誘發痙攣誘發光敏反應的頻率較高,氟羅沙星(fleroxacin),29,司氟沙星（sparfloxacin,司帕沙星）,對G菌和軍團菌與氧氟沙星相似易致光敏反應、心臟毒性及中樞神經系統毒性臨床嚴格限制使用,環丙沙星氧氟沙星,G+菌、厭氧菌結核分枝b衣原體、支原體,30,藥名時間抗菌譜,莫西沙星加替沙星1999年1999年廣廣,G+菌厭氧菌支原體衣原體結核b,G菌諾氟沙星,環丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星,不良反應,第四代氟喹諾酮類,抗菌活性,胃腸反應血糖紊亂及心臟毒性已退出美國市場,G+菌厭氧菌支原體衣原體結核b,G菌莫西沙星,莫西沙星,31,小結,易致光敏反應、心臟毒性及中樞毒性-司帕沙星對結核桿菌有效-司帕沙星、氧氟及左氧氟沙星治療TBb感染前景最好的藥物-司帕沙星第三代氟喹諾酮類中不良反應最輕-左氧氟沙星誘發光敏反應及跟腱炎頻率高，并可使裸鼠皮膚發生癌變-洛美沙星具有廣譜、高效、長效的特點，誘發中樞神經系統毒性頻率高于其它本類藥物-氟羅沙星對銅綠假單孢菌作用最強的藥物-環丙沙星對幽門螺桿菌有效-左氧沙星,32,第二節磺胺類抗菌藥,一、藥物發展史最早出現的人工合成抗菌藥,二、抗菌作用與機制影響葉酸代謝,三、耐藥性同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥,33,其它：沙眼衣原體、瘧疾蟲、卡氏肺孢子蟲、弓形蟲滋養體等；SMZ對傷寒桿菌效果較好SML、SD-Ag對銅綠假單孢菌亦有效。對立克次體、支原體、螺旋體無效。還可能促進立克次體生長,【抗菌作用】,抗菌譜（廣譜）,抗菌活性：慢效抑菌,G菌G菌,A群鏈球菌、肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌、諾卡菌屬,34,+谷氨酸,二氫葉酸,前體,嘌呤、嘧啶,核酸,二氫蝶啶+PABA,二氫蝶酸,二氫葉酸合成酶,磺胺,【抗菌機制】,影響葉酸代謝,35,磺胺類與PABA競爭二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸合成影響核酸合成而抗菌。注意:PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺強數千倍。膿液及壞死組織中含大量PABA普魯卡因的代謝產物亦含有大量PABA,提示什么？,【抗菌機制】,36,1、血漿蛋白結合率低者易透過血腦屏障，如SD。2、磺胺藥及其代謝產物乙酰化物在堿性尿液中溶解度高，在酸性尿中易結晶析出，尤其是乙?；?。,【體內過程】,37,【不良反應】,1、泌尿系統損害,SD及SMZ易發生,其中SD發生率更高,其代謝產物乙?；锬蛑幸孜龀鼋Y晶，尤其是在酸性尿中易結晶析出,血尿、結晶尿、疼痛、尿閉,原因,表現,預防,大量飲水堿化尿液服藥1周者，應定期查尿液,38,2、過敏反應,3、血液系統損害-發生率低，但危害性大-WBC、PL減少，再障。注意：定期查血象,4、特異質反應G-6-P脫氫酶缺乏者可致溶血性貧血,藥疹、皮疹;多形性紅斑;剝脫性皮炎,5、神經系統：少數患者頭暈、頭痛、乏力、失眠等。,6、其它,胃腸道反應肝損害新生兒或早產兒：黃疸或核黃疸。,【不良反應】,39,【常用磺胺類藥】,短效磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染長效磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ),磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)燒傷、創傷伴綠膿桿菌感染(不受膿液及壞死組織影響)磺胺醋酰(SA)無刺激性、穿透力強，治療眼疾,柳氮磺吡啶(sulfasalazine),抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結腸炎,1.全身性感染,2.腸道感染,3.外用藥,40,血漿蛋白結合率低易透過血腦屏障，腦脊液中濃度高，可達血藥濃度的80%。臨用：首選用于預防或治療流行性腦脊髓膜炎。諾卡(放線)菌屬引起的肺部感染、腦膜炎和腦膿腫(？)與乙胺嘧啶聯合用藥治療弓形蟲病?？膳cTMP合用，組成雙嘧啶片。,SD,41,血漿蛋白結合率較SD高，腦脊液中濃度低于SD?？捎糜陬A防流行性腦脊髓膜炎，但主要與TMP合用治療敏感菌感染。,SMZ,42,SML,對銅綠假單孢菌、金葡菌、破傷風桿菌有效?？咕钚圆皇苣撘杭皦乃澜M織中PAPB的影響。藥物可迅速滲入創面及焦痂，并能提高植皮成活率。適用于燒傷或大面積創傷的創面感染多用醋酸鹽。,43,對銅綠假單孢菌抗菌活性強于SML。抗菌作用亦不受膿液及壞死組織的影響。具有較好的收斂作用。臨床用于預防和治療度、度燒傷或燙傷的創面感染。,SA刺激性小、穿透力強。適用于眼科感染性疾病，如沙眼、角膜炎和結膜炎,SD-Ag,44,第三節其他合成類抗菌藥TMP,抗菌譜與SMZ相似，抗菌活性SMZ機制：抑制二氫葉酸還原酶單用易耐藥,TMP+SMZ,SMZCO,雙重阻斷葉酸合成抗菌作用增強,增強數倍至數十倍，甚至抑菌殺菌,減少耐藥菌株產生,減少不良反應,TMP+某些抗生素（四環素、慶大）,抗菌活性,45,硝基呋喃類藥,廣譜抗菌藥，對常見G+、G菌有效，抗綠膿、變形桿菌弱。主要用于泌尿道感染。,呋喃唑酮（痢特靈）口服吸收少，腸內濃度高，治療腸炎、菌?。豢褂拈T螺桿菌治療消化性潰瘍,呋喃妥因（呋喃坦啶）不適于全身感染，治療尿路感染。臨床耐藥菌株形成緩慢葡萄糖-6-磷酸酶缺陷和腎衰者禁用,46,硝基咪唑類,甲硝唑(滅滴靈),藥理作用及應用1、抗厭氧菌作用厭氧菌感染常用藥對四環素耐藥的難辨梭菌所致假膜性腸炎2、抗阿米巴原蟲-治療阿米巴病的首選藥3、抗滴蟲作用（常用藥）4、抗賈第鞭毛蟲作用（目前最有效藥物）5、幽門螺桿菌所致消化性潰瘍,替硝唑,47,小結（抗菌藥物）,1.對銅綠假單孢菌有效的藥物,羧芐西林、派拉西林頭孢第三、四代慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星氟喹諾酮類SML、SD-Ag,2.對軍團菌、支原體、衣原體效果較好的抗菌藥,大環內酯類、氟喹諾酮類（除諾氟沙星）,3.對立克次體所致斑疹傷寒及恙蟲病-四環素類,4.對螺旋體效果較