1,藥品質量風險管理內容介紹,吉林省食品藥品認證和培訓中心2011年6月25日,2,本次內容,第一部分：基本概念及背景介紹什么是風險；什么是風險管理；什么是質量風險管理；藥品質量風險管理產生的背景及歷程；第二部分：風險管理流程及風險管理工具應用質量風險管理流程；質量風險管理工具介紹及具體運用；第三部分：偏差、變更和糾正預防措施三者之間關系及示例解讀,3,第一部分基本概念及背景介紹,4,藥品生命周期中的風險管理,5,產品（藥品）質量,圖中可以看出：產品（藥品）的質量維護貫穿整個生命周期與藥品質量相關的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致（藥品質量的關鍵屬性與臨床研究中使用的藥品是一致的）,6,藥品GMP理念發展進程,質量控制,質量保證,設計質量,通過過程風險分析這一工具來“設計質量”,從源頭上來控制產品質量，確保生產出的藥品質量與臨床試驗的樣品保持一致。,被動性控制,建立質量保證體系,主動設計全面質量管理,7,什么是風險,原定義：某一事件發生的概率和其后果的組合。ISO31000采用了我國專家提出的定義：不確定性對目標的影響。ICHQ9風險是損害發生的可能性和嚴重性的組合。可能性：危害的可能性/頻率。嚴重性：危害的后果嚴重程度。,8,9,10,P,S,D,風險三要素之間關系（R=PxSxD）,11,什么是風險管理,風險管理：通過對風險的識別、衡量和控制，以最小成本使風險造成的損失降到最低程度的管理方法。風險管理與保險威廉斯所以產品開發期間，應首選最終滅菌。通過降低染菌的概率來達到降低風險的目的。,27,2、通過提高可檢測性來降低風險的級別,28,29,30,31,32,風險溝通：交換風險信息。在風險管理全過程中，事件相關各方進行全面、連續的風險信息交流，是風險管理的重要組成部分。保證風險管理的有效和全面性,33,風險回顧：對質量風險管理的過程進行監測，并定期對其進行回顧評審的過程,34,風險管理的實施,風險管理的職責應明確；職責應在管理規程中或各部門職責中明確，如：在質量風險管理活動中，質量的職責，生產的職責，設備的職責，供應的職責等等；風險管理開展的時機應確定；藥品研發階段：工藝路線摸索；影響質量屬性及參數的確定；藥品生產階段：變更控制偏差處理（包括OOS調查）客戶投訴改擴建廠房、設施，新購置或更換或改造設備時產品質量回顧趨勢分析持續穩定性考察。風險管理規程,35,質量風險管理工具介紹及具體運用,1、基本的風險管理簡易方法（流程圖、檢查列表、過程映射、因果圖、魚骨圖等）2、預先危害分析(PHA)3、失效模式影響分析(FMEA)4、危害分析及關鍵控制點(HACCP)5、故障樹（判斷圖）分析(FTA)6、危害可操作性分析(HAZOP)7、失效模式、影響及危害性分析(FMECA)8、風險分級和過濾9、其他支持性統計工具,36,風險管理工具只是引導大家可以采用的分析方法，在實際過程中可能會蘊含一種或幾種風險分析工具，亦或采取風險管理工具之外的風險管理程序（經驗或內部程序）。風險管理一些定性或定量的風險管理工具在評分過程中，因風險評價是主觀的，所以風險等級的得出也是主觀的。非正式風險管理程序:使用經驗的工具或企業內部SOP，也是非常有效的風險管理的手段。非正式的工具或內部SOP包括：質量審計投訴處理產品質量回顧（趨勢分析）偏差處理等。,37,一、基本的風險管理簡易方法,38,1、流程圖你不能指望一個不熟悉系統過程的人提出正確的改進意見，流程圖可以展示系統的全部過程的銜接關系，和魚骨圖一起用可以對事故原因有更有效的分析。流程圖的目的就是明確流程。直觀、簡單易懂；,39,某公司內部質量審計（自檢）流程圖,40,生產工藝流程圖,41,2、基準比較可以適合于監管者對企業的橫向比較或企業內部不同車間之間比較，找出控制的“基準”，通過這樣的目標設定，可以明確行業的平均標準，或企業各車間的實際運行情況。（平均水平、中間線）本企業不同車間或不同生產企業間安瓿燈檢一次合格率比較。,42,我們通過簡單的計算就可以知道除了A廠以外，其它發酵廠這兩個產品的平均染菌率為8%，但是A廠這兩個產品的平均染菌率卻高達19%，這就意味著A廠對于染菌控制的能力低于發酵行業絕大多數企業的平均控制能力，其質量控制能力是非常低下的。我們可以設定我們質量改進的目標為行業平均水平8%作為我們染菌控制的“基準”。那么A廠需要查找原因來解決這樣的問題。以達到目前的平均水平。,對8家企業2000年-2006年兩種產品的染菌率水平進行比較,43,3、核對清單。核對清單是簡便易行又非常有效的工具，如飛機起飛前飛行員例行檢查需帶的物品清單，這是安全工作需要。（防止遺漏）但在使用該工具時不能認為這些清單是全面的，他們更適合用做識別有關危險的起點。,44,45,46,4、過程圖,通過過程圖會清晰的了解一個產品加工的工序情況,47,5、因果圖，亦稱魚骨圖、石川圖。一般它是用來從不良結果反推其可能產生的原因。應用：提供一個清晰、簡單并圖示化所涉及的步驟簡單易懂，說明并系統地分析復雜的工藝過程與相關風險使用一些其它工具之前經常會用到該工具,48,A廠展開GMP培訓多年了，但是一直以來效果就不好，公司浪費了大量的金錢和人力物力，但是沒有任何的收效。為了分析和解決某公司不能有效的培訓員工的問題，質量部門召集相關部門的管理經理召開了為期一天的因果分析。首先他們進行了“頭腦風暴”活動，要求各個經理自由發揮把他們認為的造成這個現象的原因分別單獨羅列在小的紙張上。自由討論和分析了兩個小時后，他們分別得出了以下表格的理由。用因果分析圖整理匯總如下圖，我們可以發現“考核的原因”是這個工廠培訓效果不佳的主要原因。必須結合合適的有針對性地整改來改善這個問題。,49,大家可以就某個缺陷問題展開討論，從不同的角度找出原因來加以分析；,50,6、控制圖(ControlCharts)，這是最早應用的工具之一，最初是休哈特幫助工人測量他們的工作過程，在這個圖中你可以找到系統偏差和特殊偏差。系統偏差是正態分布而特殊偏差則隨其原因變動。使用這個圖要利用管理統計的一些原則或結果。產品質量回顧中應用較多,51,52,7、直方圖(Histogram)，廣泛應用于質量管理工作中，用矩形高度表示數據，使不同組的數據容易互相比較。這個實際上是非常簡單的工具。,53,某公司對3年來內部審計中出現的缺陷數量進行了按照部門的分類整,54,二、預先危害分析（PHA）,55,PHA（ProcessHazardsAnalysis）是通過系統的、有條理的方法來識別、評估和控制危害的發生，以預防危害事故的發生。用于在事情發生前應用經驗和知識對危害和失敗進行分析，以確定將來可能發生的危害或失敗。是在項目發展的初期，特別是在概念或設計的開始階段，對系統存在危害類別、出現條件、事故后果等進行分析，盡可能評價出潛在的危險性。對現有及已建成的裝置進行粗略的危害和潛在的事故分析是其他危害分析的基礎（比如：FMEA，HAZOP，HACCP等）,56,步驟：1、收集裝置或系統的有關資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的裝置，或者即使工業過程不同但使用相同的設備和物料）；2、識別可能導致不希望的后果的主要危害和事故的情況；3、分析這些危害的可能原因。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性；4、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結果；5、進行風險評估；6、建議消除或減少風險控制措施。,57,在中藥飲片切片過程中的風險評估應用,QYJ-200B,58,59,三、失效模式影響分析（FMEA）,60,失效模式影響分析（FMEA）是一種用來確定潛在失效模式及其原因的分析方法。具體來說，通過實行FMEA，可在產品設計或生產工藝真正實現之前發現產品的弱點，可在設計階段或在大批量生產之前確定產品缺陷。該工具也同樣適用于現行的生產工藝和設施設備的評估。,61,FMEA最早是由美國國家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，FMEA是一種實用的解決問題的方法，他可以使企業提前發現項目中的風險，從而幫助企業采取措施降低風險，提高生產力和降低損耗。通過FMEA也可使企業各個部門人員對工藝或設備等從各個角度進行檢測，從而對生產過程進行改進。FMEA可適用于許多工程領域，目前世界許多汽車生產商和電子制造服務商(EMS)都已經采用這種模式進行設計和生產過程的管理和監控。美國PDA：四種無菌藥品風險評估事例，主要采用了FMEA風險管理工具。,62,FMEA是一個經驗性定量分析的工具，廣泛應用于風險評估和質量持續改進過程。FMEA可以被用于風險級別的甄選以及對風險控制活動效果的監控。如可以在設備和設施（如水系統）中應用，也可用于分析一個制造過程（如滅菌操作）及其對產品或工藝的影響。FMEA決定因素：團隊合作、知識結構。,63,FMEA流程圖,64,65,66,67,68,定性風險評估矩陣圖,69,70,美國PDA頒布的質量風險管理指導原則附錄列舉的四個無菌藥品風險管理的例子：凍干瓶制劑軋蓋風險評估無菌灌裝風險評估內毒素限度超標風險評估滅菌釜失效風險評估,71,凍干制劑軋蓋風險評估,目的：由于新規范要求凍干制劑的軋蓋在B+A或C+A條件下進行軋蓋。現對該工序可能存在的風險進行評估：1、凍干機泄漏率經過驗證；在凍干開始前和結束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空；2、手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環境下轉移到扎蓋區；在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置；3、軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現膠塞擠出和重新壓合的情況。4、軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是非常重要的。5、對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經過驗證的并在物料接收時進行過確認。6、培養基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續的過程，培養基灌裝驗證已證明過程可控。7、西林瓶加塞和軋蓋后要100%進行物理外觀檢查。以上是現有企業過程控制基本情況。現對該工序進行風險評估,72,73,74,75,76,77,無菌灌裝風險評估,目的：新規范已于2011年3月1日正式實施，為有效保證無菌制品的質量，降低無菌保障風險，現對無菌生產過程可能存在的風險進行評估：1、該車間主要進行凍干制品生產，現有1條生產線，車間布局采用C+A及B+A兩個區域設置，人流均單獨進入，其中B+A級區所使用的容器具均經過干熱及濕熱滅菌處理，膠塞經過清洗、硅化、滅菌后進入該區域。藥液在C級區由管道經一級除菌過濾進入B+A級區，再經除菌過濾進入灌裝機。2、灌裝機未采取隔離技術，在取樣和中間控制環節仍采用打開有機玻璃門進行操作。人員轉運灌裝好的西林瓶進入凍干機采用人工轉運。西林瓶經清洗和干烤后進入B+A級區，暴露環節有A級層流保護。膠塞上塞過程采用人工加入膠塞料斗中，且分次加入。3、該生產線已經過了培養基模擬灌裝驗證，結果符合規定。現對該無菌灌裝工序進行風險評估：,78,本案例中因為如果一旦無菌保證被破壞就有可能導致藥液被染菌，其結果有可能對病人造成直接嚴重的傷害，所以嚴重性取分值為最高10分。,79,80,81,四、危害分析及關鍵控制點(HACCP),82,HACCP是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首寫字母縮寫。危害分析及關鍵控制點。它是一個食品安全衛生管理體系，食品行業用它來分析食品生產的各個環節，找出具體的安全衛生危害，并通過采取有效的預防控制措施，對各個關鍵環節實施嚴格地監控，從而實現對食品安全衛生質量的有效控制。HACCP美國20世紀60年代，以FMEA為基礎發展而來。,83,美國1974年頒布21CFRPart113，明確將HACCP原理應用于低酸罐頭食品的生產中。歐盟、加拿大、澳大利亞、英國、日本等國也相繼制訂了相關的HACCP法規或指令。我國在2002年首次在出口食品企業中提出HACCP體系審查。,84,經過不斷的發展，HACCP的概念也被越來越多地用于食品安全管理體系方面，以及諸如環保，福利，汽車制造、航空航天、職業衛生和安全，生產成本等各個方面。HACCP是一種系統的、前瞻性及預防性的技術，通過測量并監控那些應處于規定限值內的具體參數來確保產品質量、可靠性以及過程的安全性。,85,HACCP運用前提：GMP、SOPHACCP主要包括7個步驟：1、進行危害分析并確定工藝中每個步驟的預防性措施；確保所有潛在危害都要考慮到，并確定顯著危害2、確定關鍵控制點，關注影響產品質量的主要危害；3、建立關鍵控制限值；可以建立比規定限值更嚴格的操作限值。（警戒限、糾偏限）4、建立監督關鍵控制點的體系；5、建立一旦監測到關鍵控制點不處于受控狀態時所要采取的糾正措施；6、建立能夠證實HACCP體系正在有效運行的體系；7、建立檔案保存系統。,86,列出所有潛在危害進行危害分析確定控制措施,組成HACCP小組,產品信息描述,繪制流程圖,確定關鍵控制點CCPs,為各CCP確定關鍵控制限,建立監控各CCP的系統,可能出現的偏離制定糾偏措施,建立驗證和監控體系,保存記錄和文件,根據質量風險管理規程要求,建立風險管理小組,對需要進行風險評估的范圍、目標、進度、環節及需要解決的危害進行確定。,產品名稱、規格、劑型、處方組成、質量標準、包裝形式、貯存條件、有效期、運輸條件等。,制作流程圖，標明操作步驟，相應生產設備，工藝參數，原材料，中間控制等。并確認是否與實際相符，如有改進應做好記錄。,根據流程圖討論每一步驟可能出現的潛在危害，可通過提問的方式如，投料多少會怎樣？溫度高低會怎樣？設備故障會怎樣？等。范圍應廣泛全面。對危害發生的原因進行分析，如設備故障，偏離正常操作條件（參數、儀表、公用設施、中間體）等，人為差錯，及其他因素等。,評價這些危害的可能性和嚴重程度，對關鍵的影響因素列入關鍵控制點。,對上一步驟評價得出的關鍵控制點進行確認，可以使用關鍵控制點判定樹進行系統的確認。,建立控制指標，確保預防、消除或降低危害，關鍵限值的確定應具有科學性。,每個監控系統的設計應明確5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限值更加嚴格的限度（警戒限，糾偏限）減少危害,對關鍵控制點應預先建立糾偏措施，糾偏措施應包括偏差原因，產品處理（隔離保存、返工等），糾偏過程記錄等，糾偏記錄包括品名，批號，控制點，偏差原因，糾偏措施，處理結果，人員日期等。,根據確定的關鍵控制點和危害分析情況，對過程進行驗證，證明在現有的監控體系下能確保關鍵控制點被持續監控。保證風險被持續監控并持續改進。,文件和記錄歸檔保存。以做為工藝規程和偏差處理等后續文件制定和問題處理的依據。,87,某公司對針劑廠房凍干機輔助管路系統進行風險評估示例,88,89,90,在實際運用HACCP時可以先從小范圍入手，如工藝問題，通過對HACCP的實際運用來掌握實施方法，再循序漸進擴大范圍；潛在的應用領域對于物理、化學和生物災害（包括微生物污染）有關風險的識別及管理工藝被充分理解的前提下來支持關鍵控制點（關鍵參數/變量）的確定,91,五、故障樹分析（FTA）,92,故障樹分析首先是由美國貝爾電話研究所于1961年為研究民兵式導彈發射控制系統時提出來的，1974年美國原子能委員會運用FTA對核電站事故進行了風險評估。FTA是找出產品和工藝的功能性失效的一種方法。這個工具每次只能評價一個系統失效，其結果以失效模式樹的形式表達出來。目的是識別特定事件的起因（源頭事件）。通過圖表進行定性及定量分析展示結果。,93,概率運算邏輯運算符樹形失效模式,94,95,96,潛在的應用領域建立達到故障根本原因的途徑調查投訴或偏差產生的根本原因，確保問題會系統解決，并且不會導致其它問題發生評價某一特定問題產生的多種原因。,97,六、危險與可操作性分析（HAZOP）,98,HAZOP分析方法是用來識別和估計過程的安全方面的危險以及操作性問題，雖然這些操作性問題可能沒有什么危險性，但通過可操作性分析以保證裝置達到設計能力。該分析方法最初是為缺乏預報危險和操作性問題經驗的分析組設計的，但發現該方法同樣適用于已投入運行的工藝過程。HAZOP分析是各專業人員組成的分析組對工藝過程的危險和操作性問題進行分析。,99,HAZOP分析目的是系統、詳細地對工藝過程和操作進行檢查，以確定過程的偏差是否導致不希望的后果。該方法可用于連續或間歇過程，還可以對擬定的操作規程進行分析。HAZOP的基本過程以關鍵詞為引導，找出工作系統中工藝過程或狀態的變化（即偏差），然后繼續分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的對策。HAZOP分析需要準確、最新的管道儀表圖、生產流程圖、設計意圖及參數、過程描述等。,關鍵詞包括：,100,101,總結,風險管理工具的基礎：預先危害分析；風險管理的過程：明確對象、成立小組、明確流程、危害分析、危害評估、危害降低、危害接受；風險管理是個很有效的工具，但風險評估不能替代企業符合法規要求的前提條件。,無菌風險評估報告示例,102,第三部分偏差、變更和糾正預防措施三者之間關系及示例解讀,103,偏差：對批準指令或規定標準的任何偏離。(ICHQ7)偏差處理：對生產或檢驗過程中出現的或可能存在影響產品質量的偏差的處理程序。偏差處理的目的是出現偏差并不一定意味著產品要報廢或返工，而是要對偏差進行調查，查明原因，判斷偏差嚴重程度、是否會影響產品質量、影響程度如何，然后再作出產品的處理決定。同時應提出糾正及預防措施，以防下次出現同樣的錯誤。,偏差處理,104,根據偏差管理的范圍對偏差進行分類：實驗室和非實驗室偏差；實驗室偏差：OOS調查；非實驗室偏差：偏差處理程序；根據偏差對藥品質量影響程度的大小分類：次要偏差、主要偏差、嚴重偏差。偏差的分類各企業方式不同。主要偏差管理是建立在有效的、足以控制生產過程和藥品質量的程序（指導文件）或標準的基礎之上的。,105,企業偏差管理過程中的一些問題：偏差管理的范圍非常狹小，沒有擴展到GMP要求的全部范圍。很多偏差僅停留在生產工序，其他輔助工序的偏差處理缺失，比如公用系統、物料管理等環節的偏差未被引起足夠的重視。其實在生產的所有環節均存在出現偏差的可能，包括驗證階段。那么在實際企業執行過程中根本不體現偏差，所以很多偏差都是被人為的隨意處理，而沒有深入調查和評估影響的程度。有些企業在“偏差”概念之外，非正式地使用“問題”、“異常情況”“不合格”等概念，不納入偏差程序進行管理。,106,偏差處理程序,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,變更控制,藥品GMP2010年版第十章第四節變更控制變更的定義：變更是指即將準備上市或已獲準上市的藥品在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質量可控性。包括藥品生產、質量控制、產品使用整個藥品生命周期內任何與原來不同的規定和做法。是為了改進的目的而提出的對藥品生產和管理全過程的某項內容的變化。,117,變更的目的,保證產品生產的各個環節的相關變更被及時有效的運行、批準、回顧和記錄，以確保：質量安全有效，并且符合注冊標準應滿足所有的法律、法規產品適用于預定的用途產品或設施的生命周期里所有變更應能有效追溯變更涉及的質量、經營、安全環境與健康可能引發的風險進行了評估和管理,118,變更控制涉及的方面,最重要的質量管理體系要素之一，貫穿藥品生產的整個生命周期，與企業內各管理系統緊密的聯系。第二百四十一條應當建立操作規程，規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。,119,變更分類,根據變更的性質、范圍和對產品質量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊、變更時限等，可以有不同的分類方法：對產品的質量影響程度：重大、主要、一般；是否影響注冊注冊進行分類：涉及注冊變更、不涉及注冊的變更；針對變更的時限分類：永久性變更、臨時性變更等等。,120,變更的程序,121,變更案例,某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉滅菌變為不旋轉滅菌，F0范圍不變變更理由：可降低或消除瓶破損率，減少因瓶破損導致的設備內部清潔困難，延長設備使用壽命QA主管風險評估缺陷模式為滅菌不徹底原因為熱分布及熱穿透不均勻建議措施：通過驗證保證產品的F0符合標準。,122,質量總監意見：可以開展變更前期風險評估及驗證工作，為非注冊變更驗證經理設計了完整的熱穿透及熱分布驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規格實施了驗證，結論熱分布符合規定要求，冷點與熱點溫差未超出設備規定范圍，且符合本品種溫度要求。熱穿透250ml規格能符合要求，但500ml規格個別探頭熱穿透超出范圍。QA主管：確認驗證結果，250ml規格質量風險不增加，500ml規格風險增加質量總監：批準250ml規格實施不旋轉滅菌，否決500ml規格的申請。,123,糾正與預防,藥品GMP2010年修訂第十章第六節糾正措施和預防措施糾正措施：為了消除導致已發現的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動。預防措施：為了消除可能導致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。糾正將對問題本身進行控制；預防措施將防止偏差重復發生；,124,CAPA的目的,一個系統的、標準的、有效的CAPA可以保證：偏差，或其它不期望的情況不再出現，或被永久糾正；防止已識別的潛在風險再次發生；減小由于已知的問題和嚴重事件引起的召回事件；滿足法規要求；減少審計過程中的缺陷項；提高產品合格率；使生產過程持續、穩定、可控，提高客戶滿意度；對于不可能消除根本原因的缺陷降低風險。,125,糾正和預防措施涉及的范圍,126,CAPA系統的設計,CAPA系統通常有下列兩種常見的類型：1、集中型CAPA系統企業建立一個統一的CAPA程序，該程序明確定義與其上游輸入系統（如偏差、投訴等）的關系，從企業定義的某個環節開始，原來分散在各個獨立系統中的CAPA活動就集中到一個整合的CAPA系統中進行統一跟蹤和管理，上游輸入系統與（集中型）CAPA系統通過各個事件或項目的唯一識別編號清楚地聯系起來。如：表1：2、分散型CAPA系統從發現問題開始（輸入），到最終關閉CAPA項目，整個過程的各項活