.,廠房設施設備管理,徐小明,.,1、廠房管理,1、概述廠房用途、產量（規模）、建筑面積、位置*青霉素類廠房必須是單獨的建筑物；頭孢類、抗腫瘤類為單獨廠房：如果和其他制劑公用建筑物時，應確認其排風口不得為其他制劑的空調進風口。2、審批材料a、省、市相關部門批準的改建、擴建的批文b、省級藥監局咨詢中心的審圖要求、咨詢內容,.,3、竣工圖紙土建圖、暖通圖、電氣圖、給排水圖紙其他要求：改動記錄等申報要求圖紙：人流圖、物流圖、工藝圖、設備圖、送風圖、回風圖、排風圖4、廠房管理a、廠址選擇、廠區布置以及周圍環境檢查要求(略)b、廠房防蟲鼠的配置c、廠房分區：一般區、潔凈區（普通潔凈區、無菌潔凈區）依據：GMP附錄注意事項：提高潔凈要求時不得對原高潔凈要求的區域產生污染。d、人、物分流（特殊的還要求有單獨的廢物通道），凈化步驟；連鎖設置人、物分流：指凈化后不得與非凈化的相接觸。,.,廁所,浴室,換鞋,脫外套,洗手,穿潔凈工作服,空氣吹淋室或氣閘室,手消毒,非無菌產品、可滅菌產品生產區,非無菌產品、可滅菌產品生產區人員凈化程序,.,廁所,換鞋,脫外衣,洗臉手腕,穿無菌內衣,空氣吹淋室或氣閘室,手消毒,不可滅菌產品生產區,不可滅菌產品生產區人員凈化程序,脫內衣,穿無菌外衣,穿無菌鞋,手消毒,浴室,.,注：虛線框內的設施可根據需要設置。凈化室中外衣和潔凈工作服應分室放置。存衣柜按設計人數每人一柜。潔凈區入口處設置氣閘室（緩沖室）或吹淋室。氣閘室（緩沖室）的出入門應有防止同時打開的設施。潔凈室工作人員超過五人時，應在空氣吹淋室一側設旁通門。關于空氣噴淋室的設置，其能夠去除潔凈服表面的粒子。但是需要定期測量其風淋口的風速。,.,非無菌藥品生產物料凈化程序,物料,外包裝清潔處理室,氣閘室或傳遞窗,物料暫存室,一般生產區,隔斷,300，000級,100，000級,從一般區進入潔凈區,物料凈化系統、設施及程序非無菌藥品生產用物料從一般區進入潔凈區，必須經物凈系統（包括外包裝清潔處理室和傳遞窗）在外包裝清潔處理室對其外包裝進行凈化處理后，經有聯鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）進入潔凈區。,.,物料,外包裝清潔消毒處理室,氣閘室或傳遞窗,消毒緩沖室,一般生產區,隔斷,10，000級,備料室,不可滅菌藥品生產用物料從一般區進入10,000級潔凈區，必須經物凈系統-包括外包裝清潔與消毒處理室、傳遞窗（柜）、消毒與緩沖室，在外包裝清潔處理室對其外包裝進行凈化處理、消毒后，經聯鎖的傳遞窗（柜）到緩沖室再次消毒外包裝，然后進入備料室待用。其凈化程序圖：,.,物料,氣閘室或傳遞窗,一般生產區,隔斷,300，000級,100，000級,非無菌藥品生產，物料從300,000級或100,000級潔凈區，到一般生產區，必須經聯鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：,.,物料,氣閘室或傳遞窗,一般生產區,隔斷,10，000級,緩沖室,不可滅菌藥品生產用物料從10,000級潔凈區到一般生產區，必須經緩沖室、傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：,.,粉碎,稱量,物料暫存間,輔機,緩沖,走廊,藥品生產的物凈系統宜采用帶有聯鎖設施的氣閘室或傳遞窗（柜）。若采用氣閘室，氣閘室的出入門要聯鎖，防止同時開啟。氣閘室不得作人行通道。*不同潔凈區域之間須有緩沖設施；萬級傳送設備不得穿越低級區：解決措施a、分段b傳送裝置在低級區e、工藝布局流程，要求順暢、減少往返，不得將房間作為通道；功能間齊全如圖。,.,設備,f、給排水配給情況：無菌區不宜配制純化水、飲用水*不同的水系統不得以任何方式互相聯通。如圖：a、泄漏；b、污染,純化水,注射用水,.,g、凈化設施（詳見下）h裝修要求，包括門窗設置要求、墻壁、地面、天花；無泄漏密封要求。無脫落、易清潔。i、電氣照明、噪聲j、動力配給情況k、安全、消防新要求：申報材料必須有安全消防、環境保護、廢氣廢水排放材料，符合國家法律規定，取得合格證明。其它：技術夾層：至少要粉刷廠房維護：定期巡檢、維護滿足原要求,.,5、設施管理凈化空調系統、純化水系統、注射用水系統、純蒸汽系統、壓縮空氣系統、無菌氮氣系統其它：真空、配電、給排水系統,.,凈化空調系統,凈化：一般經過初效、中效、高效三級過濾器。（30萬、10萬級可以為亞高效）溫濕度處理：通過表冷器、表面加熱器、加濕器處理。（特殊低濕度要求的需用轉輪除濕機）凈化系統的分開設計：a、運行班次或使用時間不同；b、生產工藝中有工序散發的物質或氣體與其他工序的產品質量有影響；c、對溫濕度控制要求差別大；d、凈化空調系統與一般空調系統。,.,前期潔凈風管安裝、漏風檢查、風管材料及其連接等初期：運行調試后期溫濕度、壓差、風速風量、粒子數、沉降菌、浮游菌（30萬級以上）流型測試(層流)；其他還有矢流。目前缺陷：a、不注意凈化空調機組本身內部的清潔b、高效過濾器撿漏,.,高效安裝示意圖,風管,軟管,高效過濾器,孔板,靜壓箱,墻體,A,B,C,.,檢漏位置：A過濾器與靜壓箱之間；B框架與濾材之間；C濾材之間。檢漏步驟：用粒子計數器，在距表面23cm處，以520mm/s速度移動。檢漏要求：上游測的0.5m塵粒3.5105pc/m3。大氣塵粒濃度為107數量級，滿足要求，見表。,.,來自潔凈廠房設計規范2002,.,注：目前B類出廠也檢測。D類以0.12m為準。,.,要求：A，B，C類出廠合格率的2倍；D類過濾器出廠合格率的3倍c、風速風量的測試d、高效過濾器壓差測試的缺陷更換依據：e、送回風口太靠近、除塵口無效果（靠近送風口、遠離產塵點）f、污染泄漏：有孔洞相連的不同潔凈區之間的洞口風速應大于0.2m/s。g、層流區域：風速不均勻度0.25，應增加門開啟的狀態下，測定距離門0.6m室內側工作高度空氣的含塵濃度。h、誘導泄漏：所有的連接處，防止未經過濾的空氣通過墻、天花板的接合處、裂縫處從外圍進入工作區域。恢復能力、粒子擴散試驗i、動態測試：GMP要求定期監測，目前沒有。,.,水系統：要求：a、詳細的系統描述b、設計的合格標準c、系統流程圖d、取樣點位置、編號e、監控計劃f、長期監控結果及數據表（主要是再驗證中使用）g、偏差處理及系統可靠性評估,.,循環的幾種模式：批量式：適用于產品價格昂貴的場合缺點：投資昂貴；無法保證無死角。,.,直流式：與批量式相比，用水量根據需要制備。投資少，死角易避免。但驗證要求嚴格。,.,L6d(4d)熱循環為6d，冷循環為4d。,干管流速要求：1.53m/s目前缺陷：a、循環系統不宜配置除菌過濾器b、純化水循環系統的消毒、注射用水系統的滅菌（如：液體樓注射用水的儲罐不耐壓）c、循環系統的不密封（部分系統的儲罐檢修孔不密封）d、不循環管道過長e、閥門要求f、活性碳過濾器的消毒示意圖：6d（4d）要求U型彎,.,取樣點：關鍵點必須取樣，但部分點不易取樣，如配液罐處的點。,.,高純氣體、壓縮空氣,高純氣體（無菌氮氣）：管道材質為內部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼。高純氣體應設必要的取樣點。純度99.999，露點低于-76，閥門宜為隔膜閥或波紋管閥；純度99.99，露點低于-60，閥門宜為球閥。干燥壓縮空氣：露點-70，管道材質為內部電拋光的304不銹鋼或316L不銹鋼；露點低于-40，管道材質為304不銹鋼或鍍鋅無縫鋼管，閥門為波紋管閥或球閥。,.,6、設備管理,主要分為：前期管理、初期管理、后期管理SOP內容：設備檔案管理規程、設備備品配件管理規程、設備編號管理規程、固定管線的標識管理規程、設備前期管理規程、設備使用維護管理規程、設備維修管理規程、設備潤滑管理規程、設備更新與改造管理規程、設備事故管理規程、模具管理規程、設備驗證管理規程。新增：設備點檢/巡檢。,.,前期管理：主要為設備論證選型、采購安裝調試：同時做好備品配件管理管道色標管理檔案管理模具管理編號管理初期管理：主要為驗證后期管理：使用運行過程的監控點檢維修維護檢查、潤滑、清潔、緊固、調整、更換零件檢修方式預防維修定期維修視情維修改善維修事后維修類別日常維護點檢/巡檢項修（原來