.,1,膽汁酸代謝及其異常Bileacidmetabolismanditsabnormity一、膽汁的組成(compositionofbile)膽汁是由肝細胞將膽汁酸、無機離子和水分等分泌到膽小管所形成。Bilefromthelivercellstobileacids,inorganicionssuchaswaterandreleasedintothetubeformedbybilecanaliculi.,.,2,bilepigment,cholesterol,inorganicsalt,.,3,Topromotedigestionandabsorptionoffat促進脂肪的消化和吸收Topromotetheabsorptionoffat-solublevitamins促進脂溶性維生素的吸收Regulationofcholesterolmetabolism,Themaintenanceofcholesterolinthebileofthestateofdissolution調節膽固醇代謝,維持膽汁中膽固醇的溶解狀態,二、膽汁(主要是膽汁酸)的功能Functonofbileacid,.,4,Reduceoil/watersurfacetension降低油/水兩相之間的界面張力Makethehydrophobiclipidsinaqueousmicro-emulsionintoasmallmicelle使疏水性的脂類在水相中乳化成細小的微團,立體構象:親水面-疏水面,（較強的乳化劑）,.,5,原料(precursor)：膽固醇(cholesterol)部位(site)：肝細胞(liver)種類(type)：游離型、結合型,三、膽汁酸的代謝與功能Metabolismandfunctionofbileacids（一）初級膽汁酸的生物合成Biosynthesisofprimarybileacids,概念（concept),膽固醇在肝細胞內轉化生成的膽汁酸。Cholesterolinthelivercellsgeneratedintobileacids,.,6,膽酸cholicacid,鵝脫氧膽酸chenodeoxycholicacid,游離型,甘氨膽酸glycocholicacid,牛磺膽酸taurocholicacid,甘氨鵝脫氧膽酸glycochenodeoxycholicacid,牛磺鵝脫氧膽酸taurochenodeoxycholicacid,結合型,.,7,.,8,部位(site):小腸(smallintestine)大腸(largeintestine),（二）次級膽汁酸的生物合成Biosynthesissecondbileacid,初級膽汁酸分泌到腸道后受腸道細菌作用生成的產物。Primarybileacidsecretionbytheintestinalbacterialroleinpost-generatedproduct,概念（concept)：,.,9,.,10,.,11,.,12,.,13,.,14,膽汁酸本身的負反饋調節Bileacidisanegativefeedbackregulation甲狀腺激素可促進膽汁酸合成Thyroidhormonemaypromotebileacidsynthesis,（三）合成過程(synthesisprocess),關鍵酶：7-羥化酶(Hydroxylase),調節(regulation),.,15,膽汁酸經肝細胞合成后，分泌入膽汁，進入腸道后大部分可被重吸收，經門脈循環回到肝臟，再由肝細胞攝取，與新合成的膽汁酸一同分泌入膽汁，腸-肝之間的膽汁酸循環稱為膽汁酸的腸肝循環。Bileacidsynthesisbythelivercells,secretedintothebileintotheintestineaftermostoftheweightcanbeabsorbedthroughtheportalveinbacktothecycleoftheliver,livercellsfromtheintake,andthesynthesisofnewbileacidsecretionwithbileintotheintestines-Betweentheliverandintestinebileacidcycleknownasthebileacidenterohepaticcirculation.,概念（concept),四.膽汁酸的腸肝循環Enterohepaticcirculationofbileacid,.,16,有限的膽汁酸發揮最大的乳化作用;并使膽汁中膽汁酸/膽固醇比例恒定,不易形成膽固醇結石。LimitedBileacidsplaymaximizetheroleoftheemulsion;Bileacid/cholesterolratioconstant,Isnoteasytoformcholesterolgallstone.,膽汁酸的腸肝循環Enterohepaticcirculationofbileacid,意義(signification),.,17,.,18,第四節肝病的生物化學代謝紊亂,一、肝硬化的臨床生物化學Clinicalbiochemistryofhepatocirrhosis,肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結節形成為特征的慢性肝病。是許多肝臟疾病晚期的共同病變。臨床上有多系統受累，以肝功能減損、門脈高壓兩大癥侯群為主要表現，晚期常出現上消化道出血，肝性腦病，繼發感染等嚴重的并發癥。,概念（concept),Cirrhosisisapathologicaldiagnosis.Itischaracterizedbywidespreadfibrosiswithnodularregeneration.Itspresenceimpliespreviousorcontinuinghepaticcelldamage.,.,19,注意：,肝小葉、血管結構改變，即假小葉形成。如小葉結構大部分完好（先天性肝纖維化）也不是肝硬化。,纖維化和結節再生必須同時存在。只有再生結節或纖維化不是肝硬化。（如肝門脈性硬化癥沒有結節再生）,肝硬化的病變為彌漫性，累及整個肝臟。局部纖維化不是肝硬化。,.,20,常見的病因包括：病毒性肝炎(viralhepatitis)酒精性肝炎(alcoholichepatitis)膽汁郁積(cholestasis)嚴重心力衰竭（severeheartfailure)肝豆狀核變性(hepatolenticulardisease)-抗胰蛋白酶缺乏癥（-antitrypsindeficiency),病因Aetiology,引起肝硬化的病因較多，同一病因可發展為不同病理類型的肝硬化，而同一病理類型的肝硬化亦可由不同病因引起。,.,21,1.肝硬化的生物化學機制Cirrhosisofthebiochemicalmechanisms缺氧和炎癥刺激，導致膠原纖維合成增強。以I型及型為主。Hypoxiaandinflammatorystimulation,resultinginenhancedsynthesisofcollagenfibers.Itypeinthemain-and.機體免疫機能不足，肝細胞反復遭受HBV破壞，以及肝細胞結節狀再生，纖維組織不斷增生，導致肝硬化。Lackofimmunefunction,livercellsfromrecurringdestructionofHBV,aswellasnodularlivercellregeneration,continuousproliferationoffibroustissue,leadingtocirrhosis.,.,22,跟Kuffer細胞分泌多種細胞因子及膠原酶等生物活性物質以及儲脂細胞產生膠原等有關。Kuffercellswithavarietyofcytokinesandbio-activesubstances,suchascollagenase,aswellasfat-storingcellsproducecollagenandsoon.涉及許多遺傳因素，這已成為肝細胞對損傷反應的獨立病原因素。肝細胞和膽管上皮細胞內角蛋白的表達異常等都與肝纖維化有關。Manyofthegeneticfactorsinvolved,thishasbecomealivercellinjuryinresponsetotheindependentpathogenicfactors.,1.肝硬化的生物化學機制Cirrhosisofthebiochemicalmechanisms,.,23,2.肝硬化的生物化學診斷,1.血清蛋白質檢測TP(總蛋白）,ALB（白蛋白）,A/G（白球比例）,球蛋白2.血清膽紅素與膽汁酸-兩者呈不同程度升高3.血清酶類-ALT，AST，MAO等增高4.凝血酶原時間延長，且VitK不能加以糾正,肝功能實驗Liverfunctiontest,.,24,分類(classification)：線粒體(Mitochondria)向陽極移動2種結締組織(Connectivetissue)向陰極移動2種,單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）,分布（distribution)：肝、腎、腦,.,25,纖維化形成機制：,結締組織中的MAO，如賴氨酰氧化酶催化膠原末端的部分羥賴氨酰基及賴氨酰基氧化成醛，然后與其臨近的賴氨酰基生成Schiff堿。這種穩定交聯的形成使膠原纖維結構穩定，故血清中的MAO活性增高，常提示膠原纖維增生活躍。,.,26,-脯氨酸羥化酶測定（-prolinehydroxylase，-PH）,-PH催化膠原中脯氨酸變為羥脯氨酸，在膠原合成中起關鍵作用。肝纖維化：-PH含量及活性,.,27,透明質酸（hyaluronicacid，HA）由間質細胞合成，大部分在肝內被代謝。肝病患者，肝間質細胞增生,合成明顯增多，肝細胞受損，對血中的HA攝取及降解障礙層黏連蛋白（LN）細胞外間質中基底膜的主要成分，肝纖維化傾向時，LN合成和沉積增加型膠原前肽（procollagenIIIpeptide，PIIIP）血清中含量反映肝纖維化的程度和活動性IV型膠原是血管基底膜的主要成分，肝纖維化傾向時增高,其他生物化學檢查,穿刺肝組織活檢Liverneedlebiopsy,.,28,.,29,二、乙醇性肝臟疾病的生物化學自學,.,30,三、肝性腦病hepaticencephalopathy,是各種嚴重的肝病（如：嚴重的肝功能不全）的并發癥或終末表現，是以代謝紊亂為基礎、臨床以意識障礙和昏迷為主要表現的中樞神經系統功能紊亂的綜合征。Hepaticencephalopathyisasyndromeobservedinpatientswithcirrhosisoftheliver.Itischaracterizedbypersonalitychanges,intellectualimpairment,andadepressedlevelofconsciousness.,1、概念（concept),.,31,2、臨床表現Clinicalpresentation,SleepingdisorderApathyChildishness,Confusion,Drowsiness睡意,Coma,.,32,3、病因Etiology,肝硬化（各種），大部分，肝炎后肝硬化最多見，門-體分流（手術或肝內自然分流）Cirrhosis(allkinds),mostoflivercirrhosis,uptoseethedoor-shunt(Naturalintrahepaticorshuntsurgery)急性或爆發性肝功能衰竭：重癥肝炎（病毒性、中毒性、藥物性）Acuteorfulminanthepaticfailure:severehepatitis(viral,toxic,drug-induced)原發性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴重膽道感染Primarylivercancer,acutefattyliverofpregnancy,severebiliarytractinfection各種肝病的終末期Avarietyofend-stageliverdisease,.,33,4、誘因inducement,上消化道出血Uppergastrointestinalbleeding感染infection大量排鉀利尿alargenumberofpotassiumdiureticrow放腹水putascites高蛋白飲食high-proteindiet便秘constipation尿毒癥uremia催眠鎮靜劑hypnoticsedatives麻醉藥anesthetics外科手術surgical,.,34,5、發病機制,氨中毒學說Ammoniaintoxicationhypothesis假性神經遞質與氨基酸不平衡學說-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ)復合體學說氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協同毒性作用,.,35,（1)、氨的形成與代謝,氨在腸道的吸收受腸道pH值的影響,大部分是由尿素經腸道的尿素酶分解產生小部分是食物中的蛋白質被腸菌氨基酸氧化酶分解產生,代謝(Metabolism),來源(Source),腸道、腎、骨骼肌產生氨,.,36,氨在腸道的吸收受腸道pH值的影響氨在腸道的吸收以非離子型氨（NH3）彌散進入腸粘膜，其吸收比離子型氨(NH4+）高游離NH3有毒，能通過血腦屏障NH4+相對無毒，不能通過血腦屏障NH3與NH4+相互轉化受pH影響腸pH6大量彌散入血pH6，NH4+從血轉移入腸道，隨糞排泄,.,37,(2)氨的清除途徑scavengerpathwayofammonia,腦、肝、腎利用和消耗氨：在ATP供能條件下，將氨合成谷氨酸和谷氨酰胺,肺：氨過多時，少量從廢部呼出,腎：尿素、腎在排酸同時也排NH4+,肝：腸源性氨在肝經鳥氨酸代謝環轉變成尿素,.,38,NH3production,NH3clearance（ureacycle）,Ammoniaintoxicationhypothesis,Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3isinbalance,.,39,UpperalimentarytractbleedingGastrointestinaldysfunctionRenaldysfunctionMusclecontractionPortal-systemicshunt,NH3production,NH3clearance,Causes,Severehepaticdysfunction,dysfunctionofureacycle（substrateATP,enzymeinactivation）,.,40,Decreasingenergyproduction氨干擾腦的能量代謝，高能磷酸化合物降低ChangingneurotransmittersincreasingglutamineandGABAdecreasingglutamicacidandacetylcholine腦在去氨中合成谷氨酰胺a酮戊二酸缺少(氨與其結合成谷氨酸），腦細胞供能不足，不能維持正常活動Disturbmembranefunction氨干擾神經傳導，影響大腦功能,氨對神經系統的毒性作用EffectofammoniaonCNS,.,41,Severehepaticdysfunction,Ureasynthesis,hyperammonemia,Elevatedlevelofbrainammonia,Braindysfunction,Summaryofammoniaintoxication,.,42,2、假神經遞質學說fasleneurotransmitterhypothesis,假神經遞質：分子結構與正常神經遞質相似，但不能傳遞神經沖動或作用很弱，以致神經系統某些部位發生功能障礙，使大腦發生異常抑制，導致昏迷。Falseneurotransmitter:molecularstructuresimilartothenormalneurotransmitter,butitcannottransmitnerveimpulsesortheroleoftheweak,resultinginsomepartsofthenervoussystemdysfunctionoccurred,sothattheoccurrenceofabnormalbraininhibitory,resultinginacoma.,.,43,假性神經遞質：肝功能障礙時體內產生的一類與正常神經遞質結構相似，并能與正常遞質受體相結合，但幾乎沒有生理活性的物質。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。,.,44,假性神經遞質學說(1)正常時酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺(2)肝衰或門體分流時酪胺鱆胺(假介質)苯乙胺苯乙醇胺(假介質),腸菌脫羧酶,單胺氧化酶,腦神經沖動傳遞障礙昏迷,食物中芳香族氨基酸(腸內),.,45,3、氨基酸不平衡學說Aminoacidimbalancetheory,嚴重肝功能損傷或有門靜脈短路時，血漿中支鏈氨基酸降低，芳香族氨基酸異常增高。,.,46,氨基酸代謝不平衡學說(1)正常時BCAA/AAA比值為34/1(2)肝衰竭或門體分流時BCAA/AAA比值為1/1或更低(3)AAA增多，BCAA減少的后果AAA進入腦內并進行代謝苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪胺鱆胺色氨酸5-羥色氨酸5-羥色胺（抑制性介質）(4)AAABCAA原因AAA在肝內代謝減少，BCAA在肌內代謝不受影響。肝病時，胰島素在血內增高，并促使BCAA進肌肉。,假介質,.,48,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是中樞神經系統中的一個抑制性遞質，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內5-羥色胺增高可引起睡眠，故認為它可能是引起肝性昏迷的一個重要原因。5-HTisacentralnervoussysteminhibitoryneurotransmitter,norepinephrineistheantagonist.Brain5-HTmaybecausedbyincre